АНАЛЬГЕТИК С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА Российский патент 2005 года по МПК A61K9/20 A61K9/50 A61K45/00 A61K31/485 A61K31/135 

Настоящее изобретение относится к лекарственной композиции, предназначенной для контролируемого высвобождения из нее обладающего анальгезирующим действием активного вещества.

Из уровня техники известен целый ряд содержащих анальгезирующие средства композиций, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного вещества. Так, в частности, в заявке ЕР-А 0647448 уже описан обладающий анальгезирующим действием препарат с пролонгированным, постепенным выделением активного вещества, в состав которого входят несколько представленных в ретардированной (способствующей замедлению) форме, содержащих опиоиды субстратов с диаметром частиц от 0,1 до 3 мм и который предназначен для введения в качестве суточной дозы. Пригодные для использования в этом препарате субстраты могут быть представлены в форме сфероидов, микрошариков, сферических гранул либо обычных гранул. Для получения субстратов подобного типа, как правило, требуются технологические операции, связанные с относительно высокими затратами, такие, например, как приготовление и нанесение покрытия на сферические гранулы или экструзия, сферонизация для получения сфероидов и приданием им соответствующей формы.

Кроме того, для своих разнообразных целей и методов терапия по-прежнему испытывает потребность в содержащих анальгетики лекарственных средствах, которые можно было бы соответствующим образом дозировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов, как это имеет место при назначении для орального приема жидких лекарственных форм в виде капель, и которые желательно изготавливать с помощью традиционных, простых в осуществлении способов, как, например, таблетирование.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного содержащегося в его составе анальгетика, который позволял бы точно, с учетом индивидуальных особенностей пациента дозировать его сравнимым с дозировкой капель образом, например, из соответствующих баллончиков, или обеспечивал бы распределение определенного количества активного вещества на легко и точно контролируемом наборе субстратов и который можно было бы изготавливать с помощью обычных, недорогостоящих технологий.

Согласно изобретению указанная задача решается благодаря предлагаемому, предназначенному для орального введения препарату с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного анальгетика из микротаблетки диаметром менее 3 мм. Предпочтительно такие микротаблетки имеют диаметр от 1 до 3 мм и особенно предпочтительно от 1,5 до 3 мм.

В качестве анальгетического активного вещества микротаблетки по изобретению содержат в своем составе предпочтительно по меньшей мере один опиоид. В качестве такого опиоида применяют предпочтительно гидроморфон, оксикодон, морфин, леворфанол, метадон, дигидрокодеин, кодеин, фентанил, дигидроморфин, петидин, пиритрамид, бупренорфин, тилидин, трамадол, их соответствующие соли или их смеси.

Наиболее предпочтительны в качестве анальгетика трамадол, трамадол гидрохлорид, морфин, морфин гидрохлорид и/или морфин сульфат.

Наряду с вышеназванными опиоидными анальгетиками в состав препарата по изобретению могут входить и не обладающие опиоидными свойствами анальгетики, которые в сочетании с первыми при определенных условиях проявляют синергетический эффект. К таким неопиоидным анальгетикам относятся ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, парацетамол, напроксен, пропифеназон, ацеметацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол и/или их соответствующие соли.

Предлагаемые для применения согласно изобретению микротаблетки отличаются контролируемым высвобождением анальгетика. Под понятием "контролируемое высвобождение" подразумевается как не замедленное, не постепенное его выделение, так и ретардированное, пролонгированное выделение. Предпочтительным является ретардированное высвобождение опиоидного активного вещества. Такая ретардация может быть достигнута за счет встраивания активного вещества в ретардирующую матрицу. Благодаря такому решению обеспечивается контролируемое, постепенное высвобождение активного вещества в течение требуемого периода времени. Целесообразно при этом предусмотреть такой уровень ретардации активного вещества, чтобы он был достаточным для двукратного, предпочтительно только одноразового приема препарата в сутки.

