ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОДУЛЯТОРА РЕЦЕПТОРА S1P Российский патент 2013 года по МПК A61K31/137 A61P25/24 A61P25/00 A61P37/00 

Настоящее изобретение относится к использованию модулятора рецептора S1P для лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, зависящего от экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (НФГМ).

Один из нейротрофических факторов, нейротрофический фактор головного мозга (здесь и далее часто называемый НФГМ), является белком, синтезируемым клетками-мишенями или нервными клетками, глиальными клетками и шванновскими клетками в живом организме, и проявляет активность, направленную на выживание и дифференциацию нервных клеток.

Авторами было с удивлением обнаружено, что модуляторы рецептора S1P могут индуцировать производство НФГМ.

НФГМ известен как терапевтический агент для лечения нейродегенеративных заболеваний (напр., БАС) или диабетической периферической невропатии. НФГМ также известен как терапевтический агент для лечения сахарного диабета.

Таким образом, посредством индуцирования производства НФГМ (или стимуляции экспрессии НФГМ) модуляторы рецептора S1P могут быть использованы для лечения патологических состояний, на которые НФГМ оказывает влияние, т.е. состояний, которые могут лечиться, замедляться или предотвращаться повышенной экспрессией НФГМ.

Модуляторы рецептора S1P, как правило, являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенный 2-амино-пропан-1,3-диол или производные 2-амино-пропанола, напр., соединение, включающее группу по формуле Y.

Сфингозин-1 фосфат (здесь и далее называемый «S1P») представляет собой липид сыворотки крови естественного происхождения. В настоящее время существует восемь известных рецепторов S1P, а именно рецепторы от S1P1 до S1P8. Модуляторы рецептора S1P, как правило, являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенный 2-амино- пропан-1,3-диол или производные 2-амино-пропанола, напр., соединение, включающее группу по формуле Y

где Z представляет собой Н, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил, фенил, замещенный ОН, С_1-6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_3-8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН, или CH₂-R_4z, где R_4z является ОН, ацилокси или радикалом формулы (а)

где Z₁ представляет собой прямую связь или О, предпочтительно О;

каждый из R_5z и R_6z, независимо, представляет собой Н или С_1-4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;

R_1z представляет собой ОН, ацилокси или радикал по формуле (а); а каждый из R_2z и R_3z независимо представляет собой Н, С_1-4алкил или ацил.

Группа по формуле Y является функциональной группой, присоединенной в качестве концевой группы к фрагменту, который может быть гидрофильным или липофильным, и может включать один или более алифатический, алициклический, ароматический и (или) гетероциклический остаток, до такой степени, чтобы получаемая в результате молекула, в которой по меньшей мере один из Z и R_1z является или включает в себя радикал по формуле (а), выступала агонистом одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Модуляторами рецептора S1P являются соединения, которые выступают в качестве агонистов одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата, например, от S1P1 до S1P8. Присоединение агониста к рецептору S1P может привести, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков на Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ и (или) усиленному фосфорилированию рецепторов, оккупированных агонистами, и активации нисходящего сигнального пути/киназ.

Аффинность связывания модуляторов рецептора S1P с отдельными рецепторами S1P человека может быть определена следующим исследованием:

Модуляторное действие рецептора S1P соединений проверено на рецепторах S1P человека: S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ и S1P₅. Функциональную активацию рецептора оценивали путем количественной оценки индуцированного соединением связывания ГТФ [γ-³⁵S] с мембранным белком, полученным из трансфицированных клеток СНО или RH7777, стабильно экспрессирующих соответствующий рецептор S1P человека. В качестве технологии анализа использовали SPA (бесконтактный сцинтилляционный анализ). Коротко говоря, диметилсульфоксидный раствор соединений последовательно разбавляли и добавляли к иммобилизованным микроносителями SPA (Amersham-Pharmacia) рецепторам S1P, экспрессирующим мембранный белок (10-20 мкг/лунку) в присутствии 50 мм Hepes, 100 мм NaCl, 10 мм MgCl₂, 10 мкм ГДФ, 0,1% обезжиренного БСА и 0,2 нм ГТФ [γ-³⁵S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночном микропланшете при комнатной температуре в течение 120 минут несвязанные ГТФ [γ-³⁵S] отделяли центрифугированием. Свечение микроносителей SPA, обусловленное связанными с мембраной ГТФ [γ-³⁵S], считывали с использованием сцинтилляционного счетчика для микропланшетов TOPCount (Packard). Расчет ЕС₅₀ производили методом расчета нелинейной кривой регрессии. В данном исследовании модуляторы рецептора S1P предпочтительно обладают аффинностью связывания с рецептором S1P<50 нм.

