ТРЕХЗАМЕЩЕННЫЕ МОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ Российский патент 2008 года по МПК C07D239/48 C07D405/12 A61K31/506 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к производным 1,1,3-трехзамещенных мочевин, ингибирующим выделение клетками воспалительных цитокинов, а также к их энантиомерам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, к их применению, а также способу синтеза. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных активностью воспалительных цитокинов, таких как артрит. В общей формуле

R является незамещенным или замещенным -ОН, С_1-4алкилом или -О-С_1-4алкилом линейным или разветвленным алкилом C₁-C₄; R¹ имеет формулу -(L)_x-R³; R³ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из замещенных или незамещенных фенилов, где заместитель выбран из группы С_1-4алкил, -О-С_1-4алкил, -S-С_1-4алкил или фтор; R² имеет формулу -(L¹)_y-R⁴; R⁴ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из: i) атома водорода; ii) замещенных -ОН, -О-С_1-4алкилом или фенилом или незамещенных линейных или разветвленных гидрокарбилов C₁-С₁₀, где гидрокарбил представляет собой С_1-6алкил; L и L¹ являются мостиковыми фрагментами -NR⁵-; каждый из фрагментов R⁵ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом C₁-С₄; индексы х и у могут независимо принимать значения 0 или 1. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение, включая все их энантиомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем упомянутое соединение имеет формулу:

где R является незамещенным или замещенным -ОН, С_1-4алкилом или -О-С_1-4алкилом линейным или разветвленным алкилом С₁-С₄;

R¹ имеет формулу:

-(L)_x-R³,

R³ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из замещенных или незамещенных фенилов, где заместитель выбран из группы С_1-4алкил, -О-С_1-4алкил, -S-C_1-4алкил или фтор;

R² имеет формулу:

-(L¹)_y-R⁴,

R⁴ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из:

i) атома водорода;

ii) замещенных -ОН, -O-C_1-4алкилом или фенилом или незамещенных линейных или разветвленных гидрокарбилов C₁-С₁₀, где гидрокарбил представляет собой С_1-6алкил;

L и L¹ являются мостиковыми фрагментами -NR⁵-;

каждый из фрагментов R⁵ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом С₁-С₄;

индексы х и у могут независимо принимать значения 0 или 1.

-(L)_x-R³,

индекс х равен О, R³ выбирается из 4-метоксифенила, 4-этоксифенила, 4-фторфенила, 4-метилфенила и 4-метилсульфанилфенила.

1-(4-метоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-этилмочевины;

1-(4-метоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-бутилмочевины;

1-(4-этоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-этилмочевины.

а) эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп.1-6,

б) один или несколько фармацевтически совместимых наполнителей.

а) химическое взаимодействие 2,4-диаминопиримидина, имеющего формулу:

с бис-триметилсилил трифторацетамидом, приводящее к образованию in situ активированного 2,4-диаминопиримидина; а также

6) химическое взаимодействие упомянутого активированного 2,4-диаминопиримидина, образовавшегося in situ на стадии (а), с изоцианатом, имеющим формулу:

OCN-R,

приводящее к образованию трехзамещенной мочевины, имеющей формулу:

где R, R¹ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1.

а) химическое взаимодействие 2,4-диаминопиримидина с амином, имеющим формулу:

R¹-NH₂,

в присутствии NaHCO₃, где R¹ имеет значения, указанные в п.1, с получением 2-хлор-4-аминопиримидина, имеющего формулу:

б) химическое взаимодействие 2-хлор-4-аминопиримидина с амином, имеющим формулу:

R⁴-NH₂,

где R⁴ имеет значения, указанные в п.1,

для получения 2,4-диаминопиримидина, имеющего формулу:

в) обработку полученного 2,4-диаминопиримидина щавелевой кислотой, в результате которой образуется оксалат 2,4-диаминопиримидина;

г) обработку полученного оксалата 2,4-диаминопиримидина бис-триметилсилил трифторацетамидом, с получением активированного 2,4-диаминопиримидина; и

д) обработку полученного активированного 2,4-диаминопиримидина изоцианатом, имеющим формулу:

OCN-R,

где R имеет значения, указанные в п.1, с получением трехзамещенной мочевины, имеющей формулу: