Способ получения производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты Советский патент 1991 года по МПК C07D277/82 A61K31/428 A61P35/00 C07D277/84 

Изобретение относится к способам получения биологически активных химических соединений, а именно производных М-(бен- зтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол- 4-карбоновой кислоты, которые обладают противоопухолевым действием и могут быть

использованы для лечения различных раковых форм у млекопитающих.

Цель изобретения - получение новых М-(бензтиазолил-2)амидов карбоновых кислот, обладающих новым видом биологического действия в этом ряду соединений.

Пример 1. Получение 4-гуанидино- М-(б-нитробензотиазол-2-ил)бензамида гидрохлорида.

В перемешиваемый холодный (-5°С) раствор 1,07 г гидрохлорида 4-гуанидино- бензойной кислоты и 740 мг 1-окси-бензо- триазола в 8 мл диметилформамида добавляют 1,12 г дициклогексилкарбодии- мида в одной порции. Через 2 ч при 0°С добавляют 950 мг б-нитро-2-аминобензоти- азола и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат наносят на 35 г ионообменной смолы СС5Э (форма ). Колонку промывают водой (200 мл) и достаточным количеством метана, пока промывочная жидкость не станет бесцветной, После второй промывки водой/метанолом продукт элюируют из колонки, используя 0,05 М раствор соляной кислоты в метаноле. Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют до сухости и перекристаллизуют из метанола. Т. пл. 311-329°С.

Пример 2, Получение 4-гуанидино- М-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида гидрохлорида.

Раствор гидрохлорида М-оксисукцини- мидового эфира 4-гуанидинбензойной кислоты (44,51 г), 31,Згб-нитро-2-аминобен- зотиазола и 3,13 г гидрохинона в 200 мл М-метил-2-пирролидона перемешивают в темноте в инертной атмосфере при 175°С 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют300 мл метанола и фильтруют. Фильтрат объединяют с 500 г ионообменной смолы СС50 (форма Н4) и рН регулируют до нейтрального состояния добавлением 10-20 мл пиридина. Смолы промывают несколько раз метанолом, выливают в стеклянную колонку и промыва- ют метанолом, пока промывки не станут бесцветными. Основной продукт элюируют 0,01 М раствором соляной кислоты в метаноле. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют в вакууме, пока не образуется осадок. Продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 22,5 г вещества, идентичного веществу, полученному в примере 1.

Пример 3, Получение 4-гуанидино- М-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида гидрохлорида.

Насыщенный раствор 25 г гидрохлорида N-оксисукцинимидового эфира 4-гуанидинбензойной кислоты и 31,2 г б-нитро-2-аминобензотиазола в диметил- формамиде перемешивают при 120°С 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают небольшим

количеством диметилсульфоксида и метанола.

Исходные фильтрат и промывки объединяют, концентрируют в вакууме до 100 мл и вносят в колонку диаметром 55 мм, заполненную до 22 дюймов ионообменной смолой СС50 (форма ), заполненной в метаноле. Колонку элюируют метанолом, пока промывочная жидкость не станет бесцветной. Затем для элюирования целевого продукта используют 0,01 М раствор гидрохлорида в метаноле. Фракции с нейтральным рН собирают, концентрируют под вакуумом и перекристаллизовывают из метанола, используя экстрактор Сокслета. Получают 5,2 г продукта, идентичного полученному в примере 1.

Пример 4. Исходя из соответствующих 2-аминобензотиазола и эфира п-гуани- динбензойной кислоты и используя процедуру примера 2, получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 5. Получение 4-гуанидиноме- тил-М-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида мета нсул ьфоната.