Предпочтительными модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые, наряду с их свойствами связывания с S1P, обладают свойствами ускорения хоминга лимфоцитов, т.е. соединения, которые вызывают лимфопению, являющуюся результатом перераспределения лимфоцитов, предпочтительно обратимую, из кровотока во вторичные лимфоидные ткани, без общего подавления иммунного ответа. Наивные клетки отделяли; CD4 и CD8 Т-клетки и В-клетки из кровотока стимулировали мигрировать в лимфатические узлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (ПБ).

Свойство хоминга лимфоцитов может быть измерено следующим тестом снижения количества лимфоцитов крови:

Модулятор рецептора S1P или наполнитель вводили крысам перорально через зонд. Кровь из хвоста для гематологического мониторинга брали на -1-й день для получения индивидуальных базовых значений, а также через 2, 6, 24, 48 и 72 часа после введения. В данном исследовании агонист или модулятор рецептора S1P уменьшает количество лимфоцитов периферической крови, напр., на 50%, при введении в дозе, например, <20 мг/кг.

Примерами соответствующих модуляторов рецептора S1P являются, например:

амино-спиртовые соединения формулы I

где X является О, S, SO или SO₂;

R₁ представляет собой галоген, тригалометил, ОН, С_1-7алкил, С_1-4алкокси, трифторметокси, фенокси, циклогексилметилокси, пиридилметокси, циннамилокси, нафтилметокси, феноксиметил, CH₂-OH, CH₂-CH₂-OH, C_1-4алкилтио, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилсульфонил, бензилтио, ацетил, нитро или циано, или фенил, фенилС_1-4алкил или фенил-С_1-4алкокси, при этом каждая его фенильная группа является необязательно замещенной галогеном, CF₃, C_1-4далкилом или С_1-4алкокси;

R₂ представляет собой Н, галоген, тригалометил, С_1-4алкокси, С_1-7алкил, фенетил или бензилокси;

R₃ представляет собой Н, галоген, CF₃, ОН, С_1-7алкил, С_1-4алкокси, бензилокси, фенил или С_1-4алкоксиметил;

каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой Н или радикал формулы (а)

где каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой Н или С_1-4алкил, необязательно замещенный галогеном; и

n является целым числом от 1 до 4;

или их фармацевтически приемлемую соль;

или соединение по формуле II

где

R_1a представляет собой галоген, тригалометил, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкил-сульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси;

R_2a представляет собой Н, галоген, тригалометил, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, аралкил или аралкилокси;

R_3a представляет собой Н, галоген, CF₃, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио или бензилокси;

R_4a представляет собой Н, С_1-4алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или низший алифатический С_1-5ацил;

R_5a представляет собой Н, моногалометил, С_1-4алкил, С_1-4алкокси-метил, C_1-4алкил-тиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, C_2-4алкенил или -алкинил;

R_6a представляет собой Н или С_1-4алкил;

R_7a представляет собой Н, С_1-4алкил или радикал формулы (а), как описано выше,

Х_а представляет собой О, S, SO или SO₂; и

n_a является целым числом от 1 до 4;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В отношении соединений формул (I) и (II) термин «галоген» охватывает фтор, хлор, бром и йод. Термин «тригалометильная группа» охватывает трифторметил и трихлорметил. «C_1-7 алкил» охватывает линейный или разветвленный алкил, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, t-бутил, пентил, гексил или гептил. Фраза «замещенная или незамещенная группа фенокси» охватывает те элементы, которые имеют в каком-либо месте своего бензольного кольца атом галогена, такого как фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, С_1-4алкил или С_1-4алкокси. Термин «аралкильная группа», например в выражениях «аралкильная группа» или «группа аралкилокси», включает бензил, дифенилметил, фенэтил и фенилпропил. Любой алкильный фрагмент в том виде, в каком он присутствует в «С_1-4алкокси», «С_1-4алкилтио», «С_1-4алкилсульфиниле» или «С_1-4алкилсульфониле», включает линейный или разветвленный С_1-4алкил, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил. Фраза «замещенная или незамещенная аралкильная группа» охватывает те элементы, которые имеют в каком-либо месте своего бензольного кольца атом галогена, такого как фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, низший алкил с 1-4 атомами углерода или низший алкокси с 1-4 атомами углерода.

Другими соединениями формулы I являются соединения формулы Ia

где

R₂, R₃, R₄, R₅ и n являются такими, как описано выше; и

R₆ представляет собой водород, галоген, С_1-7алкил, С_1-4алкокси или трифторметил.

Другими предпочтительными воплощениями соединения формулы (Ia) являются такие соединения, где R₃ представляет собой хлор, напр., 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этил-пропан-1,3-диол, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диол или 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диол или их фармацевтические соли, или гидраты и их соответствующие фосфатные производные. Также примером может служить фосфорной кислоты моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-пропил] сложный эфир. Фосфорной кислоты моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-пропил] сложный эфир может быть приготовлен энантиомерно чистым по методике, описанной в WO 2005/021503.

