СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ БАЗАЛЬНОЙ СЕКРЕЦИИ СЛЕЗЫ Российский патент 2008 года по МПК A61F9/00 A61K31/245 A61K31/4412 A61K35/16 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в лечении больных с дефицитом базальной секреции слезы, т.е. с гиполакримией.

Интерес к продукции слезы для офтальмологов закономерен. Заметно увеличился поток пациентов с проявлениями синдрома «сухого глаза» за последние 10 лет. Постоянно расширяются наши представления о природе нарушений прекорнеальной защитной пленки, вырабатываемой придаточным аппаратом глаза. За последнее время предложено несколько рабочих классификаций причин и видов синдрома «сухого глаза». Под синдромом сухого глаза подразумевают либо недостаточную секрецию слезы, либо ее ускоренное испарение с поверхности глаза. Несмотря на многочисленные усилия исследователей проблема недостаточного присутствия слезы - гиполакримия - остается далекой от решения.

Вместе с тем ухудшаются общие показатели здоровья населения в нашей стране, что не может не сказываться непосредственно на функции слезопродуцирующего аппарата. Немалую роль в нарушении продукции и сохранности слезы играют вредные привычки, атаки вирусной инфекции, образ жизни в тесном контакте с кондиционерами и т.д. Число больных растет не столько за счет тяжелых форм первичного аутоиммунного заболевания болезни Съегрена, сколько за счет пациентов с эссенциальным уменьшением продукции слезы и ускоренным испарением слезы с поверхности глазного яблока. Первый механизм связан с недостаточной активностью слезопродуцирующего аппарата, второй - с деструкцией поверхностного липидного слоя защитной прекорнеальной пленки. Разделение этих факторов является условно-теоретическим, так как в реальной жизни пациентов присутствуют, как правило, оба фактора.

Дефицит базальной секреции слезы нарушает полноценность прекорнеальной защитной пленки и является основным проявлением синдрома «сухого глаза» (ССГ). Известно, что важнейшую роль в обеспечении слезопродукции играют дополнительные слезные железы (glandullae accessorii), которые обеспечивают базальную секрецию слезы.

Существует несколько направлений в лечении сухого синдрома глаза: 1) заместительная терапия для компенсации дефицита продукции слезы, 2) уменьшение эвакуации и испарения слезы с поверхности глаза. Сохранение слезы за счет сбережения ее от испарения достигается путем использования защитных средств (очки, оккюдеры), создания повышенной влажности в атмосфере. Возможности заместительной терапии очень ограничены, и ни один из препаратов искусственной слезы не может заменить природную многокомпонентную слезу. Кроме того, некоторые препараты заместительной терапии, являясь растворимыми субстанциями, обладают аллергезирующей активностью сами по себе или из-за неизбежного присутствия стабилизаторов в растворе. Для многих пациентов, имеющих склонность к аллергии, доступность заместительной терапии может быть ограничена. Далее препараты искусственной слезы имеют ограниченный по времени эффект действия после однократного закапывания. Интенсивность закапывания препаратов в течение дня колеблется от нескольких раз до ежечасных закапываний в зависимости от пролонгированных свойств препарата и выраженности дефицита слезы.

Вопросы стимуляции слезопродукции постоянно дискутируются в научной литературе. Судя по интенсивности развития фармакологической продукции для замещения слезы, ни один из методов стимуляции слезы не обладает достаточной эффективностью.

Аналогами предлагаемого изобретения являются способы неспецифической биологической стимуляции слезопродуцирующего аппарата для повышения их функциональной активности.

Известен способ лазерной стимуляции слезопродукции с использованием He/Ne лазера путем чрескожного облучения области верхнего века (Kecik T, Switca-Wieclawacka I, Portaha L, Cienwaka J. The effect of laser stimulation of lacrimal gland in the treatment of dry eye syndrome. // In: III Congress of Intemanal Society of Dacriology. - Madrid. - 1993.- P.11).

Процедура трудно дозируема, ткани века поглощают основную часть излучения, и оно не доходит до слизистой внутренней поверхности века, где располагаются добавочные слезные железы. Способ был предназначен для стимуляции работы слезной железы. Можно подвергнуть сомнению целесообразность использования этого метода, так как большая часть слезной железы находится за верхним орбитальным краем, массив которого не позволит нежному излучению лазера проникнуть через него. Очень небольшая часть слезной железы располагается за верхним веком (pars palpebralis), и ее стимуляция не может играть определяющую роль.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является способ лечения синдрома «сухого глаза» каплями аутосыворотки (Tananuvat N., Daniell M., Sullivan L.J., McKelvie p., McCarty D.J., Taylor H.R. Controlled study of the use of autologous serum in dry eye patients. // Cornea. - 2001. - V.20. - N.8. - P.802-806).