В качестве материалов для матрицы пригодны фармацевтически приемлемые гидрофильные материалы, известные специалисту в данной области техники. Предпочтительно в качестве гидрофильных материалов для матрицы использовать полимеры, такие, например, как простые либо сложные эфиры целлюлозы или акриловые смолы. Особенно предпочтительны в качестве названных материалов этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или их производные, в частности их соли, амиды или сложные эфиры.

Матрица может быть выполнена также из гидрофобных материалов, таких, например, как гидрофобные полимеры, воски, жиры, масла, длинноцепочечные жирные кислоты, жирные спирты или соответствующие сложные эфиры либо их смеси. Предпочтительно применять в качестве гидрофобных материалов моно- либо диглицериды С₁₂-С₃₀ жирных кислот и/или С₁₂-С₃₀ жирные спирты и/или воски. В качестве ретардирующего материала для матрицы возможно применение какой-либо смеси названных гидрофильных и гидрофобных материалов.

Кроме того, предлагаемые в изобретении микротаблетки могут содержать в своем составе в качестве других ингредиентов обычно используемые в фармацевтике вспомогательные вещества, в частности наполнители, такие, например, как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция, а также замасливатели, смазки и регуляторы текучести, как, например, высокодисперсный диоксид кремния, тальк, стеарат магния и/или стеариновая кислота. Особенно предпочтителен в качестве фармацевтически приемлемого материала для матрицы по меньшей мере простой и/или сложный эфир целлюлозы, 2 мас.%-ный водный раствор которого имеет при 20°С вязкость от 3000 до 150000 мПа·с, предпочтительно от 10000 до 150000 мПа·с, необязательно в сочетании с ненабухаемым в водной среде наполнителем, как, например, гидрофосфат кальция, или с нерастворимым, набухаемым в водной среде наполнителем, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, или с растворимым в водной среде наполнителем, как, например, лактоза.

Долю анальгетика, предпочтительно опиоидного анальгетика, выбирают в зависимости от предусматриваемых продолжительности его высвобождения и его высвобождаемого количества. Предпочтительно содержание активного вещества составляет от 10 до 85 мас.% и особенно предпочтительно от 25 до 70 мас.%, соответственно в пересчете на общее количество смеси. Специалисту в данной области техники известно действие опиоидных и неопиоидных анальгетиков, и, руководствуясь этим, он сам определяет, в каких соотношениях следует комбинировать оба указанных типа анальгетиков для достижения требуемого высвобождения активных веществ.

При применении предлагаемых в изобретении в виде микротаблеток препаратов контролируемое выделение из них активного вещества можно достичь также за счет нанесения на отдельные таблетки по меньшей мере одной оболочки, обеспечивающей такое контролируемое, как правило, ретардированное (постепенное) высвобождение активного вещества в водной среде. Для указанной ретардирующей оболочки приемлемы среди прочих водонерастворимые воски или полимеры, такие, например, как акриловые смолы, предпочтительно поли(мет)акрилаты, или водонерастворимые целлюлозы, предпочтительно этилцеллюлоза. Эти материалы известны из уровня техники, в частности из публикации Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Uberzogene Arzneiformen", изд-во Wissenschaftliche Veriagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998, стр.69 и далее, и приведены в данном описании в качестве ссылки.

Наряду с водонерастворимыми полимерами для регуляции скорости высвобождения активного вещества при необходимости можно использовать также в количестве до 30 мас.% и не обладающие ретардирующей способностью, предпочтительно водорастворимые полимеры, такие, например, как поливинилпирролидон, или водорастворимые целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу либо гидроксипропилцеллюлозу, и/или известные пластификаторы.

Помимо ретардирующей оболочки на микротаблетки по изобретению можно наносить еще и другие покрытия. Так, в частности, возможно нанесение содержащего активное вещество покрытия, из которого это активное вещество высвобождается без замедления после орального приема препарата. Такие многослойные микротаблетки предназначены обеспечить после введения препарата выделение соответствующей быстродействующей начальной дозы анальгетика для снижения болей, при этом эффективность действия анальгетика в целом может поддерживаться на требуемом уровне за счет последующего постепенного высвобождения активного вещества.

