СПОСОБ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ИНДУКЦИИ РОДОВ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/5575 A61P15/04 A61B1/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для индукции родов при доношенной беременности.

Известен способ медикаментозной индукции родов при доношенной или почти доношенной беременности, включающий многократное введение в задний свод влагалища 2,5 мл (всего содержимого шприца) холодного (при температуре 2-8°С) вагинального геля, содержащего 1 мг динопростона, с интервалом 6 часов и при передозировке удаление из влагалища, поместив пациентку полулежа на боку (Инструкция по медицинскому применению препарата (информация для специалистов) Простин Е2 Вагинальный гель (динопростон). Pharmacia & Upjohn N.V. / S.A. - Puurs - Belgium; РЛС. Энциклопедия лекарств. Выпуск 9. - М., - 2002. - С.304, 715).

Недостатком данного способа является то, что он не учитывает широкий диапазон клинической вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики одной и той же дозы динопростона, обусловленной разницей величин массы тела женщин, положений оси их влагалища в пространстве и значений температуры вводимого лекарства. Недооценка этих обстоятельств снижает эффективность и безопасность способа, поскольку способствует различной интенсивности всасывания препарата во влагалище, созданию неопределенных концентраций препарата в крови, преждевременному вытеканию геля из влагалища, развитию простудного инфекционного процесса в органах малого таза, возникновению неопределенных фармакологических эффектов и различной их выраженности из-за создания неопределенных концентраций динопростона в крови рожениц на неопределенный период времени.

В связи с этим применение известного способа ведет к низкой эффективности и безопасности индукции родов особенно у тех женщин, величина массы тела которых имеет существенное отличие от средних статистических показателей, а именно от 70 кг, поскольку количество препарата в шприце представляет собой расчетную среднюю терапевтическую дозу только для женщин массой около 70 кг. Поэтому введение всем родильницам препарата в одинаковой дозе, а именно в объеме 2,5 мл вагинального геля, содержащего 1 мг динопростона, без учета их массы тела ведет к созданию различной концентрации динопростона в крови, циркулирующей по общему кровеносному руслу. В связи с этим при равной всасывательной способности слизистой влагалища у женщин с недостаточной массой тела (например, при кахексии или при низкой массе тела в связи с отсутствием нижних конечностей и т.п.и т.д.) создаются условия для возникновения чрезмерно высокой концентрации препарата в кровеносном русле, то есть относительной передозировки препарата и острого отравления, что снижает безопасность индукции родов. При этом у роженицы в случае относительной передозировки возможно появление тошноты, рвоты, диареи, гипертонии, бронхоспазма, почечной, печеночной, кишечной колики, головной боли, головокружения, лихорадки, лейкоцитоза, чрезмерного повышения тонуса матки вплоть до развития в ней тетанического сокращения, а у плода возможно появление нарушений сердечного ритма и коллапса. С другой стороны, у женщин с увеличенной массой тела (например, при ожирении, гигантизме и др.) способ создает условия для развития относительной недостаточности дозирования из-за создания низкой концентрации динопростона в крови, что снижает эффективность индукции родов. При этом развивается слабость родовой деятельности матки, недостаточное и позднее раскрытие шейки матки, внутриутробная гипоксия плода.

Указанный способ медикаментозной индукции родов не предусматривает соответствие температур вводимого раствора лекарственного средства и влагалища, поскольку не содержит никакой информации о согревании вводимого геля до температуры тела. Введение препарата без учета его температурного режима создает условия для непредсказуемой интенсивности всасывания его в кровь и, как следствие, условия для непредсказуемой скорости наступления и продолжительности фармакологических эффектов, характеризующих резорбтивное действие динопростона. Тем не менее, исходя из того, что вагинальный гель динопростона хранится при 2-8°С, наши исследования показывают, что в клинических условиях в момент введения его во влагалище он имеет температуру ниже 37°С (нормальной температуры тела) и даже ниже 24-26°С (комнатной температуры). В связи с этим внутривагинальное введение 2,5 мл геля без подогревания его до температуры тела ведет к созданию локальной гипотермии в области заднего свода влагалища и шейки матки «по незнанию», «по неопытности», «по ошибке». Введение во влагалище холодного геля замедляет процессы внутривлагалищной диффузии геля, что, наряду с охлаждением слизистой оболочки влагалища, тормозит процесс всасывания динопростона. Создание острой локальной гипотермии во влагалище ведет к раздражению холодовых рецепторов и к развитию холодового спазма гладкомышечных образований влагалища, что, наряду с введением вагинального геля без учета расположения полости влагалища в пространстве, создает условия для преждевременного вытекания его из полости влагалища наружу. Вытекание геля из влагалища происходит вследствие повышения его текучести при нагревании в нем. Поскольку температура порции геля во влагалище достигает 37°С, теплый гель становится более текучим, поэтому за счет гравитации под собственным весом он начинает растекаться в полости влагалища, двигаясь в основном вниз. Поскольку тело роженицы не зафиксировано и имеет изменчивое неопределенное положение в пространстве, способ создает условия для принятия такого положения тела в пространстве, при котором вход во влагалище может стать самой нижней частью его полости. В этом случае (когда вход во влагалище явится самой нижней частью полости влагалища) гель вытекает наружу, пропитывая собой прокладку, расположенную в промежности в этот период времени. Кроме этого, гель вытекает из влагалища независимо от пространственного расположения оси влагалища. Это происходит за счет его выдавливания сокращающимися стенками влагалища. Сокращение (спазм) влагалища наступает в ответ на локальное холодовое воздействие, обусловленное введением холодного геля. Истечение вагинального геля из влагалища не способствует эффективной медикаментозной индукции родов. К тому же, локальное охлаждение влагалища создает условия для развития простудных инфекционных заболеваний в органах малого таза и ухудшает общее состояние роженицы из-за снижения иммунобиологической резистентности охлажденных тканей, поскольку возникающее во влагалище понижение температуры ведет к угнетению активности лейкоцитов, лимфоцитов и других «защитных сил организма», имеющих максимальную активность при 40-41°С.

