ОКСАЛИПЛАТИН С НИЗКИМ СОДЕРЖАНИЕМ СОПУТСТВУЮЩИХ ПРИМЕСЕЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07F15/00 

Область изобретения

Изобретение относится к оксалиплатину с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении. Изобретение также относится к способу получения такого оксалиплатина по реакции (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] платины (II) с нитратом серебра с удалением твердой фазы, прибавлением йодид-ионов, удалением твердой фазы, удаленем твердого вещества и реакции водного раствора соответствующего двухводного комплексного соединения платины с щавелевой кислотой.

Предпосылки создания изобретения

Оксалиплатин - международное непатентованное название для (SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']-(оксалат-0,0')платины(II) формулы

который представляет собой платиновой металлофармакофор, демонстрирующий противоопухолевую активность в отношении некоторых злокачественных солидных опухолей, включая особенно злокачественные опухоли толстой кишки и прямой кишки.

Структура оксалиплатина, его фармацевтические свойства и способ его получения описаны, например, в патенте США 4169846, согласно которому кипящий водный раствор (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] платины (II) обрабатывают 2 молярными эквивалентами водного раствора соли серебра с неорганической кислотой, особенно нитрата серебра, защищенного от света. После охлаждения реакционной смеси, смесь фильтруют неоднократно, чтобы получить прозрачный фильтрат, который затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить концентрат, содержащий двухводное комплексное соединение платины. К концентрату добавляют соль дикарбоновой кислоты, такую как оксалат калия, в эквимолярном количестве относительно исходного комплексного соединения платины(II), и полученный раствор оставляют при комнатной температуре. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить белый кристаллический осадок. Полученный осадок, содержащий целевой оксалиплатин, перекристаллизовывают из водного раствора. Этот способ дает относительно низкие выходы и является сложным, особенно вследствие того, что необходимо концентрировать большие объемы фильтрата и реакционной смеси на отдельных стадиях. Поэтому указанный способ не подходит для осуществления в промышленном масштабе. В упомянутом патенте чистота оксалиплатина не определена, особенно относительно сопутствующих примесей, происходящих из способа его получения, и из этого документа также не следует, что оксалиплатин, полученный таким образом, пригоден как активное соединение для получения фармацевтических композиций.

В патенте США 5290961 описан, среди прочего, способ получения оксалиплатина, свободного от непрореагировавших серебряных ионов. Согласно этому способу, комплексное соединение платины, где платина имеет степень окисления II и которое содержит 1,2-циклогександиаминовый лиганд и галогеновый лиганд, обрабатывают раствором по меньшей мере двух эквивалентов серебра. Впоследствии осадок хлорида или бромида серебра удаляют и к оставшемуся раствору добавляют раствор йодида натрия или йодида калия, чтобы преобразовать непрореагировавшее исходное соединение платины, побочные продукты исходного соединения и непрореагировавшие ионы серебра в нерастворимую форму йодистых соединений, которые затем удаляют, и затем к оставшемуся раствору комплексного соединения платины добавляют двухосновную органическую кислоту. Этот способ представляет собой последние стадии модифицированного синтеза Дара, согласно которому исходное соединение преобразуют в комплексное соединение, включающее йод, путем обработки йодидом щелочного металла, затем, после преобразования в соответствующее комплексное соединение комплексное соединение обрабатывают растворимой солью серебра и затем после удаления нерастворимой части, которая содержит по существу все присутствующие примеси, включая йодид серебра, полученное водное комплексное соединение преобразуют в соответствующий продукт.

В международная заявке на патент WO 03/004505 описан оксалиплатин, который может использоваться как фармакологически активное соединение. Согласно указанной заявке оксалиплатин получают в несколько стадий: Первоначально тетрахлорплатинат(II) калия реагирует с транс-(+)-1,2-циклогександиамином с получением дихлор(транс-(+)-1,2-циклогександиамин)платины(II), которую, после суспендирования в воде, обрабатывают раствором нитрата серебра в количестве 2 эквивалентов относительно упомянутого комплексного соединения платины(II), причем к полученному раствору могут быть добавлены при перемешивании раствор йодида калия или натрия и активированный уголь. После фильтрации к фильтрату добавляют соль щелочного металла с щавелевой кислотой, кристаллы оксалиплатина отфильтровывают и промывают до пяти раз водой, имеющей рН от 4,5 до 7,0. Оксалиплатин очищают перекристаллизацией и кристаллы оксалиплатина собирают на фильтре, промывают до пяти раз водой, имеющей рН от 4,5 до 7,0. Хотя оксалиплатин только слабо растворим в воде при комнатной температуре, из Примера 1 указанной международной заявки на патент с очевидностью следует, что промывка водой приводит к потере приблизительно 20% оксалиплатина за одну единственную операцию, то есть в ходе перекристаллизации. Это представляет собой реальный недостаток указанного способа получения оксалиплатина.