Согласно другому варианту микротаблетки наряду с ретардирующей оболочкой могут иметь еще и иное покрытие, растворимость которого зависит от значения рН. Так, в частности, можно добиться того, что, например, определенное количество микротаблеток проходит через желудочный тракт не растворяясь, а свое действие они проявляют только лишь при поступлении в кишечный тракт.

Согласно другому предпочтительному варианту изготовления препаратов по изобретению предусматривается, что микротаблетки, имеющие ретардирующую оболочку и необязательно другие покрытия, уже содержат активное вещество в соответствующей матрице, которая обеспечивает контролируемое, постепенное высвобождение активного вещества, либо что микротаблетки с ретардирующей матрицей не имеют способствующей ретардации оболочки, а имеют по меньшей мере одно из вышеназванных покрытий, обеспечивающих выделение начальной дозы анальгетика и/или в зависимости от значения рН.

Предлагаемые микротаблетки изготавливают по известным методам, описанным, например, в заявке ЕР-А 0166315. Указанная заявка приводится в настоящем описании в качестве ссылки.

Предпочтительно процесс изготовления микротаблеток осуществляют следующим образом: сначала все ингредиенты пропускают предпочтительно через сито с размером ячеек 0,6 мм, после чего смешивают до достижения гомогенности. Смесь можно перевести в форму гранулята, причем операцию просеивания целесообразно проводить после гранулирования. В случае гранулирования до начала таблетирования предпочтительно добавлять смазки и/или замасливатели. Далее гомогенную смесь подают в таблетировочный пресс, предпочтительно пресс с поворотным столом, где прессуют таблетки диаметром 1-3 мм, предпочтительно 1,5-3 мм. Этот метод предпочтительно применять и при изготовлении таблеток с ретардирующей матрицей, при этом в случае гидрофобных материалов для матрицы, плавких при температурах выше 100°С, предпочтительным способом является гранулирование в расплаве. Подобная технология известна специалисту в данной области техники.

Поскольку препараты согласно изобретению содержат в своем составе микротаблетки с покрытиями, последние можно формировать с помощью обычных способов, таких, например, как дражирование, напыление растворов, дисперсий или суспензий, нанесение из расплава или пульверизация.

Предназначенные для орального введения препараты по изобретению обладают, кроме того, тем существенным преимуществом, что без особых усилий и затрат позволяют разделить общую требуемую дозу анальгетика на определенное число разовых доз. Благодаря этому обеспечивается возможность выпускать назначаемый для орального приема препарат с учетом индивидуальных потребностей пациента. Реализовать на практике такую возможность можно, например, отбирая требуемое количество микротаблеток из их общего количества с помощью дозирующего приспособления, предпочтительно "накопителя", в соответствии с предусматриваемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения из микротаблетки анальгетика и его выделяемым количеством.

С учетом вышеизложенного еще одним объектом изобретения являются индивидуально дозируемые, предназначенные для орального введения препараты, количество микротаблеток в которых определяется в соответствии с требуемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством.

Другим объектом изобретения являются предлагаемые для орального назначения препараты в виде капсул, в каждой из которых предусмотрено наличие определенного количества микротаблеток с контролируемым высвобождением анальгетика в соответствии с требуемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством. Предпочтительно выбирать количество микротаблеток в одной капсуле таким образом, чтобы этой дозы было достаточно для однократного либо двукратного суточного приема. И в случае такой лекарственной формы целесообразно распределять дозу анальгетика в минимально необходимом количестве микротаблеток, обеспечивая тем самым возможность пациенту отбирать простым образом, без соответствующего отсчета, предусмотренную в каждой капсуле дозу.

