СПОСОБ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/522 A61K31/675 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапии местно-распространенного и генерализованного рака молочной железы.

Известен «Способ применения трентала» (см. «Лекарственные препараты в России», справочник Видаль, 2008 г, издание четырнадцатое, стр.Б-1210), активное вещество препарата - пентоксифиллин - является производным метилксантина. Механизм действия пентоксифиллина связывают с угнетением фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов, в форменных элементах крови, в других тканях и органах. Трентал применяют при атеросклеротической энцефалопатии, ишемическом церебральном инсульте, нарушении периферического кровообращения, трофических нарушениях тканей, облитерирующем эндартериите, ангионейропатии. Однако неизвестно применение трентала в онкологии для повышения эффективности и увеличения туморотропности существующих методов химиотерапии.

Известен «Способ лечения рака молочной железы» (см. Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук «Возможности использования аутоплазмы в лекарственной терапии больных раком молочной железы», Владимирова Л.Ю., 2005 г.), включающий аутоплазмохимиотерапию, выбранный нами в качестве прототипа. Способ включает получение аутоплазмы путем седиментации форменных элементов аутокрови, соединение аутоплазмы с химиопрепаратами с последующей реинфузией больной. При этом имеют место осложнения: гематологическая токсичность, представленная главным образом лейкопенией, повышение температуры; негематологическая токсичность - увеличение частоты мукозитов (стоматиты, эзофагиты, гастриты, энтероколиты, колиты).

Целью изобретения является интенсификация воздействия на опухоль и лимфатические узлы, метастазы во внутренние органы, снижение токсичности при аутоплазмохимиотерапии местно-распространенного и генерализованного рака молочной железы.

Поставленная цель достигается тем, что с первого дня лечения больным проводят внутривенное, капельное введение трентала - 100 мг, разведенного в 200 мл физиологического раствора, перед каждым введением цитостатиков, инкубированных на аутоплазме, в разовых дозах.

Изобретение «Способ лечения рака молочной железы» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины, в онкологии, при полихимиотерапии на аутоплазме.

Новизна «Способа лечения рака молочной железы» заключается в том, что проводят полихимиотерапию на аутоплазме с предварительным введедением препарата группы пентоксифиллинов, повышающего микроциркуляцию тканей. Для повышения эффективности существующих методов химиотерапии нам представляется перспективным проведение полихимиотерапии на аутоплазме с предварительным введением препарата группы пентоксифиллинов, повышающего микроциркуляцию тканей, увеличение оксигенации крови пациента, в том числе опухоли и изменения реологических свойств крови.

Для определения влияния препарата группы пентоксифиллинов на организм исследовали особенности роста опухоли и показатели крови в эксперименте. Опыт проводился на крысах-самцах массой 200-220 г с опухолью С-45. Животные были распределены на 2 группы: I группа - основная (18 животных) - всем животным вводили внутривенно по 2 мг трентала, а через 2 часа внутрибрюшинно вводили по 10 мг циклофосфана, всего 4 введения с интервалами введения 3 дня (суммарно - 8 мг трентала и 40 мг циклофосфана), II группа - контрольная (5 животных), которой планировали ввести внутрибрюшинно 4 раза по 10 мг циклофосфана.

Через 3 дня после последнего введения животных основной группы забили. Кровь исследовали по формуле крови, числу лейкоцитов, лимфоциты - на их синтетическую активность (коэффициент костный мозг на синтетическую активность и синюю флюоресценцию (уровень HAD-H).

Результаты исследования;

Размер опухоли в основной группе до лечения составлял М=2,87+0,51 и после всех введений составил 0,94+0,5; t=2,7; p<0,05; в контрольной группе - до лечения М=1,41+0,08; после 2-го введения М=0,66+2,7; после 3 введения у оставшейся одной крысы 0,3. Следует отметить, что объем опухоли у животных основной группы был больше, чем в контрольной. Таким образом, опухоль в основой группе уменьшилась в 3 раза, а в контрольной - в 2 раза, кроме того, в контрольной группе отмечалось резкое снижение продолжительности жизни. В контрольной группе, после второго введения циклофосфана на фоне регрессии опухоли стали резко снижаться лейкоциты и после 3-го введения из 5-ти животных пало 4. Следовательно 4-го введения не было.

При исследовании синтетической активности лимфоцитов в основной группе было выявлено, что до введений она составляла 0,328+0,015; после - 0,528+0,041.

При определении синтетической активности костного мозга так же в основной группе, было выявлено, что до введения она составляла - 0,227+0,06; после - 0,551+0,08;

Синяя флюоресценция костного мозга имела следующие показатели: до введения препарата группы пентоксифиллинов и циклофосфана - 5,33+0,47; после - 22,252+3,52.

Анализируя полученные результаты, возможно предположить,что используемый нами препарат группы пентоксифиллинов не только потенцирует противоопухолевое действие цитостатиков, но оказывает и защитное действие на клетки крови и костного мозга.