Раствор 7,0 г М-оксисукцинимидового эфира 4-гуанидинометилбензойной кислоты, 5,5 г б-нитро-2-аминобензотиазола и 700 мг гидрохинона в 60 мл Г 1-метил-2-пир- ролидона перемешивают при 180°С в темноте в инертной атмосфере 40 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 400 мл метанола и перемешивают 30 мин. Твердое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют до 100 мл в вакууме и вносят в колонку, содержащую ионообменную смолу СС50 (форма Н). Смолу промывают метанолом, пока промывки не станут бесцветными. Затем вещество колонки элюируют 0,01 М раствором метасульфокислоты в метаноле, Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют в вакууме и остаток пе- рекристаллизовывают из метанола, используя экстрактор Сокслета. Получают 1,8 г вещества с т. пл. 300°С.

Пример 6. Используя процедуру примера 5 и исходя из соответствующих исходных, получают соединения, приведенные в табл. 2,

Пример 7. Получение 3-гуанидино- метил-М-(б-фенилбензотиазол-2-ил)бенза- мида гидрохлорида.

Суспензию из 5 г гидрохлорида N-оксисукцинимидового эфира 3-гуанидино- метилбензойной кислоты, 8,8 г 2-амино-6-фенилбензотиазола и 500 мг гидрохинона в 15 мл М-метил-2-пирролидона перемешивают при 130°С в темноте в инертной атмосфере 6 ч, Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл метанола, до бавляют в 250 мг ионообменной смолы СС50 (форма Н4) и рН регулируют до 5 при помощи пиридина. Смолы промывают метанолом, пока промывочная жидкость не ста- нет бесцветной. Целевой продукт элюируют 0,01 н.раствором соляной кислоты в метаноле. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют под вакуумом. Остаточный продукт перекристаллизовыва- ют из метанола и получают 2,2 г продукта с т.пл. 180°С.

Аналогично получают 3-гуанидиноме- тил.-М-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид гидрохлорид, т. пл, 295-300°С с разложени- ем.

Пример 8. Получение 2-гуанидино- М-(5-фторбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбо- ксамида.

Суспензию из 42,86 г 2-амино-5-фтор- бензотиазола гидрохлорида, 66,95 г гидрохлорида N-оксисукцинимидового эфира 2-гуанидинотиазол-4-карбоновой кислоты и 100 мг гидрохинона в 300 мл М-метил-2-пир- ролидона нагревают при перемешивании в темноте в инертной атмосфере при 125°С 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют500 мл 5%-но- го водного раствора бикарбоната натрия, Образующийся осадок фильтруют, промы- вают водой (3x500 мл) и обезвоживают. Сырой продукт перекристаллизовывают дважды из пиридина и получают 22,5 г вещества с т. пл. 290-291°С. .

Аналогично получают 2-гуанидино-М- (5-хлор-6-метилбензотиазол-2-ил)тиазол- 4-карбоксамид, т. пл. 286-287°С с разложением.

Пример 9. Получение 2-гуанидино- М-(5-фторбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбо- ксамида гидрохлорида.

Повторяют процедуру примера 8, используя 4,08 г 2-амино-5-фторбензотиазол- гидрохлорида, 6,37 г гидрохлорида N-оксисукцинимидового эфира 2-гуаниди- нотиазол-4-карбоновой кислоты и 10 мг гидрохинона в 30 мл 11-метил-2-пирролидона. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 1,5 л эфира, вызывая выделение маслянистого осадка. Эфир декантируют и остаточное масло растворяют в 100 мл ди- метилсульфоксида и 50 мл метанола. Раствор добавляют медленно в 2,5 л эфира при перемешивании. Выпадающий осадок отфильтровывают, обезвоживают и получают 6,7 г продукта. Пробу очищают растиранием в порошок с метанолом, т. пл. 279-280°С.

Пример 10. Получение2-гуанидино- М-(5-фторбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбо- ксамида натриевой соли.

Раствор 3,36 г продукта по примеру 8 в 35 мл диметилсульфоксида обрабатывают 540 мг метилата натрия в 5 мл метанола. После перемешивания в течение 10 мин раствор разбавляют диэтиловым эфиром до начала образования осадка. После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, затем этанола и диэтилового эфира, обезвоживают и получают вещество с т. пл. 260 262°С.

Аналогично образуют натриевую соль из продукта по примеру 9, используя два эквивалента метилата натрия на 1 моль гидрохлорида.

Пример 11. Используя процедуру примера 9 и исходя из соответствующих исходных, получают приведенные в табл. 3 соединения, как указанные кислотно-аддитивные соли.

Пример 12. Используя процедуру примера 10 и исходя из соответствующих исходных веществ, получают натриевые соли соединений, приведенных в табл, 4.

Пример 13. Используя процедуру примерз 8 и исходя из соответствующих исходных, синтезируют соединения, приведенные в табл. 5.

Пример 14. Получение 2-гуанидино- М-(3-метил-6-нитробензотиазол-2-ил)тиа- зол-4-карбоксамида и 2-гуанидино-М-метил- М-(6-нитробензотиазол-2-ил)тиазол-4-кар- боксамида.

В раствор 2,0 г натриевой соли 2-гуани- дино-М-(6-нитробензотиазол-2-ил)тиазол-4- карбоксамида в 20 мл М-метил-2-пирроли- дона добавляют 739 мл йодистого метила. После перемешивания в течение 72 ч смесь выливают в 100 мл диэтилового эфира и отфильтровывают.

Твердое вещество растирают в порошок с 75 мл диметилсульфоксида и получают 1,01 г первого из указанных соединений, т. пл. 350°С с разложением, Порошок разбавляют метанолом, продукт осаждают диэтиловым эфиром и получают 215 мг изомера, представляющего собой второе из указанных соединений,т. пл. 272-274°С.

Пример 15. Получение2-(аминоэтил- тио)-М-(6-фенилбензотиазол-2-ил)тиазол-4- карбоксамида гидрохлорида.

А. 2-{Трет-бутоксикарбониламиноэтил- тио)-М-(6-фенилбензотиазол- 2-ил)тиазол-4- карбоксамид.

Перемешиваемую суспензию из 3,8 г N- оксисукцинимидового эфира 2-(трет-бу- токсикарбониламиноэтилтио)тиазол-4-кар- боновой кислоты, 2,36 г 2-амино-6-фенил- бензотиазола и 200 мг 4-диметиламинопи- оидина в 60 мл этилацетата нагревают до

дефлегмации 15 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют до 10 мл, Осажденный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 2,04 г продукта, т. пл. 171-173°С.

Аналогично получают 2-(трет-бутокси- карбониламиноэтилтио)-М-(5-фторбензо- тиазол-2-ил) тиазол-4-карбоксэмид, т. пл. 198-199°С, и 2-{трет-бутоксикарбонилами- ноэтилтио)-М-(3-метил-5-фторбензотиазол -2-ил)тиазол-4-карбоксамид, т. пл. 204- 205°С.

Б. 2-(Аминоэтилтио)-М-(6-фенилбензо- тиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамид гидрохлорид.

Суспензию 2,04 г продукта, полученного в примере 15А, в 8 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток суспендируют в 300 мл этилацетата. Суспензию промывают последовательно 5%-ным раствором бикарбоната натрия (3x100 мл), водой (2x100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют до сухости. Остаток растворяют в небольшом количестве 0,1 н.метанольного раствора хлористоводородной кислоты, осажденное твердое вещество отфильтровывают, обезвоживают и получают 840 мг соединения с т. пл. 266-267°С.

Аналогично получают 2-(аминоэтилтио)- 1М-(5-фторбензотиол-2-ил)тиазол-4-карбо- ксамид гидрохлорид, т. пл. 261-263°С с разложением, и 2-(аминоэтилтио)-Ы-(3-метил-5- фторбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбокса- мид гидрохлорид, т. пл. 267-277°С с разложением.

Пример 16. Получение 2-(диметила- миноэтиламино)-М-(6-цианобензотиазол-2 -ил)тиазол-4-карбоксамида.

В суспензию 288 мг свободного от масла гидрида натрия в 20 мл сухого диме- тилформамида добавляют 2,19 г 2-амино-б-цианобензотиазола. После перемешивания в течение 40 мин 1,52 г этил-2- (диметиламиноэтиламино)тиазол-4-карбо- ксилата добавляют в 3 мл сухого диметил- формамида и реакционную смесь перемешивают 24 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x250 мл). Водный слой регулируют до рН 7 при помощи 1 н.соляной кислоты и осажденный продукт отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в 30%-ном метанолхлорофор- ме, обезвоживают над карбонатом калия и концентрируют до сухости 2,56 г. Сырой продукт хроматографируют на 300 г силика- геля, использую 5% -ный метанолхлороформ

и 240 трубок. Трубки 148-240 объединяют, концентрируют и получают 510 мг целевого продукта с т. пл. 201-203°С.

Пример 17. Получение 2-{диметиламиноэтиламино)-М- (6-фенилбензотиазол-2- ил)тиазол-4-карбоксамида.

По процедуре, описанной в примере 16, 5,58 г 2-амино-6-фенилбензотиазола, 3,0 г этил-2-(диметиламиноэтиламино) тиа0 зол-4-карбоксилата и 592 мг свободного от масла гидрида натрия обеспечивают получение 2,89 г целевого продукта после хроматографии. Это вещество дополнительно чистят перекристаллизацией из ацетонит5 рила, 2,22 г, т. пл. 172-174°С.

Пример 18. Получение 2-{диметил- аминоэтиламино}-5-этил-М-(5,6-дихлорбен- зотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида.

По процедуре.описанной в примере 16,

0 894 мг 2-амино-5,6-дихлорбензотиазола, 1,07 г этил-2-(диметиламиноэтиламино)-5- этилтиазол-4-карбоксилата и 108 мг гидрида натрия в 25 мл сухого тетрагидрофурана де- флегмируют 16 ч и получают после хроматог5 рафирования на силикагеле 460 мг целевого продукта с т. пл. 199-201°С,

Пример 19. Получение 2-{диметил- аминопропиламино)-5-этил-М- (5,6-дихлор- бензотиззол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида.

0 Аналогично примеру 18 2-амино-5,6- дихлорбензотиазол в количестве 1,10 г, 1,43 г этил-2-(диметиламинопропиламино)- 5-этилтиазол-4-карбоксилата и 144 мг гидрида натрия в 30 мл сухого тетрагидро5 фурана обеспечивают получение 1,05 г целевого продукта с т. пл. 189-191°С.

Пример 20. Получение 2-{диметил- аминопропиламино)-5-этил- Ы-(6-цианобен- зотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида.

0 Аналогично примеру 16 гидрид натрия в количестве 673 мг 4,91 г 2-амино-б-цианобензотиазола и 4,0 г этил-2-(диметилами- нопропиламино)-5-этилтиазол-4-карбокси- лата в 65 мл сухого диметилформамида по5 еле реакции при комнатной температуре в течение 48ч обеспечивают получение 1,10 г продукта с т. пл. 159-161°С.

Пример 21. Получение 2-(пипериди- ноэтиламино)-М-(6-цианобензотиазол-2-ил)

0 тиазол-4-карбоксамида.

По процедуре, описанной в примере 16. 678 мг гидрида натрия, 4,95 г 2-амино-б-цианобензотиазола и 4,0 г этил-2-(пипериди- ноэтиламино)тиазол-4-карбоксилата в 65

5 мл сухого диметилформамида обеспечивают получение 2,0 г продукта с т. пл. 230- 232°С.

Пример 22. Получение 2-аминоме- тил-М-(6-н-бутилбензотиазол-2-ил)тиазол-4- карбоксамида гидробромида.

A.(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)бен- замид.