Наряду с этим предназначенные для орального введения препараты согласно изобретению можно выпускать также в виде так называемых макротаблеток, т.е. таблеток обычного размера, при изготовлении которых предлагается предусмотреть в каждой из них определенное количество микротаблеток в соответствии с требуемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством совместно с обычными вспомогательными веществами и добавками, используемыми традиционно при таблетировании. В этих случаях также целесообразно выбирать для каждой макротаблетки такое количество микротаблеток, которого было бы достаточно для однократного или двукратного суточного приема, обеспечивая при этом требуемые продолжительность высвобождения анальгетика и его выделяемое количество.

Исходя из этого, еще одним объектом настоящего изобретения являются также предназначенные для орального введения препараты с контролируемым высвобождением из микротаблеток по меньшей мере одного анальгетика, при этом предлагается при изготовлении одной макротаблетки предусмотреть в ней наличие определенного количества микротаблеток в соответствии с требуемыми продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством и одновременно использовать при таблетировании обычные вспомогательные вещества и добавки.

Примеры

Характерные особенности высвобождения активного вещества из препаратов, изготовленных в представленных ниже примерах, определяли следующим образом.

Композиции помещали в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), служившего высвобождающей средой при температуре 37°С и загруженного предварительно в аппарат с вращающейся корзинкой (согласно требованиям Европейского справочника лекарственных препаратов) (скорость вращения корзинки составляла 100 мин^-1). По истечении 120 мин значение рН высвобождающей среды за счет добавок буферного раствора фосфата повышали до 7,2 и это значение рН поддерживали на таком уровне до завершения экспериментального исследования. Высвобожденное в каждый соответствующий момент времени количество активного вещества определяли посредством спектрофотометрии.

Пример 1

Состав:

 Одна таблеткаОдна капсула с 10 таблеткамиКомпоненты микротаблетоктрамадол·НСl10,0 мг100 мгмикрокристаллическая целлюлоза4,0 мг40 мгPovidon® K300,8 мг8 мгстеарат магния0,2 мг2 мгВсего15 мг150 мг

Соль трамадола и микрокристаллическую целлюлозу с использованием водного раствора Povidon® K30 гранулировали, сушили, просеивали, смешивали со стеаратом магния, затем прессовали таблетки диаметром 3 мм и высотой примерно 2 мм и инкапсулировали, помещая в каждую капсулу по 10 микротаблеток.

Как было установлено, по истечении 15 мин высвобождалось более 80% активного вещества.

Пример 2

Состав:

 Одна таблеткаОдна капсула с 10 таблеткамиКомпоненты микротаблетоктрамадол·НСl10,0 мг100 мгмикрокристаллическая целлюлоза4,0 мг40 мгPovidon® K300,8 мг8 мгстеарат магния0,2 мг2 мгКомпоненты оболочкиэтилцеллюлоза (Aqacoat®)0,8 мг8 мгдибутилсебакат0,2 мг2 мгВсего16,0 мг160 мг

Соль трамадола и микрокристаллическую целлюлозу с использованием водного раствора Povidon® K30 гранулировали, сушили, просеивали, смешивали со стеаратом магния, затем прессовали таблетки диаметром 3 мм и с помощью водной дисперсии из этилцеллюлозы и дибутилсебаката в количественном соотношении 4:1 в аппарате с псевдоожиженным слоем покрывали оболочкой путем распыления указанной дисперсии при одновременной непрерывной сушке, после чего проводили инкапсулирование, помещая в каждую капсулу по 10 микротаблеток.

В среднем были получены следующие данные по высвобождению активного вещества:

По истеченииВысвобождение активного вещества в % от его первоначальной концентрации30 минут1%240 минут18%480 минут29%

Пример 3

Аналогично примеру 2 изготавливали и покрывали оболочкой микротаблетки диаметром 2 мм и высотой приблизительно 2 мм, которые имели представленный ниже состав. Затем проводили инкапсулирование, помещая в каждую капсулу по 20 микротаблеток.