Другими соединениями формулы II являются соединения формулы (IIa)

где

Y представляет собой О или S; и

R_2a, R_3a, R_5a, R_7a и n _a являются такими, как описано выше.

Предпочтительными соединениями формулы (IIa) являются те, где R₃ представляет собой хлор, напр., 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол; соответствующий моно-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутил] сложный эфир фосфорной кислоты; 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол; и соответствующий моно-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутил] сложный эфир фосфорной кислоты.

Соединения формул I и II известны и описаны, например, в патентах WO 03/029205, WO 03/029184 и WO 04/026817, соответственно, фосфорилированные производные описаны, например, в патенте WO 04/074297, содержание которых включено сюда посредством ссылки на их полные тексты. Соединения формул I и II могут быть получены, как указано в выше приведенных документах.

Фосфорилированные производные соединений формулы (I), напр., моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-пропил] сложный эфир фосфорной кислоты, могут быть получены, используя методики синтеза фосфорилированных соединений, описанных, напр., в патенте WO 2005/021503 (см., напр., стр.11 и 12). Оптически активные соединения структурной формулы (I) и их фосфорилированные производные, в частности, соединения формулы (Ia), можно получить с высокой степенью чистоты, используя методику, описанную, напр., в работе Hinterding и соавт., Synthesis, том 11, стр.1667-1670 (2003). В качестве примера, оптически активное соединение структурной формулы (Ia) моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-пропил] сложный эфир фосфорной кислоты можно получить, как описано на схеме ниже, используя методику Hinterding и соавт. (2003) supra.

Также включены соединения, описанные в патенте ЕР 627406 А1, например соединение по формуле III

где R₁ представляет собой линейную или разветвленную (С_12-22) цепь,

- которая может иметь в цепи связь или гетероатом, выбранный из двойной связи, тройной связи, О, S, NR₆, где R₆ является Н, С_1-4алкилом, арил-C_1-4далкилом, ацилом или (С_1-4алкокси)карбонилом, и карбонилом, и (или)

- которая может иметь в качестве заместителя С_1-4алкокси, С_2-4алкенилокси, С_2-4алкинилокси, арилС_1-4алкил-окси, ацил, С_1-4алкиламино, С_1-4алкилтио, ациламино, (С_1-4алкокси)карбонил, (С_1-4алкокси)-карбониламино, ацилокси, (С_1-4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси; или

R₁ представляет собой

- фенилалкил, где алкил является линейной или разветвленный (С_6-20)углеродной цепью; или

- фенилалкил, где алкил является линейной или разветвленной (C_1-30)углеродной цепью, где указанный фенилалкил замещен

- линейной или разветвленной (С_6-20)углеродной цепью, необязательно замещенной галогеном,

- линейной или разветвленной (С_6-20)цепью алкокси, необязательно замещенной галогеном,

- линейным или разветвленным (С_6-20)алкенилокси,

- фенил-С_1-14алкокси, галофенил-С_1-4алкокси, фенил-С_1-14алкокси-С_1-14алкилом, фенокси-С_1-4далкокси или фенокси-С_1-4алкилом,

- циклоалкилалкилом, замещенным С_6-20алкилом,

- герероалкилалкилом, замещенным С_6-20алкилом,

- гетероциклическим С_6-20алкилом или

- гетероциклическим алкилом, замещенным С_2-20алкилом,

и где

фрагмент алкила может иметь

- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранный из двойной связи, тройной связи, О, S, сульфинила, сульфонила или NR₆, где R₆ является таким, как описано выше, и

- в качестве заместителя С_1-4алкокси, С_2-4алкенилокси, С_2-4алкинилокси, арилС_1-4алкилокси, ацил, С_1-4алкил-амино, С_1-4алкилтио, ациламино, (С_1-4алкокси)карбонил, (С_1-4алкокси)карбониламино, ацилокси, (C_1-4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и

каждый из R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой Н, C_1-4 алкил или ацил

или представляет собой их фармацевтически приемлемую соль или гидрат;

- соединения, как описано в патенте ЕР 1002792 А1, например, соединение по формуле IV

где m представляет собой от 1 до 9, а каждый из R'₂, R'₃, R'₄ и R'₅ независимо

представляет собой Н, C_1-6алкил или ацил,

или представляет собой их фармацевтически приемлемую соль или гидрат;

- соединения, как описано в патенте ЕР0778263 А1, например, соединение по формуле V

где W представляет собой Н; C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил; незамещенный фенил или фенил, замещенный ОН; R''₄O(CH₂)_n; или C_1-6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_3-8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН;

Х представляет собой Н или незамещенный или замещенный алкил с линейной цепью, с числом атомов углерода р, или незамещенный или замещенный алкокси с линейной цепью с числом атомов углерода (р-1), например, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6алкил, ОН, C_1-6алкокси, ацилокси, амино, C_1-6алкиламино, ациламино, оксо, галоС_1-6алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6алкил, ОН, C_1-6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C_1-6алкиламино, ациламино, галоС_1-6алкил и галоген; Y представляет собой Н, С_1-6алкил, ОН, C_1-6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C_1-6алкиламино, ациламино, галоС_1-6алкил или галоген, Z₂ представляет собой одинарную связь или алкилен с линейной цепью, с числом атомов углерода q.

