СПОСОБ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2008 года по МПК A61K35/16 A61K33/14 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных местно-распространенным раком молочной железы с метастазами в надключичные лимфоузлы на стороне поражения.

Известен «Способ неоадъювантной лекарственной терапии при местно-распространенном раке молочной железы» (см. М.Р.Личиницер, Е.И.Загрекова, Л.Г.Жукова, В.Д.Ермилова, М.И.Лукашина. «Российский онкологический журнал» РОНЦ им. Н.Н.Блохина (дир. - акад. Н.Н.Трапезников) РАМН, М., 5.2001, с.32, 33 «Современные возможности и проблемы неоадъювантной лекарственной терапии при местно-распространенном раке молочной железы»). Сущность способа заключается в следующем:

51 больная местно-распространенным раком молочной железы (II-IA стадия - 15, IIIB - 36) получила неоадъювантную химиотерапию в следующих режимах:

1-й - эпирубицин 50 мг/м² и цисплатин 60 мг/м² внутривенно 1 раз в 3 нед, фторафур 400 мг 3 раза в день внутрь ежедневно, длительно;

2-й - новантрон 10 мг/м² и цисплатин 60 мг/м² внутривенно 1 раз в 3 нед, фторафур 400 мг 3 раза в день внутрь ежедневно, длительно;

3-й - навельбин 20 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й дни, новантрон 10 мг/м² внутривенно в 1-й день.

Интервалы между курсами 3 недели, число курсов 3-6.

Органосохраняющие операции выполнены в различных режимах у 18-65% больных, что в значительной степени зависело от степени распространения опухоли у включенных в исследование больных.

Полная и частичная клиническая регрессия опухоли не влияла на отдаленные результаты лечения. Достигнутый в результате неоадъювантной химиотерапии эффект имел значение только для уменьшения объема последующей операции.

Имеется возможность уменьшить объем последующей операции. Вместе с тем следует ожидать быстрого прогресса уже в ближайшие годы.

Известен способ лечения больных множественной миеломой (см. А.К.Голенков, В.И.Шабалин. Множественная миелома, С-Пб, 1995 с.126), включающий полихимиотерапию по схеме ЦСР(К)П, ЦСВКП, ЦСВП, при котором с 7 по 10 дни лечения проводят плазмаферез. Целесообразность совмещения химиотерапии и плазмафереза обусловлена сокращением времени получения эффекта от лечения, а также влиянием на иммунокомпетентные клетки. Однако данный метод имеет недостатки: он не предусматривает реинфузию аутоплазмы, что не позволяет восполнять белки за счет собственных и использовать их модифицирующее действие на химиопрепараты при инкубации. В отличие от больных с миеломной болезнью, сопровождающейся гиперпротеинемией, этот подход у онкологических больных с солидными опухолями патогенетически не оправдан. При этом иммунокоррегирующие свойства плазмафереза используются только в конце курса лечения, однако включение иммунологических механизмов, начиная с первого дня лечения, важно для достижения его высокой эффективности. Кроме того, ежедневое применение аппаратного плазмафереза дополнительно повышает инвазивность лечения.

Известен способ лечения рака молочной железы (см. патент №2203687 опуб. Бюл. №13 от 10.05.03.), выбранный нами в качестве прототипа, включающий внутривенное капельное введение противоопухолевых химиопрепаратов, предварительно инкубированных с аутоплазмой, отличающийся тем, что, начиная с первого дня лечения, 1 раз в неделю производят непрерывный плазмаферез, забирают аутоплазму в количестве 600-800 мл, делят ее на 6 равных частей, 3 из которых используют для инкубации при 137°С в течение 40 мин с химиопрепаратами: винкристин 1 мг, метотрексат 30 мг, фторурацил 750 мг, циклофосфан 800 мг в 1, 8 дни лечения, доксорубицин 30 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни лечения с последующей их внутривенной капельной реинфузией, а другие 3 вводят внутривенно капельно для дезинтоксикации, чередуя инфузию химиопрепаратов и дезинтоксикацию через день.

Известный способ лечения рака молочной железы применяется в течение всего курса лечения с использованием аутоплазмы для введения химиопрепаратов, имеет положительный клинический эффект. Однако присутствие в плазменном компоненте крови балластных веществ, токсических субстанций, метаболитов экзо- и эндогенного происхождения, которые также вступают во взаимодействие с альбумином, предопределяет снижение связывающей активности альбумина к химиопрепаратам.

Целью изобретения является повышение качества детоксикации, обработки аутоплазмы, улучшение эффективности лечения - повышение туморотропности химиотерапии при минимизации ее токсического влияния.