Раствор из 19,02 г бензоилтиомочевины и 19,12 г этилбромпирувата в 300 мл этанола нагревают до температуры дефлегмации 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разделяют между этилацетатом (1 л) и 20%-ным водным карбонатом натрия (400 мл). Органический слой отделяют, промывают последовательно 20%-ным водным карбонатом натрия (3x400 мл), водой (2x400 мл) и рассолом (2x400 мл) и обезвоживают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют до примерно 50 мл, осажденное твердое вещество отфильтровывают, обезвоживают и получают 20,16 г вещества с т. пл. 14б-147°С.

Б. Гидрохлорид 2-аминоэтилтиазол-4- карбоновой кислоты.

Продукт по примеру 22А (19,16 г) добавляют в 25 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают при температуре дефлегмации 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 11,8 г продукта с т, пл. 281-282°С.

B.2-(Трет-бутоксикарбониламиноме- тил)тиазол-4-карбоновая кислота,

В охлажденный (10°С) раствор 2,5 г продукта по примеру 22Б в .25 мл диоксана добавляют 10 мл 3 н. водного раствора гидроокиси натрия и раствор перемешивают.30 мин при 10°С. В реакционную смесь добавляют ангидрид трет-бутоксикарбоно- вой кислоты (3,27 г), а затем смесь перемешивают 6 ч. Смесь нагревают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл воды, а затем экстрагируют этилацетатом (4x400 мл). Органический слой отбрасывают, а водный подкисляют до рН 2 лимонной кислотой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (4x300 мл), экстракты объединяют и экстрагируют водой (2x100 мл) и рассолом (1x150 мл). Этилацетат обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют до 25 мл. Продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 2,9 г продукта с т. пл. 185°С.

Г. Сукцинимидо-2-(трет-бутоксикарбо- ниламинометил)тиазол-4-карбоксилат.

В раствор из 1,75 г продукта по примеру 22В в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 940 мг 11-оксисукцинимида и раствор охлаждают до 10°С в ледяной бане. В реакционную смесь добавляют дицикло- гексилкарбодиимид (1,67 г), а затем ее перемешивают 16 ч под азотом. Твердое вещество отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток помещают в 800

мл этилацетата и промывают 10%-ным рас твором лимонной кислоты (3x150 мл), водой (1x100 мл) и рассолом (1x100 мл). Органическую фазу обезвоживают над сульфатом

натрия и концентрируют до 25 мл. Продукт отфильтровывают, перекристэллизовыва- ют из этилацетата, 2,12 г, т. пл. 171°С.

Д. 2-(Трет-бутоксикарбониламиноме- тил)-Ы-(6-н-бутилбензотиазол-2-ил)тиазол 0 4-карбо ксамид.

Смебь из 4,82 г 2-амино-6-н-бутилбензо- тиазола, 7,1 г продукта по примеру 22Г и 250 мг 4-диметиламинопиридинэ в 75 мл этилацетата нагревают при температуре де5 флегмации 15 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 1 л этилацетата. Органический раствор промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты (3x200 мл), водой(1 х200 мл), насыщенным

0 раствором бикарбоната натрия (3x200 мл), водой (1x200 мл) и рассолом (1x200 мл). Органическую фазу обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют до 30 мл. При охлаждении образуется твердое ве5 щество, которое фильтруют, обезвоживают

и получают 6,1 г продукта, т, пл, 143-144°С.

Е, 2-Аминометил-Ы-(6-бутилбензотиазол2-ил)тиазол-4-карбоксамидгидробромид.

Смесь из 3,5 г продукта по примеру 23Д

0 в 50 мл 23%-ного бромистого водорода в уксусной кислоте нагревают до температуры дефлегмации 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют 25 мл

5 уксусной кислоты и отфильтровывают, Твердое вещество перекристаллизовывают из метанола и получают 723 мг продукта, т. пл. 255-257°С с разложением.

