СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ РОДОВ ПО Н.А. МИХАЙЛОВОЙ Российский патент 2010 года по МПК A61K38/11 A61P15/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, гинекологии и клинической фармакологии, и может быть использовано для стимуляции родовой деятельности при доношенной беременности.

Известен способ стимуляции родовой деятельности, включающий внутривенное капельное введение 1-3 ME окситоцина в 300-500 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 10-30 капель в минуту (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд.-М.: РИА «Новая волна: Издатель Умеренков, 2007. - С.533-534).

Недостатком данного способа является то, что он не учитывает широкий диапазон клинической вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики одной и той же дозы окситоцина, обусловленной разницей величин массы тела женщин и величин объемов циркулирующей крови. Кроме этого, способ не учитывает низкие показатели рН вводимых растворов. Недооценка этих обстоятельств снижает эффективность и безопасность способа, поскольку способствует сдвигу рН крови в кислую сторону, созданию неопределенных концентраций препарата в крови и возникновению неопределенных фармакологических эффектов и различной их выраженности.

В связи с этим применение известного способа ведет к низкой эффективности и безопасности стимуляции родовой деятельности особенно у тех женщин, величина массы тела которых и/или величина объема циркулирующей крови имеет существенное отличие от средних статистических показателей, а именно - величина массы тела отличается от 80 кг, а величина объема циркулирующей крови отличается от 5,35 л, поскольку рекомендуемые дозы представляют собой расчетную среднюю терапевтическую дозу для женщин с доношенной беременностью со средними статистическими анатомо-физиологическими характеристиками организма. Однако следует учитывать то, что расчетная (по расчетам ученых и производителей лекарственных средств) средняя статистическая масса женщин до беременности составляет около 70 кг, а к концу беременности - около 80 кг, поскольку за 9 месяцев беременности масса тела беременных женщин увеличивается в среднем на 10 кг. Причем увеличение массы тела женщин за период беременности происходит на соизмеримую величину независимо от исходной их массы до беременности. При этом объем циркулирующей крови в организме женщин до беременности составляет около 5 л, а к концу беременности увеличивается ориентировочно на 250 мл для компенсации вероятной кровопотери в родах, поскольку родильницы теряют в родах в среднем около 250 мл крови. Кроме этого, следует учитывать то, что к концу доношенной беременности может появиться существенный дополнительный объем крови, циркулирующей в организме плода или нескольких плодов (при наличии многоплодной беременности). Максимальное значение дополнительной порции крови в утробе матери может достигать 100 мл.

Поэтому введение всем родильницам препарата в одинаковой дозе, а именно - внутривенно капельно 1-3 ME в 300-500 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 10-30 капель в минуту или внутримышечно соответственно по 1 и 0,5 ME с интервалом в 30-60 минут без учета их массы тела и объема циркулирующей крови ведет к созданию различной концентрации окситоцина в крови, циркулирующей по общему кровеносному руслу.

В связи с этим при введении одной и той же дозы окситоцина в вену у женщин с недостаточной массой тела (например, при кахексии или при низкой массе тела в связи карликовостью) либо с недостаточным объемом циркулирующей крови (например, при кровотечении или сгущении крови вследствие неукротимой рвоты, чрезмерной потливости, диарее, диурезе и т.п. и т.д.) создаются условия для возникновения чрезмерно высокой концентрации окситоцина в кровеносном русле. Это ведет к передозировке препарата и острому отравлению, что снижает безопасность стимуляции родовой деятельности. При этом у роженицы в случае передозировки возможно появление тошноты, рвоты, брадикардии, диареи, артериальной гипертензии, бронхоспазма, почечной, печеночной, кишечной колики, головной боли, головокружения, дискоординированной родовой деятельности, чрезмерного повышения тонуса матки вплоть до развития в ней тетанического сокращения, а у плода возможно появление нарушений сердечного ритма, коллапса и гипоксии.

С другой стороны, у женщин с увеличенной массой тела (например, при ожирении, гигантизме и др.) и с повышенным объемом циркулирующей крови (например, при внутривенных введениях существенных объемов плазмозамещающих жидкостей или при многоплодной беременности) способ создает условия для развития относительной недостаточности дозирования из-за создания низкой концентрации окситоцина в крови, что снижает эффективность стимуляции родовой деятельности. При этом сохраняется слабость родовой деятельности матки, недостаточное и позднее раскрытие шейки матки, внутриутробная гипоксия плода.

