СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЗДНИХ ФОРМ НЕЙРОСИФИЛИСА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/43 A61K31/47 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии поздних форм нейросифилиса, и может быть использовано в кожно-венерологических и неврологических стационарах.

Поздние формы нейросифилиса (спинная сухотка, прогрессивный паралич, сифилитическая атрофия зрительных нервов и др.) считаются наиболее злокачественными поражениями нервной системы при сифилисе, устойчивыми к специфической терапии и прогностически неблагоприятными. Схемы лечения сифилиса, рекомендованные Всемирной Организацией Здравоохранения (Sexually transmitted infections management Guidelines, 1999. - Geneva: WHO, 1999), Европейским руководством по ведению больных сифилисом (Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. Recommendations and Reports August 4, 2006 / 55 (RR11); 1-94) и Методическими рекомендациями по лечению и профилактике сифилиса (М., ЦНИКВИ. - 1999), предусматривают в качестве терапии нейросифилиса внутривенное введение водного раствора натриевой соли бензилпенициллина в дозе 12-24 млн ЕД ежедневно в течение от 10 до 21 суток. Другие антибиотики предлагаются как альтернативные средства терапии.

Недостатки используемого метода заключаются в следующем: современные клинико-эпидемиологические исследования (Clin Infect Dis, Sep 2006; 43(6): 787-90) обнаруживают дальнейшее прогрессирование болезни в форме нейросифилиса после полноценного курса лечения. Несмотря на применение высоких доз пенициллина, концентрация его в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) может не достигать терапевтического (трепонемоцидного) уровня (0, 018 мкг/мл). Причиной отсутствия пенициллина в ликворе больных является нормальное функционирование гематоэнцефалического барьера (интима кровеносных сосудов, эпендима желудочков мозга, хориоидный эпителий, мозговые оболочки и их взаимодействие), который предотвращает попадание различных веществ (экзо- или эндогенных) в паренхиму мозга и ЦСЖ человека. Пенициллин плохо проникает в центральную нервную систему, ткани глаза и простаты. Это связано с непреодолимостью потенциальных осмотических сил, обусловленных веществами малой молекулярной массы, растворенными в плазме крови и интерстициальной жидкости головного мозга. Пенициллин проникает через гематоэнцефалический барьер только при воспалительных процессах в менингеальных оболочках. При позднем нейросифилисе процессы воспаления мезодермальных тканей (сосуды, мозговые оболочки) уступают место пролиферативно-продуктивным изменениям (образование соединительной ткани, утолщение и уплотнение мезодермы). При использовании стандартных схем парентерального введения водного раствора натриевой соли бензилпенициллина (тем более, высокомолекулярных дюрантных (пролонгированных) препаратов пенициллина - бициллин, бензатинбензилпенициллин) у больных поздним нейросифилисом без явлений менингита, не достигается трепонемоцидный уровень антибиотика в ЦСЖ. Тем более, что в соответствии с Протоколом ведения больных «Сифилис» (Приложение к приказу Минздрава России от 25.07.2003 г. №327) перед проведением пенициллинотерапии для предотвращения аллергических реакций могут использоваться глюкокортикостероиды (преднизолон), которые выступают в качестве стабилизаторов клеточной мембраны, значительно снижая проницаемость гематоэнцефалического барьера для пенициллина. Варьирование способов введения и дозировок антибиотика также не влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Задача изобретения - повысить эффективность специфической терапии поздних форм нейросифилиса.

Поставленную задачу решают за счет того, что ежедневно перед каждой инъекцией натриевой соли бензилпенициллина пациенту внутривенно капельно в течение 15 минут вводят осмотический диуретик маннитол в дозировке 2 г/кг, через 30 минут после окончания его введения внутривенно капельно вливают 12 млн ЕД натриевой соли бензилпенициллина, курс лечения 10 дней.

Способ осуществляют следующим образом: ежедневно перед каждой инъекцией натриевой соли бензилпенициллина пациенту внутривенно капельно в течение 15 минут вводят осмотический диуретик маннитол (стандартный 15% раствор маннита) в дозировке 2 г/кг веса больного. В ответ на повышение осмолярности плазмы происходит временное «открытие» плотных межклеточных контактов гематоэнцефалического барьера и отток («сброс») межклеточной жидкости мозга в кровеносное русло. В это время бензилпенициллин, являющийся высокомолекулярной органической кислотой, может проникать в паренхиму головного и спинного мозга по градиенту движения (с обратным током жидкости). Через 30 минут после окончания его введения внутривенно капельно вливают 12 млн ЕД натриевой соли бензилпенициллина. Курс лечения 10 дней, при этом за короткий срок достигают повышения концентрации натриевой соли бензилпенициллина в спинномозговой жидкости больных, что подтверждают с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) ликвора. Предлагаемый способ позволяет увеличить проницаемость натриевой соли бензилпенициллина в субарахноидальное пространство в условиях временного осмотического «прорыва» гематоэнцефалического барьера, тем самым добиться надежной санации нервной системы.