Помимо этого, повторное введение вагинального геля через промежутки времени, равные 6 часам, без учета выраженности фармакологических эффектов не обеспечивает развитие эффективного и безопасного резорбтивного и местного действия препарата, поскольку из-за индивидуальных особенностей организма беременных женщин (например, в связи с развитием позднего токсикоза беременной, почечной и печеночной недостаточности, раличия многоплодной беременности, сахарного диабета и т.д.) период инактивации препарата у каждой из них может быть менее или более 6 часов. Поэтому повторное введение препарата через каждые 6 часов в случае инактивации его за более длительный период времени вызывает хроническое отравление динопростоном, а в случае инактивации его за период, меньший 6 часов, ведет к возникновению периодов временной слабости родовой деятельности, к замедлению процесса раскрытия шейки матки, к затягиванию родов и к внутриутробной гипоксии плода.

При этом принятие пациенткой положения полулежа на боку при появлении симптомов передозировки динопростона не обеспечивает быстрое и эффективное снижение концентрации препарата в крови общего кровеносного русла, а также не обеспечивает быстрое, надежное и полное удаление геля из влагалища. В связи с этим, несмотря на принятие пациенткой положения полулежа на боку, часть геля остается во влагалище, продолжает всасываться, что снижает эффективность борьбы с передозировкой геля. К тому же, способ лишен критерия эффективности его применения при передозировке.

Все это снижает эффективность и безопасность индукции родов при внутривагинальном введении геля динопростона.

Известно введение в подогретом виде лекарственного вещества в форме мази (Регистр лекарственных средств России. РЛС, М., ООО «РЛС-2002», 2001, стр.469-470).

Недостатком способа является низкая эффективность и безопасность его применения для индукции родов роженицам разной массы тела путем многократного введения шприцем вагинального геля динопростона в область заднего свода влагалища и при передозировке удаления геля, поскольку способ не обеспечивает определение дозы препарата.

Известно, что при температуре 37°С создаются благоприятные условия для всасывания (Наумова Н. Кефир в качестве метлы. Арбузная диета. Текстовый документ.25.10.2005. [Найдено 2007-12-26] Найдено из Интернет: <URL:http://hghltd.vandex.com/).

Недостатком способа является низкая эффективность и безопасность его применения для индукции родов роженицам разной массы тела путем многократного введения шприцем вагинального геля динопростона в область заднего свода влагалища и при передозировке удаления геля, поскольку способ не обеспечивает определение дозы препарата.

Известна целесообразность введения лекарственных средств под контролем УЗИ (RU 2242974 С2, 27.12.2004).

Недостатком способа является низкая эффективность и безопасность его применения для индукции родов роженицам разной массы тела путем многократного введения шприцем вагинального геля динопростона в область заднего свода влагалища и при передозировке удаления геля, поскольку способ не обеспечивает определение дозы препарата.

Известна целесообразность фиксации тела в положении, предотвращающем потерю его содержимого (Савельева Ю.В. Лечение воспалительных гинекологических заболеваний. М., РИПОЛ, 2004, с.64).

Недостатком способа является низкая эффективность и безопасность его применения для индукции родов роженицам разной массы тела путем многократного введения шприцем вагинального геля динопростона в область заднего свода влагалища и при передозировке удаления геля, поскольку способ не обеспечивает определение дозы препарата.

Известно использование спринцевания для удаления геля из влагалища (RU 2134588 С1 (МЕДИКАЛ РИСЕРЧ КАУНСИЛ (GB). 1999.08.20).