Каждый из р и q независимо представляет собой целое число от 1 до 20, с условием, что 6≤р+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,

каждый из R''₁, R''₂, R''₃ и R''₄ независимо является Н, С_1-4алкилом или ацилом, или их фармацевтически приемлемой солью или гидратом,

- соединения, как описано в патенте WO 02/18395, например, соединение по формуле VIa или VIb

или

где Х_а представляет собой О, S, NR_1s или группу-(СН₂)_na-, при этом такая группа является незамещенной или замещенной 1-4 галогенами; n_a является 1 или 2, R_1s является Н или (С_1-4алкилом, при этом такой алкил является незамещенным или замещенным галогеном; R_1a является Н, ОН, (С_1-4алкилом или O(С_1-4)алкилом, где алкил является незамещенным или замещенным 1-3 галогенами; R_1b является Н, ОН или (С_1-4алкилом, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном; каждый R_2a является независимо выбранным из Н или (С_1-4алкила, при этом такой алкил является незамещенным или замещенным галогеном; R_3a является Н, ОН, галогеном или O(С_1-4)алкилом, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном; и R_3b является Н, ОН, галогеном, (С_1-4)алкилом, где алкил является незамещенным или замещенным гидрокси, или O(С_1-4)алкилом, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном;

Y_a является -СН₂-, -С(O) -, -СН(ОН)-, -С(=NOH)-, О или S, и R_4a является (С_4-14)алкил или (С_4-14)алкенил;

или представляет собой их фармацевтически приемлемую соль или гидрат;

- соединения, как описано в патенте WO 02/06268 A1, например, соединение по формуле VII

где каждый из R_1d и R_2d независимо представляет собой Н или амино-защитную группу;

R_3d представляет собой водород, гидрокси-защитную группу или радикал формулы

R_4d представляет собой С_1-4алкил;

n_d является целым числом от 1 до 6;

X_d представляет собой этилен, винилен, этинилен, группу по формуле D-CH₂-(где D представляет собой карбонил, - СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, замещенный заместителями от одного до трех, выбранными из группы, как определено здесь;

Y_d представляет собой одинарную связь, C_1-10алкилен, C_1-10алкилен, замещенный заместителями от одного до трех, выбранными из группы, включающей а и b, при этом C_1-10алкилен имеет О или S в середине или на конце углеродной цепи, или C_1-10алкилен, который имеет О или S в середине или на конце углеродной цепи, замещенной заместителями от одного до трех, выбранными из группы, включающей а и b;

R_5d представляет собой водород, С_3-6циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С_3-6циклоалкил, замещенный заместителями от одного до трех, выбранными из группы, включающей а и b, арил, замещенный заместителями от одного до трех, выбранными из группы, включающей а и b, или гетероциклическую группу, замещенную заместителями от одного до трех, выбранными из группы, включающей а и b;

каждый из R_6d и R_7d независимо представляет собой Н или заместитель, выбранный из группы а;

каждый из R_8d и R_9d независимо представляет собой Н или С_1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

<группа а> представляет собой галоген, низший алкил, галогено низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, карбоксил, низший алкоксикарбонил, гидрокси, низший алифатический ацил, амино, моно-низший алкиламино, ди-C_1-4алкиламино, ациламино, циано или нитро; и

<группа b> представляет собой С_3-6циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, при этом каждый необязательно замещен заместителями от одного до трех, выбранными из группы а;

при условии, что если R_5d представляет собой водород, то Y_d представляет собой C_1-10 алкилен либо с одинарной связью, либо линейный, или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или гидрат;

- Соединения, как описано в патенте JP-14316985 (JP2002316985), например, соединение по формуле VII

где R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, Х_е и Y_e являются такими, как описано В JP-14316985;

или их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами или гидратами;

- Соединения, как описано в патенте WO 03/062252 A1, например, соединение по формуле IX

где

Ar представляет собой фенил или нафтил; каждый из m_g и n_g независимо является 0 или 1; А выбран из СООН, РО₃Н₂, PO₂H, SO₃H, РО(С_1-3алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ил; каждый из R_1g и R_2g независимо представляет собой Н, галоген, ОН, СООН или С_1-4алкил, необязательно замещенный галогеном; R_3g представляет собой Н или С_1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН; каждый R_4g независимо представляет собой галоген, или необязательно замещенный галогеном С_1-4алкил или С_1-3алкокси; а каждый из R_g и М имеет одну из особенностей как указано для В и С, соответственно, в WO 03/062252 A1;