Поставленная цель достигается тем, что с первого дня лечения полученную сосудистым доступом аутокровь в объеме 2400-2600 мл центрифугируют, надосадочную плазму отбирают в стерильные флаконы, объем плазмоэкстракции составляет 1600 мл, полученную аутоплазму подвергают фильтрационной детоксикации аппаратом ADM "Frezenius" с использованием фильтра F60S со скоростью перфузии 250-300 мл/мин, получают белковый концентрат аутоплазмы объемом 700-800 мл, помещают в стерильные флаконы порциями, равными объему и соответствующими числу планируемых введений цитостатиков по схеме, флаконы содержат в холодильнике при t -20°C, при проведении полихимиотерапии белковый концентрат аутоплазмы размораживают при t +4°С, каждый противоопухолевый препарат разводят в 10 мл физиологического раствора, вводят во флакон с белковым концентратом, инкубируют при t +37,0°С в течение не менее 30 минут и реинфузируют их внутривенно капельно, проводят 1-2 курса неоадъювантного лечения.

Способ неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области химиотерапии больных раком молочной железы в качестве неоадъювантного компонента.

Новизна изобретения заключается в том, что впервые при лечении больных местно-распространенным раком молочной железы применен способ неоадъювантной полихимиотерапии на белковом концентрате аутоплазмы.

При использовании аутоплазмы для проведения химиотерапии основным действующим началом является альбумин, с которым взаимодействует преобладающее количество цитостатиков при отсутствии эффекта конкурентного связывания с форменными элементами крови, что обусловлено его физиологическими функциями в организме и убедительно доказано в экспериментальных исследованиях (Сидоренко Ю.С., 1996, 2000; Владимирова Л.Ю., 2000, 2001, 2005). Вместе с тем, присутствие в плазменном компоненте крови балластных веществ, токсических субстанций, метаболитов экзо- и эндогенного происхождения, которые также вступают во взаимодействие с альбумином, предопределяет снижение связывающей активности альбумина к химиопрепаратам. Важным аспектом является разработка нового высокотехнологичного способа обработки, фильтрации аутоплазмы через гемофильтры, позволяющие не только произвести ее детоксикацию, но и получить максимально высокую эффективную концентрацию аутоальбумина в единице объема плазмы.

Комплексное лечение больных местно-распространным раком молочной железы с помощью неоадъювантной химиотерапии на белковом концентрате аутоплазмы в качестве естественного носителя фармакологических препаратов обеспечивает их «адресную» транспортную доставку к органам-мишеням. Это способствует повышению эффективности проводимой химиотерапии при минимизации ее токсического влияния на организм и включению механизмов адаптивной регуляции гомеостатических систем.

Изобретение «Способ неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

Способ неоадъювантной полихимиотерапии на белковом концентрате аутоплазмы в лечении больных местно-распространенным раком молочной железы выполняют следующим образом.

Для получения белкового концентрата аутоплазмы у больной дискретно производят забор аутокрови в количестве 2400-2600 мл порциями по 300-500 мл с использованием контейнеров «Гемокон» соответствующего объема. Сосудистый доступ для забора аутокрови - катетеризация периферической вены. Полученная кровь подвергается дискретному гравитационному плазмаферезу аппаратом РС-6М. Режимы сепарации крови: скорость (V) 2200 об/мин, время (t) 17 мин. Надосадочную плазму отбирают в стерильные флаконы, а клеточный осадок реинфузируют.Объем плазмоэкстракции составляет 1600 мл.

С целью замещения объема плазмоэкстракции вводятся плазмозамещающие (реополиглюкин, рефортан и т.д.) и кристаллоидные растворы (5%, 10% растворы глюкозы, 0,9% раствор хлорида натрия и т.д.).

Полученная аутоплазма подвергается фильтрационной детоксикации аппаратом ADM "Frezenius" с использованием фильтра F60S со скоростью перфузии 250-300 мл/мин. Полученный белковый концентрат аутоплазмы объемом 700-800 мл собирают в стерильные флаконы порциями, равными объему. Количество порций соответствует числу планируемых в течение курса ПХТ введений цитостатиков. Белковый концентрат аутоплазмы хранят в холодильнике при t -20°С. Перед введением концентрат аутоплазмы размораживают при t +4°С. Каждый противоопухолевый препарат разводят в 10 мл физиологического раствора, вводят во флакон с белковым концентратом, инкубируют при t +37,0°С в течение не менее 30 минут и реинфузируют их внутривенно капельно.

