2-ИМИДАЗОБЕНЗОТИАЗОЛЫ КАК ЛИГАНДЫ АДЕНОЗИНОВОГО РЕЦЕПТОРА Российский патент 2008 года по МПК C07D417/04 C07D417/14 C07D471/04 C07D491/04 C07D487/04 A61K31/428 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям присоединения с кислотами в качестве лигандов рецептора аденозина и к лекарственному средству на их основе. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных рецепторами аденозина А_2A и A₁, например болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных состояний, токсикомании, болезни Паркинсона. В общей формуле I R¹ обозначает фенил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один атом N и/или один атом О; R² обозначает имидазол или аннелированный имидазол, выбранный из группы, включающей а), b), с), d) и е);

R³ обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или тиофен-2-илметил, R⁴ обозначает водород или низший алкил; R⁵ обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил; R⁶ обозначает водород или -(CH₂)_nО-низший алкил, R⁷ обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С₆Н₄-галоген, -С(O)-С₆Н₄-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН₂)_nО-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -(СН₂)_nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил, галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH₂)_n-C(O)-NR'R''; R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН₂)_n-тетрагидропиран-4-ил, Х обозначает -СН₂-, -NR'''- или -О-; R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С₆Н₄СН₃ или бензил; n равно 1 или 2. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.

1. Соединения общей формулы

,

в которой R¹ обозначает фенил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один атом N и/или один атом О;

R² обозначает имидазол или аннелированный имидазол, выбранный из группы, включающей

, ,

и ,

R³ обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или тиофен-2-илметил,

R⁴ обозначает водород или низший алкил;

R⁵ обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил;

R⁶ обозначает водород или -(СН₂)_nО-низший алкил,

R⁷ обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С₆Н₄-галоген, -С(O)-С₆Н₄-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН₂)_nО-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -(СН₂)_nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил,

галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH₂)_n-C(O)-NR'R'';

R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН₂)_n-тетрагидропиран-4-ил,

Х обозначает -CH₂-, -NR'''- или -О-;

R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С₆Н₄СН₃ или бензил;

n равно 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

в которой R¹ обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О, и

R³ обозначает водород, фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил

или тиофен-2-илметил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

в которой R¹ обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О, и

R⁴ обозначает водород или низший алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

в которой R¹ обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;

R⁵ обозначает водород, низший алкил, галоген, морфолинил, -NR'R'', пиперидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, или обозначает пирролидин-1-ил;

R⁶ обозначает водород или -(СН₂)_nО-низший алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

в которой R¹ обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;

Х обозначает -СН₂-, -NR'''-или -О-;

R''' обозначает водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С₆Н₄СН₃ или бензил;

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

в которой R¹ обозначает фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом N и/или один атом О;

R⁷ обозначает водород, -С(O)O-низший алкил, -С(O)-С₆Н₄-галоген, -С(O)-С₆Н₄-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил, -C(O)-NR'R'', -С(O)-(СН₂)_nО-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -(СН₂)_nО-низший алкил, -С(O)-пиридин-4-ил, кольцо которого может содержать в качестве заместителей низший алкил, галоген-низший алкил или пирролидин-1-илметил, или обозначает -(CH₂)_n-C(O)-NR'R'';

R'/R'' независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил или -(СН₂)_n-тетрагидропиран-4-ил,

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами.

2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,

2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-фенилбензотиазол,

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол,

2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,

2-(5-бензо[b]тиофен-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол,

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол,

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол

или

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4-тиофен-2-илметил-1Н-имидазол-2-ил)-бензотиазол.

2-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол или 4-метокси-2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-7-морфолин-4-илбензотиазол.

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

5-хлор-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

5-хлор-3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

3-метоксиметил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин,

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-диметиламин,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-пиперидин-4-ил или

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-метил-(тетрагидропиран-4-илметил)-амин.

4-метокси-7-морфолин-4-ил-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)-бензотиазол,

2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3,4,6,7-тетрагидропирано[3,4-4]имидазол,

трет-бутиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты,

гидрохлорид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина,

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]-о-толилметанон,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]-этанон или

этиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

трет-бутиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,

гидрохлорид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепина,

(4-фторфенил)-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-метанон,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-этанол,

[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-o-толилметанон,

1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-2,2-диметилпропан-1-он,

циклопропил-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-4]азепин-6-ил]-метанон,

диметиламид 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,

2-метокси-1-[2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-ил]-этанон,

этиловый эфир 2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-d]азепин-6-карбоновой кислоты,

6-метансульфонил-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин или

6-(2-метоксиэтил)-2-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроимидазо[4,5-d]азепин.