Таким образом, для повышения эффективности и увеличения туморотропности существующих методов химиотерапии нам представляется оправданным проведение полихимиотерапии на аутоплазме с предварительным введением препарата группы пентоксифиллинов трентала. Предлагаемый способ обеспечивает клинический эффект, и позволяет достичь цели изобретения за счет увеличения оксигенации крови пациента, в том числе опухоли и изменения реологических свойств.

«Способ химиотерапии рака молочной железы» является промышленно применимым, так как может быть воспроизведен в учреждениях здравоохранения, в научно-исследовательских онкологических институтах, онкодиспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением местно-распространенного и генерализованного рака молочной железы

«Способ химиотерапии рака молочной железы» выполняется следующим образом:

У больной производят забор аутокрови в количестве 200-250 мл в стерильный флакон с гемоконсервантом «Глюгицир», осаждают при t+4-8°С в течение 2-3 часов, отбирают надосадочную плазму в другой стерильный флакон с гемоконсервантом, клеточный осадок реинфузируют, а цитостатики в разовых дозах смешивают с полученной аутоплазмой и инкубируют при температуре в течение часа при температуре 37 С. Начиная с 1-го дня лечения перед каждым введением химиопрепаратов на аутоплазме проводят внутривенное капельное введение трентала - 100 мг, разведенного в 200 мл физиологического раствора. В результате проведенного лечения наблюдается сокращение размеров опухоли, уменьшение лимфоузлов вплоть до исчезновения. Полностью отсутствуют осложнения, сопровождающие известные способы лечения рака молочной железы, - лейкопения, повышение температуры тела, стоматиты, эзофагиты, гастриты, энтероколиты, колиты.

Примеры конкретного применения «Способа химиотерапии рака молочной железы» на больных.

Клиническое наблюдение №1

Больная З., 59 лет, и.б. №20475/ц, находилась на лечении в отделении химиогормонотерапии с 5.10.2007 г. При поступлении предъявила жалобы на опухоль в правой молочной железе, одышку, кашель, боли в суставах, боли в левой половине грудной клетки.

Анамнез болезни: опухоль в молочной железе справа обнаружила в апреле 2007 г., к врачам не обращалась. В июле 2007 г. отметила появление кашля, одышки. Обратилась в РНИОИ. Выполнена пункционная биопсия правой молочной железы и подкрыльцового л/у справа 5.10.2007, ц.а. №73684-85, 73686-87 - группы клеток карциномы.

УЗИ брюшной полости 5.10.2007 - «Гепатомегалия, диффузные изменения печени, калькулезный. холецистопанкреатит, микролитиаз почек». При УЗИ молочных желез от 12.10.07 г.: «Правая молочная железа имеет локально-неоднородную структуру. В наружных квадрантах определяется узловое образование размером до 4,5 см, неправильной формы, пониженной эхогенности, неоднородной структуры с гиперэхогенными включениями. В подкрыльцовой области справа конгломерат лимфоузлов 4·4,5 см. В надключичной области справа лимфоузел до 1,5 см». При RO-органов грудной клетки от 5.10.07.: «В легких с 2-х сторон множественные очаговые тени метастатического характера. Свободной жидкости в плевральных полостях нет». Госпитализирована в отделение для дообследования и лечения.

Местный статус: В правой молочной железе на границе наружных квадрантов опухоль до 8 см, без четких контуров с прорастанием кожи, с втяжением соска, подвижная относительно грудной стенки. В подкрыльцовой области справа конгломерат неподвижных лимфоузлов до 5,0 см. Левая молочная железа без патологии. В надключичной области справа лимфоузел до 1,5 см. Другие группы лимфоузлов не пальпируются.

Диагноз: Генерализованный рак правой молочной железы с метастазами в подкрыльцовые лимфоузлы справа, надключичный лимфоузел справа ткань обоих легких T4N3M1, St IV кл. гр.II. Сопут. Хр. гонартроз коленных суставов, калькулезный холецистопанкреатит, микролитиаз почек.

После проведения 1 курса АПХТ с предварительным введением препарата группы пентоксифиллинов в курсовых дозах химиопрепаратов: Метотрексата 50 мг; 5-Фторурацила 2500 мг; Циклофосфана 1000 мг; Доксорубицина 100 мг. Введение переносила без явлений лекарственной интоксикации, показатели крови стабильные. Из побочных эффектов отмечалась алопеция III степени.

В результате лечения: В правой молочной железе на границе наружных квадрантов четко опухоль не пальпируется, сосок выводится, вокруг соска кожа гиперемирована. В подкрыльцовой области справа лимфоузлы не пальпируются.

При УЗИ молочных желез от 14.11.07.: «В правой молочной железе - гипоэхогенное образование неправильной формы, размерами 2,3×1,2 см. Регионарные лимфоузлы не определяются.» В настоящее время больная продолжает курсы лечения.