 Одна таблеткаОдна капсула с 20 таблеткамиКомпоненты микротаблетоктрамадол·НСl5,0 мг100 мгмикрокристаллическая целлюлоза2,0 мг40 мгPovidon® K300,4 мг8 мгстеарат магния0,1 мг2 мгКомпоненты оболочкиэтилцеллюлоза (Aqacoat®)0,4 мг8 мгдибутилсебакат0,1 мг2 мгВсего8,0 мг160 мг

Пример 4

Для изготовления микротаблеток с ретардирующей матрицей трамадол гидрохлорид (5 мг/таблетка) и глицерилбегенат (Compritol 880 ato®) (5 мг/таблетка) пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм. Затем из гомогенизированной смеси с помощью соответствующих пуансонов прессовали микротаблетки диаметром 2 мм. Эти таблетки характеризуются следующими показателями по высвобождению активного вещества:

По истеченииВысвобождение активного вещества в % от его первоначальной концентрации60 минут40%120 минут60%240 минут75%480 минут85%

Предложено: новые микротаблетки размером менее 3 мм с контролируемым высвобождением опиоидного анальгетика в течение 30 мин в количестве более 75%. Изобретение обеспечивает опиоид для орального приема с учетом индивидуальных потребностей пациента за счет отбора требуемого количества микротаблеток с помощью дозатора и расширяет арсенал пероральных лекарственных форм опиоидных анальгетиков. 18 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного опиоида в качестве анальгетика из микротаблеток диаметром менее 3 мм.2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что микротаблетки имеют диаметр 1-3 мм, предпочтительно 1,5-3 мм.3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве опиоида используют гидроморфон, оксикодон, морфин, леворфанол, метадон, дигидрокодеин, фентанил, кодеин, дигидроморфин, петидин, пиритрамид, бупренорфин, тилидин, трамадол, их соответствующие соли или их смеси.4. Препарат по п.3, отличающийся тем, что в качестве опиоида используют трамадол, трамадол гидрохлорид, морфин, морфин гидрохлорид и/или морфин сульфат.5. Препарат по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что микротаблетки содержат в своем составе опиоид, равномерно распределенный в ретардирующей матрице.6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что в качестве материала матрицы используют по меньшей мере полимер, воск, жир, масло, жирную кислоту, жирный спирт или соответствующий сложный эфир.7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что в качестве полимера используют простой эфир целлюлозы, сложный эфир целлюлозы и/или акриловые смолы.8. Препарат по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что в качестве материала для матрицы используют этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, моно- и/или диглицериды С₁₂-С₃₀жирных кислот и/или С₁₂-С₃₀жирных спиртов.9. Препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что микротаблетки имеют по меньшей мере одну оболочку.10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что оболочка служит для ретардации (пролонгирования).11. Препарат по п.9 или 10, отличающийся тем, что оболочка сформирована на основе водонерастворимого полимера или воска.12. Препарат по п.11, отличающийся тем, что в качестве полимера используют акриловую смолу или производное целлюлозы, предпочтительно алкилцеллюлозу.13. Препарат по п.12, отличающийся тем, что в качестве материала для оболочки используют этилцеллюлозу и/или поли (мет) акрилат.14. Препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что микротаблетки представлены в инкапсулированной форме.15. Препарат по п.14, отличающийся тем, что в каждой капсуле содержится определенное количество микротаблеток в соответствии с требуемыми индивидуально продолжительностью высвобождения опиоида и его выделяемым количеством.16. Препарат по п.15, отличающийся тем, что количество микротаблеток в одной капсуле предназначено для однократного или двукратного суточного приема.17. Препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что необходимое число микротаблеток можно отбирать с помощью соответствующего дозатора из их общего количества в соответствии с требуемыми продолжительностью высвобождения опиоида и его выделяемым количеством.18. Препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что определенное количество микротаблеток, предусматриваемых для требуемых индивидуально продолжительности высвобождения опиоида и его выделяемого количества, используют совместно с обычными вспомогательными веществами и добавками для изготовления одной таблетки.19. Препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что опиоид высвобождается в течение 30 мин в количестве более 75%.