Лечение выполняется с целью биологической стимуляции и поддержания трофики эпителия конъюнктивы и роговицы. Диффузное поступление питательных веществ и биологических медиаторов ускоряет процессы репарации и регенерации, способствует интенсификации обмена веществ в эпителиальных клетках, уменьшает риск возникновения вторичных изменений эпителия (Matsumoto Y., Dogra M., Goto E. et. al. Autologous serum application in the treatment of neurotrophic keratopathy. // Ophthalmology. 2004. V.111. - P.1115-1120).

Главными недостатками ближайшего аналога являются следующие. Во-первых, закапывание аутосыворотки позволяет обеспечить диффузию веществ только в поверхностные слои конъюнктивы и роговицы, в то время как основные элементы слезопродуцирующего аппарата находятся в подслизистом слое, куда капельный раствор не может проникнуть. Во-вторых, закапывание в конъюнктивальную полость не может создать концентрации питательных веществ в верхнем своде, где больше всего сосредоточено добавочных слезных желез. В-третьих, при лечении ССГ закапывание используют всего несколько раз в день, что не позволяет поддерживать необходимый уровень стимуляции. В-четвертых, содержание сыворотки в течение дня требует определенных условий (охлаждение), так как она является прекрасной питательной средой для микроорганизмов. Забор крови для лечения осуществляется ежедневно на протяжении нескольких дней. Таким образом, стимуляция секреции слезы путем закапывания аутосыворотки является низкоэффективным способом лечения дефицита слезопродукции, а проблема гиполакримии до сих пор остается нерешенной.

Задачей изобретения является разработка способа лечения недостаточности базальной секреции слезы путем стимуляции слезопродуцирующего аппарата глаза.

Во многих случаях дефицит базальной продукции слезы ассоциирован с грубыми нарушениями микроциркулляции. Следует ожидать, что при длительно существующем недостаточном уровне трофики добавочных слезных желез в них могут произойти серьезные структурные перестройки, приводящие к нарушению функции слезопродукции. Следовательно, улучшения их работоспособности добавочных слезных желез, т.е. повышения уровня базальной секреции слезы, следует добиться путем усиления микроциркуляции и как следствие - получить повышение трофических и регенерационных процессов, восстановление структурной полноценности и фукциональной активности слезопродуцирующего аппарата.

Предлагаемый способ стимуляции базальной секреции слезы основан на биологической стимуляции тканей и направлен на повышение метаболических процессов в слезопродуцирующем аппарате - добавочных слезных железах.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является увеличение базальной секреции слезы добавочными слезными железами конъюнктивы с усилением и восстановлением микроциркуляторного кровотока в конъюнктивальных сводах, а нормализация региональной микроциркуляции наряду с биологически активной местной терапией аутосывороткой создают предпосылки для улучшения обмена тканей конъюнктивальной полости, слизистой и подслизистого слоя, для повышения функционального уровня работы анатомических структур местных тканей.

Технический результат достигается за счет прямой биологической стимуляции добавочных слезных желез верхнего и нижнего сводов конъюнктивальной полости с помощью субконъюнктивальных инъекций аутосыворотки с новокаином и антиоксидантом в определенном соотношении.