Способ применен в клинике Краевого кожно-венерологического диспансера на группе пациентов, в которую вошли 65 больных с диагнозом поздний нейросифилис. Поздний нейросифилис был представлен следующими формами: 12 человек - спинная сухотка, 18 человек - сифилитическая атрофия зрительного нерва, 10 человек - сифилитическая кохлео-вестибулопатия; 20 человек - поздний васкулярный сифилис мозга, 5 человек - прогрессивный паралич. Для измерения концентрации антибиотика в спинномозговой жидкости пациентам проводили люмбальную пункцию через 30 мин после инъекции пенициллина, после чего нативный ликвор направляли в химическую лабораторию. Пробы ЦСЖ, объемом 10 мкл, вводили в микроколоночный хроматограф «Милихром-5». Для того чтобы оценить эффективность предлагаемого способа лечения, концентрация пенициллина в ЦСЖ больных измерялась дважды:

1). Во время стандартной терапии (в/в капельно по 12 млн ЕД/сут. натриевой соли бензилпенициллина, курс 10 дней) без применения предлагаемого способа лечения (Таблица №1). После проведенного лечения делался перерыв в 14 дней для исключения возможности кумуляции бензилпенициллина в организме (в том числе и в субарахноидальном пространстве) больных;

2). Во время проведения предлагаемого способа лечения поздних форм нейросифилиса в условиях осмотического «прорыва» гематоэнцефалического барьера (Таблица №2).

Как видно из Таблицы №1 в ЦСЖ больных определяется минимальное количество натриевой соли бензилпенициллина - среднее значение концентрации антибиотика более чем в 5 раз ниже минимальной трепонемоцидной концентрации (0,0032±0,0094 мкг/мл, р<0,05). Это свидетельствует о плохой санации нервной системы при поздних формах нейросифилиса во время стандартного лечения. После применения предлагаемого способа терапии с маннитолом у больных на фоне временного повышения осмолярности плазмы крови происходит увеличение проницаемости пенициллина через гематоэнцефалический барьер в 6,75 раза, и, как следствие, концентрация антибиотика в субарахноидальном пространстве становится достоверно выше минимального трепонемоцидного уровня в 1,2 раза (0,0216±0,001 мкг/мл, р<0,05). Ни у одного из больных не отмечалось развития побочных эффектов при использовании предлагаемого способа.

Пример 1. Больной М., 55 лет. Диагноз при поступлении: серорезистентность. Жаловался на умеренную головную боль, преходящее головокружение, шаткость и неуверенность при ходьбе, снижение суставно-мышечной и тактильной чувствительности в ногах, недержание мочи. Впервые прошел курс лечения пенициллином 20 лет назад (курсовая доза 44800 тыс. ЕД в/м) по поводу раннего менинговаскулярного сифилиса. После этого трижды без эффекта проходил курсы специфической терапии с разными временными интервалами по поводу отсутствия негативации серологических тестов в крови и спинномозговой жидкости. Во время госпитализации (20.04.2005 г.) диагностирована сухотка спинного мозга, прошел 10-дневный курс пенициллинотерапии с применением способа осмотического «прорыва» гематоэнцефалического барьера: ежедневно перед каждой инъекцией натриевой соли бензилпенициллина пациенту внутривенно капельно в течение 15 минут вводили маннитол в дозировке 2 г/кг (для данного пациента (вес 78 кг) это составило 156 г), через 30 минут после окончания его введения внутривенно капельно вливали 12 млн. ЕД натриевой соли бензилпенициллина. По результатам ВЭЖХ концентрация натриевой соли бензилпенициллина в ликворе больного достигла уровня 0,032 мкг/мл, что почти в два раза превысило минимальный трепонемоцидный уровень (0,018 мкг/мл). Выписан со снижением уровня титра специфических антител в крови в 2 раза по результатам серологических тестов (реакция пассивной гемагглютинации - РПГА). В дальнейшем находился на серологическом контроле: через полгода титр антител по РПГА в крови уменьшился в 2 раза, через 1 год после проведенного курса специфической терапии наступила полная негативация серологических тестов в крови и ЦСЖ больного. В неврологическом статусе отмечалось полное регрессирование головной боли и головокружения, нарушений со стороны тазовых органов, стабилизация двигательных расстройств (Таблица №3).