Противоопухолевую активность целе0 вых соединений способа по изобретению, а также их кислотно-аддитивных солей или аддитивных солей с щелочными металлами, изучают в опытах на мышах. В качестве контроля используют лучшие из известных

5 противоопухолевых препаратов; 5-фторура- цил и цис-платин, Результаты испытаний приведены в табл. 6 и 7.

Для получения данных, приведенных в табл. 6, опухоль индуцируют на левой за0 дней лапке взрослых самок мышей линии BDF-1 посредством подкожного введения 8х х 105 клеток (Sog-фаза) в 0,05 мл носителя. Во всех опытах день имплантации опухоли используют в качестве исходной точки во вре5 мени. Размеры опухоли замеряют при помощи калибра Вернье (ортогональные ди- аметры), а ее вес рассчитывают с использо- ванием стандартных формул. Режим дозировки, используемый для каждого из лекарственных средств, выбирают оптимальным для любого из лекарств и контрольных образцов при пероральном или внутрибрюшинном введении.

Для получения данных, приведенных в табл. 7, опухоль легкого индуцируют у взрослых самок мышей посредством внутривенного внесения инфекции в хвостовую вену 6x105 клеток (log-фаза) в 0,05 мл РРМ1-1640 в качестве носителя).

При всех опытах день имплантации опухоли считают исходной точкой во времени. Режим дозировки, используемый для каждого из лекарственных средств, выбирают оптимальным для любого из лекарств контрольных образцов. Увеличение продолжительности выживания представляет собой отношение среднего времени выживания (для группы животных, прошедших обработку) к среднему времени выживания (СВВ) для контрольных групп животных, умноженное на 100%, минус 100%.

Установлено, что СВВ для воспринимающих контрольных животных находится в диапазоне 16-20 сут, преимущественно 17сут.

Соединения по изобретению можно вводить как противоопухолевые агенты либо орально,либо парентерально: орально в дозах 6-400 мг на 1 кг массы тела в сутки, 1-200 мг на 1 кг массы тела в сутки при парентеральном введении в зависимости от состояния больного и конкретно вводимого соединения. Эти соединения можно вводить в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями однократными и многократными дозами.

Таким образом соединения, получаемые по предлагаемому способу, являются перспективными для создания противоопухолевых препаратов с низкой токсичностью.

Формула изобретения 1. Способ получения производных N- (бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиа- зол-4-карбоновой кислоты общей формулы I

фторфенил, цианогруппа или гидрокси- Ci Cs-алкил;

Y - водород, метил, метоксигруппа, фтор или хлор;

W - водород или метоксигруппа;

или X и Y вместе с соседними атомами углерода бензольного кольца, с которыми они связаны, образуют еще одно бензольное кольцо;

М - группа общей формулы

15

-Ш-С-1Ш2

II L NH

где п 0 и заместитель присоединен в положении 4 фенильного радикала или п 1 и заместитель присоединен в положении 3 или 4 фенильного радикала, или М - группа общей формулы

-N В, S R

п

где R2 - водород или Ci-Сз-алкил;

Рз - гуанидинорадикал или радикал общей формулы

-Q-iCH pK

/

R

где Q - простая химическая связь, -S- или -NH-;

р - 1-3 - целое число; R4 и RS - водород или Ci-Сз-алкил или R4 и RS вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пиперидиновое кольцо; отличающийся тем, что производное кислоты общей формулы II

МСООН

где М имеет указанные значения при условии, что в случае наличия свободной аминог- руппы она находится в защищенном виде, подвергают взаимодействию с 2-аминобен- зтиазолом общей формулы III