Способ основан на субконъюнктивальных инъекциях трофичекой смеси аутосыворотки пациента, новокаина и антиоксиданата (мексидол) в области верхнего и нижнего сводов. В верхнем конъюнктивальном своде сосредоточено наибольшее число добавочных слезных желез по сравнению с числом желез в нижнем своде. Курс лечения составляет 5 инъекций, обеспечивающих постепенное повышение уровня метаболизма и, следовательно, улучшение работы слезопродуцирующего аппарата. Как мы уже знаем из последних сведений молекулярной медицины, плазма крови человека представляет собой депо биологически активных веществ, так называемых аутокоидов - медиаторов, оказывающих короткодистанционное локальное воздействие (окислительные метаболиты, простогландины, цитокины, факторы роста и т.д.). Важнейшей функцией этих медиаторов, помимо реакций иммунного характера, является стимуляция процессов репарации и регенерации. Из всех биологических факторов наиболее активными являются цитокины и факторы роста, регулирующие не только внутриклеточные механизмы, но и обеспечивающие межклеточные взаимодействия, формируя сеть коммуникационных сигналов. Упорядоченный цикл существования клетки человека неотделим от явления апоптоза. Одними из мощных регуляторов апоптоза клеток являются цитокины, присутствующие в плазме крови человека. Нормализация процесса апоптоза клеток позволяет избавляться от дефектных клеток и поддерживать клоны сохранных и здоровых клеток. Поддержание жизненного цикла клеток на хорошем физиологическом уровне, выбраковка поврежденных клеток, профилактика переноса генетического материала с мутантных клеток на здоровые клетки позволяет активизировать метоболизм на уровне ткани человека. Активизация метаболических процессов ткани обязательно приводит к улучшению работоспособности органа. Таким образом, местное использование аутосыворотки рассматривается как разновидность цитокинотерапии и является методом регуляции жизнедеятельности клетки, активатором клеточного и тканевого метаболизма, регулятором межклеточных взаимосвязей.

Другой стороной действия депонированной аутосыворотки является диффузное поступление питательных веществ - белков, микроэлементов, солей и других веществ, обеспечивающих непосредственное питание тканей в течение короткого периода.

Использование аутосыворотки является предпочтительнее, чем инъекции аутокрови или аутоплазмы, так как в стимулирующем лечении не используются форменные элементы крови и фибрин, которые могут задержать свободное диффундирование мелкомолекулярных активных биологических субстанций и создать предпосылки для фиброза тканей.

Использование новокаина обеспечивает не только местную анестезию тканей во время инъекции. Анестезирующий эффект для столь деликатной инъекции полностью обеспечивается местными анестетиками. Нас привлек новокаин своими трофическими свойствами, которые отличают его от всех анестетиков и являются благоприятными для трофики всех тканей. С давних пор новокаин используется не только для местной анестезии, но и для выполнения лечебных паравазальных блокад, в том числе при лечении заболеваний глаза. Анестезия конъюнктивы, носящая при выполнении инъекции смеси аутосыворотки и новокаина сопутствующий характер, не является отрицательным, а скорее наоборот положительным фактором.

Использование антиоксиданта (мексидол 1,0) в трофической смеси необходимо для повышения универсальности действия аутосыворотки. Нормализация перекисного окисления является необходимым условием восстановления функции поврежденных структур, т.к. свободные радикалы обладают мощным повреждающим действием, направленным на клеточные элементы.

Соотношение аутосыворотки, новокаина и антиоксиданта составляет 3:2:1. Меньшее количество новокаина определяется его второстепенной, но необходимой ролью в стимуляции трофики тканей. Общий объем смеси и аутосыворотки составляет максимально 6,0 мл, что является предельно достаточным объемом для распределения в верхнем и нижнем сводах. Введение большего объема смеси может вызвать разрыв сосудов с последующим кровоизлиянием и неоправданное растяжение тканей.

Способ лечения недостаточности базальной секреции слезы заключается в 5-кратном введении смеси аутосыворотки и новокаина под конъюнктиву верхнего и нижнего сводов конъюнктивальной полости для местной стимуляции слезопродуцирующего аппарата. Смесь состоит из 3,0 мл аутосыворотки пациента, 2,0 мл 2% раствора новокаина и 1,0 мексидола. Аутосыворотка заготавливается заранее путем центрифугирования венозной крови пациента. Смесь аутосыворотки, новокаина и антиоксиданта готовится в шприце ex temporo. Инъекция выполняется амбулаторно на операционном столе при двойном вывороте верхнего века пациента с помощью векоподъемника и простом оттягивании нижнего века. В конъюнктивальную полость закапывается раствор местного анестетика Sol.Dicaini 1% несколько раз в течение 2 минут. Инъекция трофической смеси выполняется в подслизистый слой переходной складки: в верхний свод вводится 4,0 мл, в нижний свод - 2,0 мл. Весь объем раствора инъецируется в свод из двух вколов иглы - в латеральную и медиальную части верхнего или нижнего свода. После инъекции верхнее веко осторожно расправляют. Курс лечения состоит из 5 инъекций с интенсивностью 1 раз в неделю. Такой интервал является оптимальным для рассасывания раствора, исчезновения признаков инъекционного отека, включения биологических механизмов регуляции клеточного метаболизма. Еженедельное добавление трофической смеси для тканей придаточного аппарата глаза подразумевает ступенчатую стимуляцию клеточного и тканевого обмена. Объем 6,0 мл смеси является оптимальным по вместимости мягких тканей свода - больший объем может вызвать разрыв тканей, кровотечение и кровоизлияния в мягкие ткани, что может послужить поводом для негативных эмоций у пациентов и задержке положительного эффекта из-за травматизации тканей Дополнительные инъекции повышают травматичность лечения из-за инъекционного характера лечения - каждый вкол иглы повреждает мягкие ткани конъюнктивы и подслизистого слоя. Всего нами выполнено стимулирующее лечение инъекциями трофического коктейля у 9 пациентов - положительный эффект наблюдался во всех случаях.