Поэтому целью изобретения является разработка способа получения очень чистого оксалиплатина, который был бы лишен упомянутых выше недостатков.

Сущность изобретения

Для достижения цели, описанной выше, изобретение представляет оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении, отличающийся тем, что он содержит, по массе, не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, щелочных металлов, не более 0,0005%, предпочтительно менее 0,0002%, серебра и не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, нитратов.

Следующим объектом изобретения является способ получения оксалиплатина, описанного выше, по реакции (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) с нитратом серебра, с удалением твердой фазы, добавлением йодид-ионов, удалением твердых частиц и реакции водного раствора соответствующего двухводного комплексного соединения платины с щавелевой кислотой, причем указанный способ отличается тем, что суспензию (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в воде обрабатывают нитратом серебра при молярном отношении комплексного соединения к нитрату серебра 1: ≤ 2, затем, после удаления твердой фазы, полученный раствор обрабатывают йодидом четверичного аммония формулы(R)₄NI, где каждый R, независимо, обозначает атом водорода, возможно, замещенный алифатический радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, или, возможно, замещенный циклоалифатический радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, при условии, что по меньшей мере один из символов R не обозначает атом водорода, отделенную твердую фазу удаляют и полученный раствор обрабатывают щавелевой кислотой, и отделенный оксалиплатин выделяют, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью, высушивают, перекристаллизовывают из воды, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью и высушивают. Полярный растворитель, используемый в способе, предпочтительно представляет собой алифатический спирт, содержащий 1-4 атома углерода, в частности этиловый спирт.

Полный синтез оксалиплатина согласно изобретению предпочтительно осуществляют при комнатной температуре ввиду того факта, что такой синтез требует самой низкой затраты энергии. Получение аквакомплекса, его очистка и синтез непосредственно оксалиплатина при повышенной температуре требует, в дополнение к подводу теплоты в течение этих стадий, также охлаждения перед стадиями разделения примесей, сопутствующих соединений, побочных продуктов и непосредственно конечного продукта. Повышение температуры приводит к увеличению количества примесей и побочных продуктов в реакционной смеси. Напротив, более низкие температуры непропорционально удлиняют время реакции. Индивидуальные компоненты реакции, то есть нитрат серебра, йодид аммония и щавелевая кислота, используемая обычно в форме дигидрата, предпочтительно используются как твердые соединения, потому что в таком случае синтез дает более высокие выходы, и нет необходимости концентрировать полученный раствор (SP-4-2)-диаква-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) и, в случае необходимости, также реакционную смесь в ходе синтеза непосредственно оксалиплатина. Такое концентрирование является источником примесей и побочных продуктов. Использование полярного растворителя для промывки как синтезируемого, так и перекристаллизовываемого оксалиплатина, облегчает удаление остаточных компонентов реакции и, в случае необходимости, также сопутствующих побочных продуктов из конечного продукта, поскольку оксалиплатин по существу нерастворим в этиловом спирте. Использование указанной системы промывки оксалиплатина в ходе его выделения как после его синтеза, так и после его перекристаллизации, является возможным также благодаря тому, что в реакциях, в ходе которых двухводное комплексное соединение очищают, и в синтезе непосредственно оксалиплатина используются агенты, которые не содержат щелочных металлов. Упомянутые выше компоненты реакции используются в избытке относительно стехиометрии уравнений, определяющих химические реакции формирования водного комплексного соединения, его очистки и синтеза оксалиплатина. Нитрат серебра обычно используется в 1 мол.% избытке и йодид четверичного аммония используется в 10 мол.% избытке. Дальнейшее увеличение используемых количеств вышеупомянутых агентов приводит к постепенному уменьшению выходов на отдельных стадиях, причем качество оксалиплатина изменяется незначительно. В ходе синтеза оксалиплатина представляется предпочтительным использовать щавелевую кислоту в приблизительно стехиометрическом количестве относительно исходной (SP-4-2)-дигалоген-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II).

Способ согласно изобретению приводит к очень чистому оксалиплатину, который может использоваться как фармакологически активное соединение в фармацевтической композиции. Это не было очевидно из уровня техники.