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных М-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кисло- ты общей СН - СН СН - С С - S - C(NRi - СО - М) Ц. где RI - Н или СНз; Х-Н, Ci - Cs-алкил, Ci-Cs-алкокси, Ci- Cs-элкилтио, Ci-Св-алкилсульфинил, Ci-Cs- алкилсульфонил, F, CI, Br, нитрогруппа, трифторметил, карбамоил, М,М-ди(С1-Сз-ал- кил)карбамоил, фенил, фторфенил, цианог- руппа или гидрокси-С1-С5-алкил; У - Н, СНз, метоксигруппа, F или CI; W - Н или метоксигруппа; или X и Y вместе с соседними атомами углерода бензольного кольца, с которыми они связаны, образуют еще одно бензольное кольцо; М - группа ф-лы - С СН-СН СН-СН CH(CH2)n-NH-C(NH)- NH2. где п 0 и заместитель присоединен в положении 4 фенильного радикала или п 1 и заместитель присоединен в положении 3 или 4 фенильного радикала, или М -группа общей ф-лы N C(Rs) - S - C(R2) C-. где R2 - Н или Ci-Сз-алкил; Rs - гуанидиноради- кал или радикал ф-лы -Q4CH2)p-N(R4XRs), где Q - простая химическая связь, -S- или -NH-; р 1-3; R4 и RB - Н или Ci-Сз-алкил или RA + R& + N образуют пиперидиновое кольцо,которые обладают противоопухолевым действием. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из производного кислоты ф-лы МСООН, где М указано при условии, что в случае наличия свободной аминогруппы она находится в защищенном виде,и 2-аминобензтиазола или его соли с щелочным металлом в среде инертного в условиях реакции растворителя до полного завершения реакции с последующим в случае необходимости удалением группы, защищающей аминогруппу и/или образующийся целевой продукт, где RI - Н, в случае необходимости метилируют с получением целевового продукта, где RI - СНз. 2 з.п. ф-лы, 7 табл. fe

S N-C-M

где RI - водород или метил;

X - водород, Ci-Cs-алкил, Ci-Cs-алкок- си, Ci-Cs-алкилтио; Ci-Cs-алкилсульфинил, Ci-Cs-алкилсульфонил, фтор, хлор, бром, нитрогруппа, трифторметил, карбамоил, М,М-ди(С1-Сз-алкил)карбамоил, фенил,

где X, Y и W имеют указанные значения, или с его солью с щелочным металлом в среде инертного в условиях реакции растворителя до полного завершения реакции с последующим в случае необходимости удалением группы, защищающей аминогруппу, и/или образующийся целевой продукт, где RI - водород.в случае необходимости подвергают метилированию с получением целевого продукта, где RI - метил.

15168172816

Таблица 2

го™

А .Л с Ч СН-ртс-ТЩ НО

1

6-CF, 6-Я04 4-СН,О 6-С1

н

6-F

«-CHjO

6-СН

4-СН,

4-CFj r

6-CjHj.

5-CHjS

6-HOf

5-CHjO

6-С,Нг

6-CH,(CH2

А-СК,

5-СЯ3

5-KOi

«-(

-CB,S

6-CN

5-C6Hs

5-CH,(CHt

5-(CH,),C

7-C«Hs

6-CH,(CBz

6-HO(CH.j)

4-CH,

4-CH,

6,7-CH-CH

6-p-FCsH4

4-CH,

6-CHj

7-NOz

5-Ct«fO

4-CH3

6-(CH,)3C

а 3

кислоте

Продолжение табл.3

г. г г ..

Продолжение табл . 3

Оптимизированное ингибирование роста подкожной аденокарциномы Колон-38

Таблица

Оптимизированное улучшение выживаемости мышей с аденокарци- номой легкого Льюис-3

Соединение по примеру

Дозировка, мг/кг/сут

9200 пероральн.

925 внутрибр.

11(соединение 43) 12,5 внутрибр.

11(соединение 39) 50 внутрибр.

латин

50 внутрибр. 200 пероральн. 50 внутрибр. 200 пероральн.

200 пероральн. .Ј 10 внутрибр.

Таблица 6

Увеличение продолжительности выживания, X

50,3 53,8 68,6 62,0 65,0 43,0 53,0 65,0 43,0 11,ТГ