Биологическая стимуляция слезопродуцирующего аппарата начинается сразу же после первой лечебной инъекции. Субъективно это определяется пациентами как уменьшение их индивидуальных проявлений гиполакримии. Эффект субъективного улучшения нарастает по мере продолжения лечения. Контролем эффективности лечения служит метод импрессионной цитологии конъюнктивы век, который отражает позитивный эффект стимулирующего лечения по состоянию бокаловидных клеток конъюнктивы. В отпечатках конъюнктивы после окончания лечения отмечается увеличение числа бокаловидных желез, нормализация их размера, исчезновение признаков вторичного воспаления конъюнктивы. Еще более точным и прямым методом контроля эффективности лечения является лазерная доплеровская флуометрия мягких тканей орбитальной области. После лечения у всех пациентов отмечалось качественное улучшение и количественное усиление скорости микроциркуляторного кровообращения, исчезновение или ослабление патологических симптомов дисциркуляции - микрорефлюксов, спазма сосудов, антеградного кровотока и т.д.

Таким образом, местная биологическая стимуляция тканей придаточного аппарата глаза аутосывороткой (местная цитокинотерапия) пациентов в смеси с новокаином и мексидолом приводит к улучшению работы слезопродуцирующего аппарата, что является патогенетически ориентрованным лечением гиполакримии и защитой переднего отрезка глаза от различных повреждающих воздействий.

Предлагаемый способ лечения гиполакримии иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Пациентка П., наблюдалась в клинике глазных болезней по поводу помутнения роговицы после лечения миопии методом фоторефракционной кератопластики (ФРК). До фоторефракционного лечения степень миопии составляла 6,0. После лечения обоих глаз в 1997 г. степень миопии уменьшилась до -0,5D. Однако сразу после операции появился легкий туман перед глазами, острота зрения не повышалась более 0,8 на обоих глазах. Постепенно за 3 года степень миопии возросла и вернулась к исходному дооперационному уровню. При исследовании в глазной клинике до начала лечения больную беспокоило частое слезотечение обоих глаз (рефлекторное), периодическое покраснение глаз, периодически возникающее чувство инородного тела. Рефракция обоих глаз составляла миопию 5,5D, острота зрения обоих глаз с коррекцией составила 0,8. При биомикроскопии переднего отрезка глаза обнаружено стромальное помутнение роговицы в центре в поверхностных слоях. Выявлена гиполакримия средней степени: высота мениска слезного ручья была равна 1/2N, что составляло 100-150 мкм и соответствовало значительной степени гиполакримии. Слезный ручей быстро наполнялся при осмотре за щелевой лампой, что свидетельствовало о реактивном состоянии рефлекторной продукции слезы при недостаточной базальной слезопродукции. Исследование общей слезной продукцией по пробе Ширмера равно 8 мм. При импрессионной цитологии клеток конъюнктивы обнаружены признаки уменьшения числа бокаловидных клеток и их гипертрофии (компенсаторной). Пациентке было проведено стимулирующее лечение гиполакримии с целью улучшения работы добавочных слезных желез и повышения уровня базальной секреции слезы. Пациентке было выполнено 5 инъекций смеси аутосыворотки с новокаином и антиоксидантом (мексидол) по предлагаемой методике с интервалом 1 раз в неделю. Сразу после первой инъекции пациентка отметила спокойное состояние глаз, уменьшение чувства инородного тела. По окончании лечения у пациентки исчезло слезотечение (которое было рефлекторным при снижении базальной секреции слезы и снижении прочности прекорнеальной пленки). При биомикроскопии мениска слезного ручья его высота составило 2/3N-N, что соответствовало 200-250 мкм. Контрольное цитологическое исследование клеток конъюнктивы век показало увеличение числа бокаловидных клеток, нормализацию их размера. При исследовании через 4 месяца острота зрения пациентки возросла до 1,0 с коррекцией, что свидетельствовало об улучшении всех трофических процессов переднего отрезка глаза - улучшение выработки муцина, увеличение базальной продукции слезы, восстановление прозрачности центральной части роговицы.