Неоадъювантная полихимиотерапия проводится по CMFA схеме:

Метотрексат по 25 мг в 1,8 дни;

5-фторурацил по 500 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни;

Циклофосфан по 200 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни;

Доксорубицин по 20 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни.

Больная А. 38 лет, и.б. №3276/х обратилась в РНИОИ в марте 2006 г. по поводу рака правой молочной железы с метастазами в подкрыльцовые лимфоузлы справа, T4N2M0, st.IIIB, gr.IIa.

При пункционной биопсии №4059-60 от 3.03.06 г.: умереннодифференцированная карцинома.

Госпитализирована для обследования и лечения в отделение ХГТ.

При осмотре: в верхненаружном квадранте правой молочной железы малоподвижная опухоль до 4,0-4,5 см в диаметре, с нечеткими контурами, инфильтрацией кожи, тяжами к ареоле и соску. В правой подкрыльцовой области лимфоузел до 2,5 см в диаметре, ограниченно смещаемый.

На маммограмме правой молочной железы от 3.03.06 г.: в верхнелатеральном квадранте правой молочной железы плотное теневое образование неправильной звездчатой формы, 2,5×2,5×2,0 см с разнонаправленными, соединительнотканными, лучистыми тяжами. Субаксиллярно-метастатический лимфоузел, 3,0*3,5 см с четкими контурами.

Локальный статус больной соответствовал неоперабельности опухолевого процесса, что не позволяло провести радикальное лечение в адекватном объеме.

Проведено 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ) на белковом концентрате аутоплазмы.

1 курс. 7.03.06 г. Для получения белкового концентрата аутоплазмы у больной сосудистым доступом через периферическую (локтевую) вену произвели дискретно забор аутокрови порциями по 500 мл в количестве 2400 мл с использованием пластикатных контейнеров «Гемокон» соответствующего объема. Провели дискретный гравитационный плазмаферез аппаратом РС-6М. Режимы сепарации крови составили: скорость (V) 2200 об/мин, время (t) 17 мин. Надосадочную плазму отобрали в стерильные флаконы, а клеточный осадок реинфузировали. Объем плазмоэкстракции составил 1600 мл.

С целью замещения объема плазмоэкстракции ввели плазмозамещающие (реополиглюкин, рефортан) и кристаллоидные растворы (5%, 10% растворы глюкозы, 0,9% раствор хлорида натрия).

Полученную аутоплазму подвергли фильтрационной детоксикации аппаратом ADM "Frezenius" с использованием фильтра F60S со скоростью перфузии 250-300 мл/мин. Полученный белковый концентрат аутоплазмы объемом 720 мл собрали в стерильные флаконы порциями, равными объему. Их количество соответствовало числу планируемых в течение курса полихимиотерапии введений цитостатиков - 6 порций. Белковый концентрат аутоплазмы хранили в холодильнике при t -20°С. Перед введением концентрат аутоплазмы размораживали при t +4°С. Каждый противоопухолевый препарат разводили в 10 мл физиологического раствора, вводили во флакон с белковым концентратом, инкубировали при t +37,0°С в течение не менее 30 минут и реинфузировали их внутривенно капельно.

9-21.03.06 г. - 1 курс неоадъювантной ПХТ на белковом концентрате аутоплазмы по CMFA схеме. Суммарно введено внутривенно капельно 50 мг метотрексата, 3000 мг 5-фторурацила, 1200 мг циклофосфана, 130 мг эпирубицина.

Перенесла без осложнений.

В результате лечения уменьшилась опухоль до 3,5-4,0 см в диаметре, контуры ее стали более четкие, увеличилась смещаемость, исчезла инфильтрация кожи, тяжи к ареоле и соску стали менее выражены. Лимфоузел в правой подкрыльцовой области уменьшился до 1,5 в диаметре, стал подвижным.

2 курс с 13 по 25.04.06 г., аналогичный 1-му курсу.

Перенесла с умеренными диспепсическими проявлениями.

В результате лечения опухоль 2,5 см в диаметре с четкими контурами, подвижная, инфильтрации кожи нет, слабо выраженная тяжистость к соску. В правой подкрыльцовой области лимфоузел 1,5 см в диаметре с выраженной разделительной бороздой.

На маммограмме после лечения от 11.05.06 г. опухоль в верхнелатеральном квадранте правой молочной железы уменьшилась до 2,0*1,5*1,0 см, структура ее стала менее плотная по сравнению с исходным локальным статусом, тяжи менее выражены. Правый подкрыльцовый лимфоузел фрагментировался на 2 составляющих: 1,0 и 0,5 см в диаметре.

В результате лечения согласно критериям ВОЗ отмечена частичная регрессия опухоли (76,0%) и метастатического лимфоузла (95,2%). Больная переведена в операбельное состояние.