Указанный способ стимуляции родовой деятельности не учитывает выраженную кислотность вводимых растворов лекарственных средств, имеющих показатель рН около 3,0. Введение в вену кислого раствора окситоцина в сочетании с раствором 5% глюкозы в объеме 300-500 мл создает условия для существенного сдвига рН крови в кислую сторону, особенно при угрозе ацидоза у роженицы, поскольку растворы 5% глюкозы для инъекций являются чрезмерно кислыми и имеют показатель рН также около 3,0 (как показывают наши исследования). При этом кислые свойства окситоцина обусловлены наличием в нем уксусной кислоты, а кислые свойства раствора глюкозы обусловлены наличием в ней соляной кислоты. Таким образом, известный способ обеспечивает введение в кровь беременных женщин раствора уксусной и соляной кислот в сочетании с окситоцином и глюкозой.

В связи с этим внутривенное капельное введение 1-3 ME окситоцина и 300-500 мл раствора 5% глюкозы со скоростью 10-30 капель в минуту нарушает кислотно-щелочное равновесие плазмы крови и, как следствие, создает условия для непредсказуемой фармакокинетики и фармакодинамики окситоцина.

Помимо этого, введение окситоцина без учета индивидуальной реакции организма на него и без использования критериев адекватности вводимой дозы препарата не обеспечивает эффективную и безопасную динамику стимуляции родовой деятельности матки, поскольку из-за индивидуальных особенностей организма беременных женщин (например, в связи с развитием позднего токсикоза беременной, почечной и печеночной недостаточности, наличия многоплодной беременности, сахарного диабета и т.д.) возможна передозировка и разрыв матки либо сохранение слабости родовой деятельности, что ведет к внутриутробной гипоксии плода.

К тому же способ лишен мер инактивации препаратов при передозировке.

Все это снижает эффективность и безопасность стимуляции родовой деятельности матки при внутривенном введении раствора окситоцина.

Известно использование внутривенной инфузии 0,9%-ного физиологического раствора при передозировке различных лекарственных веществ, например диалипона (Диалипон. Текстовый документ ООО «Информационные системы», 2002-2004 гг [Найдено 2007-12-23] Найдено из Интернет: <URL: http://hshltd.yandex.com/).

Недостатком способа является невозможность его применения для стимуляции родовой деятельности роженицам разной массы тела и с разным объемом циркулирующей крови путем капельного внутривенного введения раствора окситоцина, поскольку способ не обеспечивает определение разовой и курсовой дозы окситоцина.

Задачей изобретения является повышение эффективности и безопасности стимуляции родовой деятельности за счет повышения качества и точности дозирования раствора окситоцина.

Сущность предлагаемого способа стимуляции родов, включающего внутривенное капельное введение окситоцина в 300-500 мл плазмозамещающей жидкости, заключается в том, что предварительно рассчитывают дозу окситоцина из соотношения D_лек.=1ME·М/80, где D_лек. - необходимая доза окситоцина, М - цифровое выражение массы роженицы в килограммах, в качестве плазмозамещающей жидкости используют раствор 0,9% натрия хлорида, при отсутствии родовой деятельности препарат вводят непрерывно, начиная введение с 1 капли в минуту и ежеминутно повышая дозу в 1,5 раза вплоть до первого сокращения матки, но не более 40 капель в минуту, при появлении родовой деятельности эффективную дозу препарата вводят в периоды расслабления матки, оценивая ее родовую деятельность, при недостаточности родовой деятельности увеличивают количество вводимых капель в 1,5 раза, а при передозировке прекращают введение и немедленно вводят в вену инфузионно раствор 0,9% натрия хлорида.

В предложенном способе за счет предварительного определения необходимой дозы препарата появляется возможность достижения расчетной концентрации лекарственного препарата в крови женщин независимо от существенного отличия величины их массы тела и, как следствие этого, величины объема крови, циркулирующей по ее кровеносным сосудам. Дело в том, что диапазон доз окситоцина, рекомендуемый без указания массы тела и объема циркулирующей крови рожениц, рассчитан на среднюю статистическую пациентку, которая перед родами при доношенной беременности имеет массу тела около 80 кг. В связи с этим для женщин с массой тела около 40 кг требуется половинный диапазон дозы препарата, а для женщин с массой тела 160 кг - удвоенный диапазон доз.

Точный расчет дозы лекарственного препарата необходим для исключения токсической концентрации его в крови роженицы. Необходимая доза окситоцина определяется умножением 1 ME на коэффициент, определяемый отношением величины массы тела роженицы в килограммах к цифре 80. Точный расчет дозы препарата для каждой роженицы позволяет исключать передозировку и добиваться соизмеримых фармакологических эффектов, поскольку выраженность резорбтивного действия препарата зависит от величины концентрации его в крови.

Применение для разведения окситоцина раствора 0,9% натрия хлорида обеспечивает высокое качество препарата, необходимое для безопасной внутривенной инъекции, поскольку физиологический раствор натрия хлорида имеет осмотическую активность в пределах 300±5 мОсмоль/л воды и не содержит в своем составе ни кислот, ни щелочей.