Недостатком способа является низкая эффективность и безопасность его применения для индукции родов роженицам разной массы тела путем многократного введения шприцем вагинального геля динопростона в область заднего свода влагалища и при передозировке удаления геля, поскольку способ не обеспечивает определение дозы препарата.

Известно использование для удаления из влагалища его содержимого спринцевания физиологическим растворов (Даутов Ю.Ю. и др. Промывание влагалища спринцеванием. Текстовый документ 2005 [Найдено 2007 - 12-23] Найдено из Интернет: <URL:http://hghltd.yandex.com/).

Недостатком способа является низкая эффективность и безопасность его применения для индукции родов роженицам разной массы тела путем многократного введения шприцем вагинального геля динопростона в область заднего свода влагалища и при передозировке удаления геля, поскольку способ не обеспечивает определение дозы препарата.

Известно использование внутривенной инфузии 0,9%-ного физиологического раствора при передозировке различных лекарственных веществ, например диалипона (Диалипон. Текстовый документ ООО «Информационные системы», 2002-2004 г.г. [Найдено 2007 - 12-23] Найдено из Интернет: <URL:http://hghltd.vandex.com/).

Недостатком способа является невозможность его применения для индукции родов роженицам разной массы тела путем многократного введения шприцем вагинального геля динопростона в область заднего свода влагалища и при передозировке удаления геля, поскольку способ не обеспечивает определение дозы препарата.

Задача изобретения - повышение эффективности и безопасности индукции родов за счет повышения точности дозирования и управления размещением во влагалище вагинального геля динопростона.

Сущность предлагаемого способа медикаментозной индукции родов, включающего многократное введение геля динопростона в задний свод влагалища и удаление его при передозировке из влагалища помещением тела в боковое положение, заключается в том, что предварительно рассчитывают дозу геля динопростона из соотношения V_лек=2,5 мл·М/70, где V_лек - необходимый объем геля, а М - цифровое выражение массы роженицы в килограммах, гель подогревают до температуры тела, с помощью УЗИ визуализируют расположение влагалища в пространстве, располагают и фиксируют тело роженицы так, чтобы задний свод влагалища оказался нижней его частью, при ослаблении сократительной активности матки осуществляют введение предварительно рассчитанного количества геля, при передозировке в вену вводят инфузионный раствор, удаляют гель путем промывания влагалища подогретым до температуры тела 0,9% раствором натрия хлорида «до чистой воды», после чего тело переводят в положение, при котором вход во влагалище оказывается самой нижней частью влагалища.

В предложенном способе за счет предварительного определения необходимой дозы препарата появляется возможность достижения расчетной концентрации лекарственного препарата в крови женщин независимо от существенного отличия величины их массы тела. Дело в том, что шприц наполнен таким количеством геля, которое представляет собой среднюю терапевтическую дозу для женщин, имеющих массу тела около 70 кг. В связи с этим женщины с массой тела около 35 кг нуждаются в половинной дозе препарата, а женщины с массой тела 140 кг - в удвоенной дозе. Точный расчет дозы лекарственного препарата, необходимой для создания средней терапевтической концентрации его в крови роженицы, определяется умножением заводской дозы на коэффициент, определяемый отношением величины массы тела роженицы в килограммах к цифре 70. Точный расчет дозы препарата, необходимой для создания требуемой его концентрации в крови каждой роженицы, позволяет добиваться соизмеримых фармакологических эффектов, поскольку выраженность резорбтивного действия препарата зависит от величины концентрации его в крови.

Ультразвуковое исследование позволяет эффективно и безопасно как для роженицы, так и для ее плода визуализировать расположение влагалища в пространстве. Это дает возможность расположить и зафиксировать тело роженицы таким образом, чтобы задний свод влагалища оказался самой нижней частью его полости. Введение геля в область заднего свода влагалища при этом фиксированном положении тела роженицы исключает последующее вытекание геля из влагалища наружу. Внутривагинальная сохранность геля обеспечивает полное всасывание расчитанной и введенной дозы динопростона, что повышает точность достижения его фармакологических эффектов. Введение вагинального геля подогретым до температуры тела исключает развитие простудных инфекционных заболеваний органов малого таза, возникновение холодового спазма влагалища и выдавливание геля из влагалища наружу независимо от положения тела роженицы в пространстве, способствует задержке геля во влагалище на требуемый промежуток времени, оптимизирует и стабилизирует процесс всасывания препарата.