или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или гидраты;

- Соединения, как описано в патенте WO 03/062248 A2, например, соединение по формуле X

где Ar представляет собой фенил или нафтил; n является 2, 3 или 4; А является СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО₃Н₂, PO₂H₂, -SO₃H или PO(R_5h)OH, где R_5h является выбранным из группы С_1-4алкил, гидроксиС_1-4алкил, фенил, -CO-C_1-3алкокси и -СН(ОН)-фенил, где указанный фенил или фенильный фрагмент является необязательно замещенным; каждый из R_1h и R_2h независимо представляет собой Н, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C_1-6алкил или фенил; R_3h является Н или С_1-4алкилом, необязательно замещенным галогеном и ОН; каждый R_4h независимо является галогеном, ОН, СООН, С_1-4алкилом, S(O)_0,1 или ₂С_1-3алкилом, C_1-3алкокси, С_3-6циклоалкокси, арилом или аралкокси, где части алкила могут необязательно быть замещены 1-3 галогенами; а каждый из R_h и М имеет одну из особенностей как указано для В и С, соответственно, в WO 03/062248 A2 или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

- Соединения, как они описаны в WO 04/103306 A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы XIa или XIb

где

A_k представляет собой COOR_5k, OPO(OR_5k)₂, PO(OR_5k)₂, SO₂OR_5k, POR_5kOR_5k или 1Н-тетразол-5-ил, при этом R_5k является Н или C_1-6алкилом;

W_k является связью, C_1-3алкиленом или С_2-3алкениленом;

Y_k представляет собой С_6-10арил или С_3-9гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы: галоген, ОН, NO₂, C_1-6алкил, С_1-6алкокси; гало-замещенный C_1-6алкил и гало-замещенный C_1-6алкокси;

Z_k представляет собой гетероциклическую группу как указано в WO 04/103306 A, например, азетидин;

R_1k представляет собой С_6-10арил или С_3-9гетероарил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, С_6-10арилом, С_6-10арилС_1-4алкилом, С_3-9гетероарилом, С_3-9гетероарилС_1-4алкилом, С_3-8циклоалкилом, С_3-8циклоалкилС_1-4алкилом,

С_3-8 гетероциклоалкилом или С_3-8гетероциклоалкилС_1-4алкилом; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил из R_1k могут быть замещены группами от одной до пяти, выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и гало замещенный-С_1-6алкил или -C_1-6алкокси;

R_2k представляет собой Н, С_1-6алкил, C_1-6алкил, замещенный галогеном, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил; и

каждый из R_3k или R_4k независимо представляет собой Н, галоген, ОН, C_1-6алкил, C_1-6алкокси или C_1-6алкил, замещенный галогеном, или С_1-6алкокси;

их производные N-оксида или пролекарства,

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

Соединения формул III-XIb могут существовать в форме соли или в свободной форме. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул III-VIII включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, соль яблочной кислоты, метансульфонат и бензолсульфонат, или, в соответствующих случаях, соли металлов, таких как соли натрия, калия, кальция и алюминия с двухосновными аминокислотами, такими как, например, лизин. Соединения и соли комбинаций по настоящему изобретению включают гидратные и сольватные формы.

Ацил, как выше указывалось, может быть радикалом R_y-CO-, где R_y является C_1-6алкилом, С_3-6циклоалкилом, фенилом или фенил-С_1-4алкилом. Если не указано иначе, алкил, алкокси, алкенил или алкинил могут быть линейными или разветвленными.

Арил может быть фенилом или нафтилом, предпочтительно фенилом.

Когда в соединениях формулы I углеродная цепь, такая как R₁, является замещенной, она предпочтительно замещена галогеном, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Когда углеродная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, углеродная цепь является предпочтительно незамещенной. Когда фрагмент фенилена является замещенным, он предпочтительно замещен галогеном, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.

Предпочтительными соединениями формулы III являются те, где R₁ является С_13-20алкилом, необязательно замещенным нитро, галогеном, амино, гидрокси или карбокси, и, более предпочтительно, те, где R₁ является фенилалкилом, замещенным С_6-14-алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, а алкильный фрагмент является C_1-6алкилом, необязательно замещенным гидрокси. Более предпочтительно, R₁ является фенил-С_1-6алкилом, замещенным со стороны фенила линейной или разветвленной, предпочтительно линейной, С_6-14далкильной цепью. С_6-14алкильная цепь может быть в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно каждый из R₂ до R₅ является Н.