Введение препарата в вену непрерывно до появления сокращений обеспечивает точный и эффективный подбор минимально действующей дозы, исключает относительную передозировку, повышает безопасность повторных инъекций, так как исключает бесконтрольную окситонизацию (кумуляцию окситоцина) в организме роженицы, поскольку первые сокращения матки длятся 10-20 секунд и возникают через 15-20 минут, а период полувыведения окситоцина при внутривенном введении составляет 1-6 минут. Родовая деятельность матки представляет собой ритмические (циклические) изменения ее сократительной активности, что проявляется периодами сокращений, сменяющихся периодами расслаблений. При этом только наступление периода расслабления свидетельствует о нормальной (ритмической) родовой деятельности, поскольку при отсутствии периода расслабления возможно тетаническое (спастическое) сокращение матки из-за гипертонуса. Поэтому при появлении маточных сокращений последующее непрерывное внутривенное введение окситоцина повышает опасность передозировки препарата. Введение препарата только после прекращения периода очередного сокращения матки (то есть только в период ее расслабления) обеспечивает очередной циклический и своевременный подъем концентрации окситоцина в крови женщины, исключает передозировку и развитие гипертонуса матки.

Поскольку период полувыведения окситоцина в организме беременной женщины при внутривенном введении находится в интервале 1-6 минут, повторные введения одной и той же или повышенной дозы (порции) окситоцина менее 6 минут в период расслабления матки обеспечивают, с одной стороны, точную оценку фармакологической активности предыдущей дозы препарата, а с другой стороны, постепенное повышение концентрации препарата в организме роженицы. Кроме этого, указанный перерыв между двумя очередными введениями окситоцина обеспечивает точность оценки состояния родовой деятельности матки, поскольку этот промежуток времени достаточен для выявления токомиметического действия предыдущей дозы окситоцина и определения продолжительности сокращения и/или расслабления матки.

Дробное введение окситоцина с временными интервалами, обусловленными появлением периода расслабления матки, обеспечивают точную оценку родовой деятельности матки, точный подбор эффективной и безопасной дозы препарата, поскольку оценка родовой деятельности представляет собой критерий эффективности и безопасности окситоцина, при недостаточном дозировании которого родовая деятельность может отсутствовать, а при передозировке может возникнуть гипертонус и тетаническое сокращение матки вследствие ее гиперстимуляции, что может привести к разрыву матки.

Начало введения с 1 капли обеспечивает наибольшую безопасность внутривенных инъекций, поскольку в клинических условиях ввести препарат в вену меньше 1 капли невозможно.

Увеличение количества вводимых в очередной раз капель раствора в 1,5 раза при отсутствии и недостаточности родовой деятельности обеспечивает безопасность и точность выявления зависимости эффекта от дозы препарата, поскольку исключает его передозировку. Дело в том, что эмпирически доказана возможность безопасного (исключающего передозировку и отравление) повышения дозы любого (даже ядовитого вещества) лекарственного средства в 2 раза, поэтому увеличение дозы вводимого окситоцина в 1,5 раза позволяет исключить отравление, но при этом такое повышение дозы обеспечивает выявление зависимости родовой деятельности от повышения дозы препарата, поскольку предполагает повышение активности сократительной активности матки выше показаний, обусловленных случайностями и погрешностью измерений.

Прекращение введения окситоцина при его передозировке исключает дальнейшее повышение концентрации препарата в крови, а немедленное инфузионное введение в вену раствора 0,9% натрия хлорида при появлении первых симптомов передозировки окситоцина обеспечивает быстрое и эффективное предотвращение передозировки за счет снижения концентрации окситоцина в крови роженицы. Использование для этих целей раствора 0,9% натрия хлорида является наиболее безопасным по сравнению с иными инфузионными растворами.

Пример. Пациентка И., 28 лет, поступила в родильный дом для срочных родов при доношенной беременности. С целью стимуляции родовой деятельности 1 ME окситоцина развели в 500 мл раствора 5% глюкозы и начали вводить со скоростью 10 капель в минуту на протяжении 3,5 часов. Однако при этом не удалось добиться стимуляции родовой деятельности матки, хотя у пациентки появилось чувство тошноты.