Осуществление повторного введения геля при ослаблении сократительной активности матки способствует своевременному его применению независимо от индивидуальных особенностей инактивации препарата, исключает преждевременное введение, угрожающее передозировкой, и запоздалое введение, угрожающее слабостью родовой деятельности. В свою очередь, введение в вену инфузионных растворов при появлении первых симптомов передозировки препарата обеспечивает быструю и эффективную его инактивацию за счет снижения концентрации препарата в крови роженицы посредством ее разведения инфузионным раствором, в качестве которого может быть использован, например, раствор 0,9% натрия хлорида, поскольку он является наиболее безопасным по сравнению с иными инфузионными растворами. Одновременное удаление геля из влагалища путем промывания его раствором 0,9% натрия хлорида при температуре тела до «чистой воды» обеспечивает своевременное, эффективное, безопасное и полное удаление всего невсосавшегося («лишнего») геля из влагалища, что исключает его дальнейшее всасывание и отравление роженицы и плода. Перевод тела роженицы после этого в положение, при котором вход во влагалище оказывается самой нижней его частью, обеспечивает вытекание случайно оставшихся (оставшихся по ошибке применения способа) остатков разведенного геля из влагалища наружу, что исключает их всасывание и повышает эффективность борьбы с передозировкой.

Пример. Пациентка К, 36 лет, поступила в родильный дом для срочных родов при доношенной беременности. С целью индукции родов в задний свод ее влагалища было введено 2,5 мл вагинального геля простин Е2 (полный шприц), содержащего 1 мг динопростона. На протяжении 6 часов после введения индукция родов не наступила. В связи с недостаточной эффективностью традиционного применения вагинального геля была определена масса тела роженицы. Она оказалась равна 105 кг. С учетом массы тела роженицы коэффициент поправки дозы препарата оказался равным 1,5, а требуемый объем геля оказался равен 3,75 мл (то есть требуемая доза динопростона оказалась равна 1,5 мг). Два шприца с вагинальным гелем простин Е2 подогрели до 37°С и с их помощью ввели в задний свод влагалища вычисленную дозу, а именно 3,75 мл геля (полтора шприца), после того как при помощи ультразвукового аппарата «Aloka 900» была визуализирована полость влагалища и тело роженицы было зафиксировано в пространстве в таком положении, при котором задний свод влагалища оказался самой нижней частью его полости. Через 10 минут было констатировано начало стимуляции родовой деятельности матки и последующее нарастание ее сократительной активности, которое через час дополнилось размягчением, сглаживанием шейки матки, появлением угрозы гипертонуса матки и развитием головокружения, лихорадки, головной боли и тошноты роженицы. На этом основании была констатирована передозировка препарата. В связи с этим в вену роженицы было введено 100 мл инфузионного раствора 0,9% натрия хлорида для инъекции, а для удаления геля из влагалища оно было промыто посредством спринцевания «до чистой воды» подогретым до температуры тела раствором 0,9% натрия хлорида (до вытекания из влагалища физиологического раствора без следов геля), после чего туловище роженицы перевели в положение, при котором вход во влагалище оказался самой нижней его частью. Через 12 минут состояние роженицы нормализовалось, шейка матки раскрылась полностью и роды завершились рождением живого плода.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и касается медикаментозной индукции родов. Для этого предварительно рассчитывают дозу геля динопростона из соотношения V_лек=2,5 мл·М/70, где V_лек - необходимый объем геля, а М - цифровое выражение массы тела роженицы в килограммах. Гель подогревают до температуры тела. С помощью УЗИ визуализируют расположение влагалища в пространстве, располагают и фиксируют тело роженицы так, чтобы задний свод влагалища оказался нижней его частью. При ослаблении сократительной активности матки осуществляют введение предварительно рассчитанного количества геля. При передозировке в вену вводят инфузионный раствор, удаляют гель путем промывания влагалища подогретым до температуры тела раствором 0,9% натрия хлорида до «чистой воды», после чего тело переводят в положение, при котором вход во влагалище оказывается самой нижней частью влагалища. Способ обеспечивает эффективную и безопасную индукцию родов за счет повышения точности дозирования и управления размещением во влагалище динопростона.

Способ медикаментозной индукции родов, включающий многократное введение геля динопростона в задний свод влагалища и удаление его при передозировке из влагалища помещением тела в боковое положение, отличающийся тем, что предварительно рассчитывают дозу геля динопростона из соотношения V_лек=2,5 мл·М/70, где V_лек - необходимый объем геля, а М - цифровое выражение массы тела роженицы в килограммах, гель подогревают до температуры тела, с помощью УЗИ визуализируют расположение влагалища в пространстве, располагают и фиксируют тело роженицы так, чтобы задний свод влагалища оказался нижней его частью, при ослаблении сократительной активности матки осуществляют введение предварительно рассчитанного количества геля, при передозировке в вену вводят инфузионный раствор, удаляют гель путем промывания влагалища подогретым до температуры тела раствором 0,9%-ного натрия хлорида до «чистой воды», после чего тело переводят в положение, при котором вход во влагалище оказывается самой нижней частью влагалища.