В приведенной выше формуле VII «гетероциклическая группа» представляет 5-7-членную гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из S, О и N. Примеры таких гетероциклических групп включают гетероарильные группы, указанные выше, и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрогенизованным гетероарильным группам, к которым относятся, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изохазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изохазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительными гетероциклическими группами являются 5 или 6-членные гетероарильные группы, а наиболее предпочтительными гетероциклическими группами являются морфолинильные, тиоморфолинильные или пиперидинильные группы.

Предпочтительным соединением по формуле III является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Особенно предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, например. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (здесь и далее называемый соединением А), например, гидрохлорид, как показано:

Предпочтительным соединением по формуле IV является такое соединение, где каждый из R'₂ до R'₅ является Н, a m равно 4, например, 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (здесь и далее называемое соединением В), например, гидрохлорид.

Предпочтительным соединением по формуле V является такое соединение, где W является СН₃, каждый из R''₁ до R''₃ является Н, Z₂ является этиленом, Х является гептилокси, и Y является Н, например, 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метил-бутанол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (здесь и далее называемое соединением С), например, гидрохлорид. R-энантиомер является особенно предпочтительным.

Предпочтительным соединением по формуле VIa является FTY720-фосфат (R_2a является Н, R_3a является ОН, Х_а является О, R_1a и R_1b являются ОН). Предпочтительным соединением по формуле IVb является соединение С-фосфат (R_2a является Н, R_3b является ОН, Х_а является О, R_1a и R_1b являются ОН, Y_a является О, и R_4a является гептилом). Предпочтительным соединением по формуле V является соединение В-фосфат.

Предпочтительным соединением по формуле VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительным соединением по формуле XIa является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметил-бензилоксиимино)-этил]-2-этил-бензил}-азетидин-3-карбоксильная кислота или ее пролекарство.

Следует понимать, что соединения, как они описаны в настоящем документе, могут сами по себе являться активными веществами, а могут быть пролекарствами. Например, соединения могут представлять собой фосфорилированные формы.

К настоящему времени было обнаружено, что модуляторы рецептора S1P оказывают подавляющее, предупреждающее или замедляющее действие на состояния, связанные, зависящие или вызванные уровнем НФГМ.

В одном заслуживающем особого внимания аспекте изобретения соединения, описанные здесь, представляющие группу модуляторов рецепторов S1P, повышают уровень НФГМ, например, описанные здесь соединения стимулируют продуцирование НФГМ.

Соединение, индуцирующее экспрессию нейротрофического фактора головного мозга (НФГМ), может быть использовано в качестве терапевтического агента для лечения расстройств и заболеваний нервной системы или для лечения сахарного диабета.

Более специфически, оно полезно для нервной системы, пострадавшей от ран, хирургического вмешательства, ишемии, инфекции, метаболических расстройств, истощения, злокачественной опухоли или приема токсического препарата и т.д. Особенно оно может быть использовано для лечения состояний с повреждениями афферентных нейронов или нейронов сетчатки.

Особенно соединение может быть использовано для лечения врожденных патологий или нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона (симптомы болезни Паркинсона могут быть вызваны дегенерацией дофаминергических нейронов), «паркинсонизм-плюс» синдромов (напр., прогрессирующего надъядерного паралича (синдромов Стила-Ричардсона- Ольшевского), оливомостомозжечковой атрофии (ОРСА), синдрома Шая-Дрейджера (множественной системной атрофии) и комплекса острова Гуам (сочетания бокового амиотрофического склероза с деменцией и паркинсонизмом)), болезни Гентингтона (хорея Гентингтона), синдрома Ретта, но не ограничиваясь перечисленным.

Далее соединение может быть использовано для лечения дисфункции афферентной нервной системы и врожденных патологий или нейродегенеративных заболеваний, связанных с дегенерацией сетчатки.

Кроме того, соединения могут быть использованы для лечения врожденной конвульсивной параплегии, связанной с дегенерацией сетчатки (синдромы Къеллина и Барнарда-Шольца), пигментной дистрофии сетчатки, дегенерации желтого пятна Штаргардта, синдрома Уше (пигментная дистрофия сетчатки, сопровождаемая наследственной потерей слуха) и синдрома Рефсума (пигментная дистрофия сетчатки, наследственная потеря слуха и полиневропатия).

Далее, соединения могут быть использованы для лечения ожирения.

Соединения могут также быть использованы для лечения нарушений когнитивных функций и (или) дефицитарного расстройства внимания, например, расстройства и отклонения внимания и бдительности, управляющих функций и памяти (например, кратковременной памяти и эпизодической памяти). Другие нарушения, относящиеся к когнитивным расстройствам, включают синдром нарушений дыхания во сне (СНДС), поведенческие нарушения, нарушения переработки информации и возрастные нарушения, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), СДВГ у детей, СДВГ у взрослых, повышенную сонливость в дневное время, апноэ во сне, черепно-мозговые травмы, нейродегенеративные расстройства, взаимосвязанные с проблемами состояния памяти и когнитивных функций (такие как синдром Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, сенильная деменция, сосудистая деменция, болезнь Паркинсона), синдром хронической усталости, усталость, связанную с депривацией сна или продолжительным бодрствованием, возрастное ухудшение памяти и когнитивных функций (такие как умеренные когнитивные нарушения), когнитивное нарушение, связанное с расстройствами настроения (такими как депрессия), и тревожность, шизофрению, сонливость в дневное время, связанную с нарколепсией.