В связи с отсутствием эффективности и низкой безопасностью традиционного внутривенного применения раствора окситоцина решено было учесть массу тела роженицы и заменить раствор глюкозы на физиологический раствор натрия хлорида. Масса тела роженицы оказалась равна 135 кг. С учетом массы тела роженицы коэффициент поправки дозы препарата оказался равным 1,61, а требуемая доза окситоцина оказалась равна 1,61 ME (то есть требуемый объем раствора окситоцина из ампулы составил 0,32 мл, поскольку в 1 мл раствора содержится 5 ME окситоцина). Развели вычисленную дозу окситоцина в 300 мл раствора 0,9% натрия хлорида и начали вводить полученный раствор в вену со скоростью 1 капля в минуту, увеличивая ежеминутно дозу в 1,5 раза вплоть до возникновения первого сокращения матки. В первую минуту скорость введения составляла 1 каплю в минуту. Однако сокращения матки не произошло. Во вторую и последующие минуты скорость введения составляла соответственно 2, 3, 5, 7, 10, 15 и 21 капель раствора в минуту, поскольку сокращения матки вновь не были выявлены. Затем в очередную минуту в вену было введено 32 капли раствора, после чего тут же было выявлено первое сокращение матки, которое длилось около 10 секунд, после чего матка расслабилась. В связи с этим непрерывное введение препарата в вену прекратили и в дальнейшем его стали вводить в вену дробно только в периоды расслабления матки. Произвели расчет эффективной дозы препарата, которая составила 47 капель. Поэтому первая доза в цикле прерывистого введения препарата составила 47 капель. Через 3 минуту после ее введения возникло сокращение матки, длившееся 20 секунд. После этого в период расслабления матки ввели вновь 47 капель препарата, контролируя родовую активность матки. Сокращение матки возникло через 3 минуты, и период сокращения продолжался около 20 секунд. После этого аналогичное введение препарата повторяли на протяжении 30 минут и каждый раз наблюдали аналогичное развитие периода сокращения и расслабления матки. Было сделано заключение о недостаточной родовой активности, и доза препарата была увеличена в 1,5 раза. Ввели 70 капель окситоцина. Через 2 минуту после введения матка начала сокращаться и находилась в состоянии сокращения 25 секунд. После этого посчитали родовую активность достаточной и после каждого сокращения матки в период ее расслабления вводили в вену по 70 капель препарата, оценивая каждый раз родовую активность матки. На протяжении последующих 30 минут было констатировано дальнейшее стимулирование родовой деятельности и последующее нарастание ее сократительной активности, проявлявшееся периодами сократительной активности, достигшей продолжительности 30 секунд с периодами расслабления продолжительностью около 3-х минут. Через час ритмическая родовая деятельность матки дополнилась размягчением, сглаживанием шейки матки. Однако при этом появилось повышение величины системного артериального давления, развились головокружение и тошнота у роженицы, а продолжительность периодов маточных сокращений достигла 50 секунд. В связи с этим было сделано заключение о развитии передозировки препарата и о появлении угрозы гипертонуса матки. Введение препарата было прекращено и в вену роженицы было немедленно введено 40 мл раствора 0,9% натрия хлорида для инъекции. Через 15 минут состояние роженицы нормализовалось, шейка матки раскрылась полностью, и роды завершились рождением живого плода.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и клинической фармакологии, и может быть использовано для стимуляции родовой деятельности матки раствором окситоцина при доношенной беременности. Предварительно рассчитывают дозу окситоцина из соотношения D_лек.=1МЕ·М/80, где D_лек. - необходимая доза окситоцина в ME, М - цифровое выражение массы роженицы в килограммах. Окситоцин разводят в 300-500 мл раствора 0,9% натрия хлорида. При отсутствии родовой деятельности препарат вводят непрерывно, начиная введение с 1 капли в минуту и ежеминутно повышая скорость введения от 1 до нескольких капель вплоть до первого сокращения матки. Рассчитывают эффективную скорость введения препарата и вводят ее в периоды расслабления матки. При недостаточности родовой деятельности увеличивают разовую дозу в 1,5 раза. В случае передозировки введение раствора окситоцина прекращают и немедленно вводят в вену инфузионно раствор 0,9% натрия хлорида. Способ обеспечивает точность дозирования раствора окситоцина и снижение побочных эффектов стимуляции.

Способ стимуляции родов, включающий расчет дозы окситоцина с учетом массы тела роженицы, внутривенное прерывистое введение раствора окситоцина в 300-500 мл плазмозамещающей жидкости с нескольких капель в минуту с последовательным периодическим увеличением скорости на несколько капель в минуту в зависимости от характера родовой деятельности, но не более 40 капель в минуту, отличающийся тем, что предварительно рассчитывают дозу окситоцина из соотношения D_лек=1МЕ·М/80, где D_лек - необходимая доза окситоцина, М - цифровое выражение массы роженицы в килограммах, в качестве плазмозамещающей жидкости используют раствор 0,9%-ный натрия хлорида, при отсутствии родовой деятельности препарат вводят непрерывно, начиная введение с 1 капли в минуту и ежеминутно повышая скорость введения от 1 до нескольких капель вплоть до первого сокращения матки, рассчитывают эффективную скорость введения препарата и вводят ее в периоды расслабления матки, при недостаточности родовой деятельности увеличивают разовую дозу в 1,5 раза, а при передозировке прекращают введение и немедленно вводят в вену инфузионно раствор 0,9% натрия хлорида.