В следующей части описания изобретение объясняется более подробно посредством примера конкретного варианта осуществления. Пример дается исключительно для иллюстративной цели, и никоим образом не ограничивает объем притязаний по изобретению. Объем изобретения определяется формулой изобретения и описанием.

Пример

Нитрат серебра (80,6 г) добавляют к суспензии 88,9 г (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в 900 мл воды, и полученную смесь перемешивают в течение 70 часов при комнатной температуре в темноте. Нерастворимую часть отфильтровывают из реакционной смеси и промывают 100 мл воды. Иодид тетраметиламмония (2,5 г) добавляют к фильтрату, смешанному с промывной жидкостью, и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов. Активированный уголь (0,6 г) добавляют к реакционной смеси и смесь фильтруют. Дигидрат щавелевой кислоты (29,5 г) добавляют к полученному фильтрату при перемешивании и 4 часа спустя осажденный оксалиплатин отфильтровывают. Отжатый осадок промывают 30 мл воды и 500 мл этилового спирта, разделенного на пять частей, и сырой продукт высушивают в вакуумной сушилке. После перекристаллизации из воды отделенный оксалиплатин промывают 30 мл воды и 400 мл этилового спирта, разделенного на пять частей, и высушивают в вакуумной сушилке при 70°C до постоянного массы. Оксалиплатин получают с выходом 50,2 г (54% от теоретического выхода, в расчете на исходную (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платину(II). Полученный оксалиплатин содержит менее 0,001 мас.% щелочных металлов, менее 0,0002 мас.% серебра и менее 0,001% нитратов (NO₃ ^-). Содержание щавелевой кислоты составляет менее 0,01 мас.%.

Дополнительное преимущество способа состоит в том, что оксалиплатин, полученный способом согласно изобретению, по существу не содержит ни исходной (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II), что подтверждается высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (содержание хлора в оксалиплатине менее 0,0001 мас.%), ни каких-либо побочных продуктов.

Настоящее изобретение относится к получению оксалиплатина, используемого при лечении опухолей, с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении. Получен оксалиплатин с массовым содержанием примесей щелочных металлов не более 0,01%, серебра не более 0,0005% и нитратов не более 0,01%. Способ получения заключается в том, что суспензию (5Р-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в воде обрабатывают нитратом серебра при молярном отношении комплексного соединения к нитрату серебра 1:≤2, затем, после удаления твердой фазы, полученный раствор обрабатывают иодидом четверичного аммония формулы (R)₄NI, где каждый R независимо обозначает атом водорода, возможно замещенный алифатический или циклоалифатический радикал, при условии, что по меньшей мере один из символов R не обозначает атом водорода, отделенную твердую фазу удаляют и полученный раствор обрабатывают щавелевой кислотой, и отделенный оксалиплатин выделяют, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью, высушивают, перекристаллизовывают из воды, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью и высушивают. Технический результат - получение оксалиплатина с низким содержанием примесей, пригодного для получения фармацевтического препарата. 2 н и 1 з.п. ф-лы.

1. Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей, образующихся при его получении, отличающийся тем, что он содержит по массе не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, щелочных металлов, не более 0,0005%, предпочтительно менее 0,0002%, серебра и не более 0,01%, предпочтительно менее 0,001%, нитратов.2. Способ получения оксалиплатина, указанного в п.1, по реакции (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) с нитратом серебра с удалением твердой фазы, добавлением йодид-ионов, удалением твердых частиц и реакции водного раствора соответствующего двухводного комплексного соединения платины с щавелевой кислотой, отличающийся тем, что суспензию (SP-4-2)-дихлор-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N']платины(II) в воде обрабатывают нитратом серебра при молярном отношении комплексного соединения к нитрату серебра 1:≤2, затем после удаления твердой фазы полученный раствор обрабатывают иодидом четверичного аммония формулы (R)₄NI, где каждый R независимо обозначает атом водорода, возможно замещенный алифатический радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, или возможно замещенный циклоалифатический радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, при условии, что по меньшей мере один из символов R не обозначает атом водорода, отделенную твердую фазу удаляют и полученный раствор обрабатывают щавелевой кислотой, и отделенный оксалиплатин выделяют, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью, высушивают, перекристаллизовывают из воды, промывают водой и полярным органическим растворителем или их смесью и высушивают.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве полярного растворителя используют алифатический спирт, содержащий 1-4 атома углерода, предпочтительно этиловый спирт.