Пример 2.

Пациентка Б., 39 лет, обратилась в клинику глазных болезней с жалобами на непереносимость контактной коррекции. Мягкими контактными линзами пользуется 14 лет по поводу миопии высокой степени обоих глаз. Последний год, несмотря на плановую замену линз, испытывает чувство жжения и сухости при ношении линз, даже при использовании искусственных слез. Беспокоит частое появление конъюнктивитов. Контактная коррекция пациентке необходима по профессиональным показаниям - работает тележурналисткой. При исследовании переднего отрезка глаза выявлены признаки аллергического конъюнктивита, низкий мениск слезного ручья (1/3-1/2N, что составляет 100-150 мкм), проба Ширмера = 5 мм. Перед лечением было проведено исследование микроциркуляции орбитальной области с помощью лазерной доплеровской флуометрии, отмечены значительные нарушения микроциркуляции в виде дисфункции по венозному типу. Пациентке было проведено стимулирующее лечение аутосывороткой (5 инъекций смеси аутосыворотки, новокаина и мексидола в верхний и нижний своды с интервалом 1 неделя). Лечение перенесено легко, положительный эффект обнаружен после 2 инъекции - субъективно проявлялся в исчезновении чувства жжения и сухости. Контактную линзу пациентка примерила после 3 инъекции, смогла ее использовать только 3 часа в день. После 5 инъекции пациентка вернулась к постоянной контактной коррекции мягкими линзами без ограничения режима ношения. Контрольное исследование через 2 недели и 3 месяца после окончания лечения показало значительное улучшение микроциркуляторных показателей региональной гемодинамики орбитальной области - нормализация скорости кровотока, уменьшение агрегации эритроцитов, снижение степени рефлюксов (по данным лазерной доплеровской флоуметрии).

Таким образом, на клинических примерах показано, что биологическая стимуляция тканей переднего отрезка глаза и придаточного аппарата методом цитокинотерапии аутосывороткой является эффективным способом лечения гиполакримии. Воздействие аутосыворотки в смеси с новокаином и антиоксидантом в области залегания слезопродуцирующего аппарата стимулирует не только выработку базальной порции слезы, но также улучшает работу бокаловидных желез, стимулирует обменные и репаративные процессы в роговице. Биологическая иммунная стимуляция осуществляется на уровне регуляции микроциркуляторного кровообращения, а также влияет на клеточный и тканевой обмен. Предлагаемое лечение дефицита базальной секреции слезы может быть использовано при всех формах вторичной гиполакримии. Для проведения цитокинотерапии при аутоиммунных заболеваниях необходима оценка исходного состояния иммунной системы.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в лечении больных с дефицитом базальной секреции слезы, т.е. с гиполакримией. Вводят аутосыворотку субконъюнктивально в подслизистый слой в области переходных складок верхнего и нижнего сводов век в смеси с новокаином и мексидолом в соотношении 3:2:1, объемом 6,0 мл 1 раз в неделю, курсом 5 инъекций. Способ позволяет добиться увеличения базальной секреции слезы добавочными слезными железами конъюнктивы на фоне усиления и восстановления микроциркуляторного кровотока в конъюнктивальных сводах, нормализации региональной микроциркуляции. Биологически активная местная терапия аутосывороткой обеспечивает предпосылки для улучшения обмена тканей конъюнктивальной полости, слизистого и подслизистого слоя, что необходимо для повышения функционального уровня работы анатомических структур - слезопродуцирующего аппарата.

Способ лечения недостаточности базальной секреции слезы, включающий использование аутосыворотки, отличающийся тем, что аутосыворотку вводят субконъюнктивально в подслизистый слой в области переходных складок верхнего и нижнего сводов век в смеси с новокаином и мексидолом в соотношении 3:2:1, объемом 6,0 мл 1 раз в неделю, курсом 5 инъекций.