Пример 2. Больная Ж., 45 лет. Госпитализирована 18.01.2006 г. Диагноз при поступлении: поздний скрытый сифилис. У больной отмечалась эмоциональная лабильность, повышенная забывчивость, постоянные головные боли, рассеянная микроорганическая симптоматика, шаткость при ходьбе. После серологического анализа спинномозговой жидкости больной был диагностирован поздний васкулярный сифилис мозга с дементным синдромом. Назначен 10-дневный курс лечения по схеме терапии позднего нейросифилиса с применением способа осмотического «прорыва» гематоэнцефалического барьера (см. предыдущий пример). По результатам ВЭЖХ концентрация натриевой соли бензилпенициллина в ликворе больной достигла уровня 0,022 мкг/мл, что превышало минимальный трепонемоцидный уровень (0,018 мкг/мл). Выписана со снижением уровня титра специфических антител в крови в 1,5 раза по результатам РПГА и положительной динамикой в неврологическом статусе. В дальнейшем находилась на серологическом контроле: через полгода титр антител по РПГА в крови уменьшился в 2 раза, через 1 год после проведенного курса специфической терапии наступила полная негативация серологических тестов в крови и ЦСЖ больного (Таблица №4).

Таблица 3.
Показатели эффективности специфической терапии у больного М.Концентрация пенициллина в ЦСЖ до применения способа «прорыва» ГЭБСхема терапииКонцентрация пенициллина в ЦСЖ после применения способа «прорыва» ГЭБЭтапы наблюденияТитр РПГА0,011 мкг/млКурс - 10 дней
1). В/в капельно 2 г/кг 15% раствора маннита в течение 15 мин
Через 30 мин
2). В/в капельно 12 млн ЕД водного раствора натриевой соли бензилпенициллина0,032 мкг/мл20.04.2005 г. - госпитализация в стационар1:12003.05.2005 г. - выписка из стационара1:6014.11.2005 г. - сероконтроль через полгода1:3030.05.2006 г. - сероконтроль через 1 годнегативация

Таблица 4.
Показатели эффективности специфической терапии у больной Ж.Концентрация пенициллина в ЦСЖ до применения способа «прорыва» ГЭБСхема терапииКонцентрация пенициллина в ЦСЖ после применения способа «прорыва» ГЭБЭтапы наблюденияТитр РПГА0,001 мкг/млКурс - 10 дней
1). В/в капельно 2 г/кг 15% раствора маннита в течение 15 мин
Через 30 мин
2). В/в капельно 12 млн ЕД водного раствора натриевой соли бензилпенициллина0,022 мкг/мл18.01.2006 г. - госпитализация в стационар1:6031.01.2006 г. - выписка из стационара1:4014.06.2006 г. - сероконтроль через полгода1:2030.01.2007 г. - сероконтроль через 1 годнегативация

Преимущества предлагаемого способа лечения поздних форм нейросифилиса заключаются в простоте выполнения, широкой доступности в стационарных условиях, отсутствии побочных эффектов, сокращении сроков терапии и улучшении прогноза при данном заболевании. Способ не требует затрат каких-либо дорогостоящих материалов и создания особых условий для проведения.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии и неврологии, и может быть использовано для лечения поздних форм нейросифилиса. Способ осуществляют следующим образом: ежедневно перед каждой инъекцией натриевой соли бензилпенициллина пациенту внутривенно капельно в течение 15 минут вводят осмотический диуретик маннитол в дозировке 2 г/кг веса больного. Через 30 минут после окончания его введения внутривенно капельно вливают 12 млн ЕД натриевой соли бензилпенициллина, курс лечения 10 дней. При этом увеличивается проникновение бензилпенициллина в субарахноидальное пространство в условиях временного осмотического прорыва гематоэнцефалического барьера за счет действия маннитола и обеспечивается санация нервной системы. Способ позволяет повысить эффективность специфической терапии поздних форм нейросифилиса, минимизировать побочные эффекты, прост в выполнении, широко доступен в стационарных условиях. 4 табл.

Способ лечения поздних форм нейросифилиса, включающий проведение пенициллинотерапии, отличающийся тем, что ежедневно перед каждой инъекцией натриевой соли бензилпенициллина пациенту внутривенно капельно в течение 15 мин вводят осмотический диуретик маннитол в дозировке 2 г/кг, через 30 мин после окончания его введения внутривенно капельно вливают 12 млн ЕД натриевой соли бензилпенициллина, курс лечения 10 дней.