Пациентке 12.05.06 г. выполнена операция - радикальная мастэктомия справа, pT4N1M0, st.IIIB.

Макропрепарат: в молочной железе после лечения выраженный лекарственный патоморфоз, склероз, опухоль не определяется, в подкрыльцовой клетчатке 3 лимфоузла до 1,5 см метастатического характера, в подключичной и подлопаточной клетчатках увеличенные лимфоузлы не определяются.

Гистоанализ №867088-98: в молочной железе после химиотерапии выраженный склероз, гиалиноз, единичные гиперхромные клетки, похожие на опухолевые, в подкрыльцовой клетчатке лимфоузлы (2) - метастазы протокового рака.

В июне 2006 г. послеоперационная дистанционная гамма-терапия (ДГТ) на послеоперационный рубец и зоны регионарного лимфооттока, СОД 36 Гр (40 изоГр).

С июля проводится адъювантная полихимиотерапия. В настоящее время проведено 4 курса адъювантной полихимиотерапии на аутоплазме.

В результате проведенного комплексного лечения пациентка находится в III клинической группе, чувствует себя хорошо, жалоб не предъявляет. Имеет 3 детей, домохозяйка, выполняет без ограничений всю домашнюю работу.

Этим способом пролечено 23 пациентки. Частичная регрессия опухоли, согласно критериям ВОЗ, наблюдалась в 69,0% случаев, стабилизация - в 13,0% при отсутствии прогрессирования опухолевого процесса. Морфологически полная регрессия опухоли отмечена в 27,3% случаев, в 72,7% - частичная регрессия. Проведено 48 курсов неоадъювантной полихимиотерапии на белковом концентрате аутоплазмы, 34 курса (70,8%) перенесены больными без осложнений. Побочные эффекты отмечены в 29,2% случаев, проявившиеся гастроинтестинальной токсичностью и гематологической - в виде лейкопении II степени в 12,8% случаев. Что свидетельствует о низкой токсичности способа.

Технико-экономическая эффективность Способа неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы заключается в том, что проведение полихимиотерапии на белковом концентрате аутоплазмы, полученным методом фильтрационной детоксикации, позволяет повысить эффективность лечения: перевод больных из неоперабельного в операбельное состояние, уменьшение размеров опухоли и лимфоузлов, снижение токсичности проводимой полихимиотерапии, что сокращает дополнительные затраты на купирование осложнений, возникающих в процессе лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при лечении больных с местно-распространенным раком молочной железы. Сущность изобретения заключается в том, что с первого дня лечения полученную сосудистым доступом аутокровь в объеме 2400-2600 мл центрифугируют, 1600 мл надосадочной плазмы отбирают в стерильные флаконы, подвергают фильтрационной детоксикации с использованием фильтра F60S со скоростью перфузии 250-300 мл/мин. Затем полученный белковый концентрат аутоплазмы объемом 700-800 мл помещают в стерильные флаконы равными порциями, соответствующими числу планируемых введений цитостатиков по схеме. Флаконы содержат в холодильнике при t -20°С. При проведении полихимиотерапии цитостатиками по схеме белковый концентрат размораживают при t +4°C, каждый противоопухолевый препарат разводят в 10 мл физиологического раствора, вводят во флакон с белковым концентратом, инкубируют при t +37,0°C в течение не менее 30 минут и реинфузируют их внутривенно капельно, проводят 1-2 курса неоадьювантного лечения. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет перевода больных в операбельное состояние, уменьшения размеров опухоли и лимфоузлов, снижения токсичности проводимой полихимиотерапии.

Способ неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы, включающий внутривенное капельное введение противоопухолевых химиопрепаратов, отличающийся тем, что с первого дня лечения, полученную сосудистым доступом аутокровь в объеме 2400-2600 мл центрифугируют, 1600 мл надосадочной плазмы отбирают в стерильные флаконы, подвергают фильтрационной детоксикации с использованием фильтра F60S со скоростью перфузии 250-300 мл/мин, получая белковый концентрат аутоплазмы объемом 700-800 мл, который помещают в стерильные флаконы равными порциями, соответствующими числу планируемых введений цитостатиков по схеме, флаконы содержат в холодильнике при t -20°С, при проведении полихимиотерапии цитостатиками по схеме белковый концентрат размораживают при t+4°C, каждый цитостатик разводят в 10 мл физиологического раствора, вводят во флакон с белковым концентратом, инкубируют при t+37,0°C в течение не менее 30 мин и реинфузируют их внутривенно капельно, проводят 1-2 курса лечения.