Клиническое наблюдение №2.

Больная С., 49 лет, и.б. №23456/ц, находилась в отделении химиогормонотерапии с 15.11.07 г. При поступлении предъявила жалобы на опухоль в левой молочной железе.

Анамнез болезни: Опухоль в левой молочной железе слева обнаружила 6 месяцев назад. В последние 2 месяца отметила быстрый рост опухоли. При пункционной биопсии от 19.11.07 г.: №27291-292- «карцинома, скорее всего низкодифференцированная». ФЛО №44 от 16.11.07 г.: «Сердце и легкие без патологии». Маммограмма от 16.11.07 г.: «Бластома левой мол. железы».

Местный статус: В левой молочной железе в наружных квадрантах пальпируется бугристая, плотная, с четкими контурами опухоль до 5,5 см в диаметре, подвижная относительно грудной клетки, с прорастанием кожи, с-м «лимонной корки» В левой подкрыльцовой области лимфоузел до 2,5 см неподвижный. Остальные периферические лимфоузлы не увеличены. Правая молочная железа без патологии.

Диагноз: Рак левой молочной железы, узловая форма с метастазами в подкрыльцовые лимфоузлы, T3N2M0 St IIIБ, Кл.гр. II. После проведения 2 курсов ПХТ, с предварительным введением препарата из группы пентоксифиллинов, по CMFA-схеме на аутоплазме под контролем анализа крови, с курсовыми дозами: Метотрексата 50 мг; 5-Фторурацила 2500 мг; Циклофосфана 1000 мг; Доксорубицина 100 мг.

Местный статус: В левой молочной железе в наружных квадрантах опухоль до 1,5 см в диаметре, подвижная относительно грудной клетки, расположенная в глубине толщи молочной железы. В левой подкрыльцовой области лимфоузел до 0,5 см, подвижный. 11.01.08 г. - операция - радикальная мастэктомия слева, Г.а. №736-8/08, 739-42 - единичные, дистрофические опухолевые клетки, лечебный патоморфоз III-IV ст, метастазов в подкрыльцовых лимфоузлах нет. С 30.01.08 по 19.02.08 г. дистанционная гамма-терапия на область послеоперационного рубца, пути лимфооттока, СОД=40 Гр. Диагноз: Рак. левой молочной железы (РМЭ - 11.01.08 г, cT3N2M0, pT2N0M0, St IIIБ), сост. после незавершенного комплексного лечения, Кл. гр. II. Больная продолжает адъювантные курсы полихимиотерапии.

При сравнительном морфологическом анализе раковых опухолей удаленных молочных желез при проведении неоадъювантной химиотерапии на аутоплазме с предварительным введением препарата группы пентоксифиллинов - трентала и неоадъювантной аутоплазмохимиотерапией отмечено усиление лекарственного патоморфоза в первом варианте, где имели место выраженные дистрофические и некробиотические изменения в раковых клетках, выраженное развитие плотной волокнистой соединительной ткани, увеличение площади соединительнотканного компонента. Степень выраженности патоморфоза достигала III-IV степени. Таким образом, проведенное морфологическое исследование показало, что введение препарата группы пентоксифиллинов - трентала способствует увеличению действия химиопрепаратов, вводимых на аутоплазме, что выражается в усилении терапевтического патоморфоза раковой опухоли и является доказательством обоснованного его применения.

Технико-экономическая эффективность «Способа химиотерапии рака молочной железы», заключается в том, что проведение полихимиотерапии на аутоплазме с предварительным введением препарата группы пентоксифиллинов повышает клиническую эффективность и усиливает микроциркуляцию тканей и вызывает усиление туморотропности. Снижает побочные эффекты, позволяет сократить расходы на сопроводительную терапию и сокращает койко-день пребывания больного в стационаре. Клиническая эффективность достигается за счет увеличения оксигенации крови пациента, в том числе опухоли и изменения реологических свойств крови. Экспериментальные исследования на животных являются основанием и подтверждением эффективности способа лечения местно-распространенного и генерализованного рака молочной железы на больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапевтическом лечении местно-распространенного и генерализованного рака молочной железы. Для этого проводят аутоплазмохимиотерапию. Каждый раз перед введением цитостатиков, инкубированных с аутоплазмой, проводят внутривенное капельное введение трентала по 100 мг, разведенного в 200 мл физиологического раствора. Способ повышает клиническую эффективность и уменьшает токсичность аутоплазмохимиотерапии за счет потенцирования противоопухолевого действия химиопрепаратов и защиты клеток крови и костного мозга.

Способ химиотерапии рака молочной железы, включающий аутоплазмохимиотерапию, отличающийся тем, что с первого дня лечения больным проводят внутривенное капельное введение трентала 100 мг, разведенного в 200 мл физиологического раствора, каждый раз перед введением цитостатиков в разовых дозах, инкубированных с аутоплазмой больных.