Кроме того, соединения могут быть использованы для лечения нарушений сна, таких как нарколепсия, первичная бессонница, нарушения цикличности сна и бодрствования (напр., у людей, работающих в ночную смену, и при перелетах через несколько часовых поясов).

Кроме того, соединения могут быть использованы для лечения депрессивных заболеваний, например, маниакально-депрессивного психоза.

Кроме того, соединения могут быть использованы для улучшения самочувствия пациентов.

В серии дальнейших специфических или альтернативных воплощений настоящее изобретение представляет собой:

1.1 Способ предотвращения, подавления или лечения патологических состояний, обусловленных продуцированием нейротрофического фактора головного мозга (НФГМ), у пациентов, нуждающихся в этом, состоящий из введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения по формулам I-XIb.

1.2 Способ смягчения или задержки прогрессирования симптомов ожирения, расстройства сна или депрессивных заболеваний у пациентов, нуждающихся в этом, при котором НФГМ-зависимый фактор, связанный с указанными заболеваниями, предотвращается или подавляется, состоящий из введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения по формулам I-XIb.

1.3 Способ стимулирования продуцирования НФГМ у пациента, состоящий из введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения по формулам I-XIb.

1.4 Способ смягчения или задержки прогрессирования симптомов ожирения, расстройства сна или депрессивных заболеваний у пациентов, нуждающихся в этом, при котором НФГМ-зависимый фактор, связанный с указанными заболеваниями, предотвращается или подавляется, состоящий из введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, например, соединения по формулам I-XIb.

1.5 Способ, как указано выше, где модулятор рецептора S1P вводится периодически.

Например, модулятор рецептора S1P может вводиться пациенту каждый 2-й или 3-й день или раз в неделю.

2. Фармацевтическая композиция по любому из способов, описанных в пп.1.1-1.5, включающая модулятор рецептора S1P, например, соединение по формулам I-XIb, как описано выше, совместно с одним или более фармацевтически приемлемым растворителем или наполнителем.

3. Модулятор рецептора S1P, например, соединение по формулам I-XIb, как описано выше в настоящем документе, для использования по любому из способов, описанных в пп.1.1-1.5.

4 Модулятор рецептора S1P, например, соединение по формулам I-XIb, как описано выше в настоящем документе, для использования в изготовлении лекарственного препарата для использования по любому из способов, описанных в пп.1.1-1.5

Использование модуляторов рецептора S1P, например, модуляторов рецептора S1P, включающее группу по формуле Y, для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с НФГМ, как описано выше, может быть продемонстрировано испытаниями на животных, а также клиническими исследованиями, например, в соответствии с описанными здесь методами.

Пример 1: In vivo: продуцирование НФГМ. индуцированное модулятором рецептора S1P

Самкам крыс линии DA в течение 9 дней (5 дней, перерыв 2 дня, 4 дня) перорально вводили FTY720.

Исследование 1: 0,3 мг/кг/доза в зависимости от наполнителя.

N=3 крысы/группа

Через один день после последнего введения крыс обливали ледяным фосфатно-солевым буфером, различные участки ЦНС изолировали.

Результаты показаны на Рис.1.

Пример 2: In vivo: продуцирование НФГМ. индуцированное модулятором рецептора S1P

Самкам крыс линии DA в течение 9 дней (5 дней, перерыв 2 дня, 4 дня) перорально вводили FTY720.

0,1; 0,3 или 1 мг/кг/доза в зависимости от наполнителя

N=3 крысы/группа

Через один день после последнего введения крыс обливали ледяным фосфатно-солевым буфером, различные участки ЦНС изолировали.

Результаты показаны на Рис.2.

Пример 3: In vitro: продуцирование НФГМ. индуцированное модулятором рецептора S1P

Исследовали воздействие FTY720 на экспрессию НФГМ культивированных субталамических, стриарных и гиппокампальных нейронов.

Нейроны обрабатывали фосфорилированной FTY720 (FTY-p) (1 и 10 нм) в течение последних 6 дней.

Клеточные лизаты собирали на 21 день in vitro.

Ось Y указывает на нормированные значения уровней НФГМ.

* Р<0,05 в зависимости от ДМСО

Результаты показаны на Рис.3А, В и С.

Пример 4: In vitro: продуцирование НФГМ. индуцированное модулятором рецептора S1P

Исследовали воздействие FTY720 на экспрессию НФГМ культивированных субталамических и гиппокампальных нейронов.

Нейроны обрабатывали FTY720 (FTY-p) (0,01, 0,1, 1 и 10 нм) в течение последних 6 дней.

Клеточные лизаты собирали на 21 день in vitro.

Ось Y указывает на нормированные значения уровней НФГМ.

Результаты показаны на Рис.4.

Пример 5: Клиническое исследование: Модулятор рецептора S1P улучшил самочувствие людей

В шестимесячном плацебо-контролируемом исследовании фазы II, включавшим 281 пациента с рецидивирующим рассеянным склерозом, FTY720 уменьшил контрастно-усиленные гадолинием повреждения, определяемые на МРТ, на показатели до 80%, а частоту рецидивов в течение 1 года - более чем на 50%, по сравнению с плацебо, при введении доз в 1,25 мг и 5 мг один раз в день.³ Полученные низкие показатели активности заболевания, как по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), так и по частоте рецидивов, сохранялись у пациентов, получивших лечение FTY720, на период до 24 месяцев во время фазы дополнительного лечения неизвестными дозами. Пациенты, получавшие плацебо, также продемонстрировали значительные улучшения после того, как начали принимать FTY720 во время фазы дополнительного лечения.

В этом исследовании депрессивные проявления были оценены по шкале оценки депрессий Бека, вторая редакция (BDI-II). Эти результаты приведены в настоящем документе.

Метод

Пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (возвратно-ремиттирующим или вторично-прогрессивным) рандомизировали для получения плацебо или FTY720 в дозе 1,25 или 5 мг/день в течение 6 месяцев (основное исследование). В конце этого периода пациентов, получавших плацебо, снова рандомизировали для получения одной из двух доз FTY720, в то время как те, кого первоначально рандомизировали для приема FTY720, продолжали лечение в тех же дозах. После приблизительно 18-24 месяцев пациентов, получавших FTY720 по 5 мг, перевели на 1,25 мг, принимая во внимание то, что более высокие дозы не демонстрировали никакого преимущества в отношении эффективности по сравнению с более низкими дозами.

Оценку по шкале Бека второй редакции (BDI-II), проводили в начале исследования, на 3-м и на 6-м месяцах во время основного исследования и на 12-м и 24-м месяцах во время фазы дополнительного лечения (например, на 6-м и 18-м месяцах после начала фазы дополнительного лечения). Это шкала самооценки, включающая в себя 21 категорию симптомов и жалоб, связанных с депрессией. Респонденты оценивали симптомы депрессии, которые они испытывали в течение последних 2 недель, по 4-балльной шкале от 0 до 3 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Может быть подсчитан суммарный балл по всей 21 категории, при этом более низкий суммарный балл указывает на понижение тяжести симптомов депрессии. Результат по шкале BDI-II в 14 баллов или выше указывает на клиническую депрессию. Понижение баллов Ny по BDI-II являлось показателем улучшения депрессивного состояния.

Результаты

Пациенты

Из 281 пациента, первоначально рандомизированного для лечения, 255 прошли основное исследование. Баллы по шкале BDI-II в начале лечения и на 6-м месяце имеются для 239 пациентов.

Изменения показателей по BDI-II во время основного исследования. Средние значения по BDI-II во время основного исследования показаны на Рис.5, а изменения этих значений во время основного исследования показаны на Рис.6. Значения по BDI-II, уменьшившиеся по сравнению с базовыми значениями у пациентов, принимавших FTY720 в дозе 1,25 мг/день, оставались неизменными у пациентов, получавших по FTY720 5,0 мг/день, и увеличились у пациентов, получавших плацебо. На 6-м месяце изменение значений по BDI-II по сравнению с базовыми значениям у пациентов, принимавших FTY720 в дозе 1,25 мг/день, было значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Разница в изменении значений по BDI-II между двумя дозами FTY720 была незначительной при 5%.

Предложены способ предотвращения, подавления или лечения депрессивного расстройства, ассоциированного с рассеянным склерозом, состоящий из введения терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, выбранного из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и FTY720-фосфата, и применение вышеперечисленных соединений для изготовления лекарственного препарата того же назначения. Показано улучшение самочувствия пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, возвратно-ремиттирующим или вторично-прогрессивным. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Способ предотвращения, подавления или лечения депрессивного расстройства, ассоциированного с рассеянным склерозом у пациента, нуждающегося в этом, состоящий из введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, выбранного из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и FTY720-фосфата.

2. Способ по п.1, где модулятор рецептора S1P представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

3. Способ по п.1 или 2, где модулятор рецептора S1P вводится периодически.

4. Применение модулятора рецептора S1P, выбранного из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и FTY720-фосфата, для изготовления лекарственного препарата для предотвращения, подавления или лечения депрессивного расстройства, ассоциированного с рассеянным склерозом.

5. Применение по п.4, где модулятор рецептора S1P представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.