1,2-ЦИКЛОГЕКСАНДИАМИНПЛАТИНА (II)-БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТ) И ЕГО ГИДРАТЫ Российский патент 2015 года по МПК C07F15/00 A61K31/282 C08G69/42 

Настоящее изобретение относится к дигидрату 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), способу получения 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов и к применению 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов.

С момента открытия цитостатического эффекта цисплатин(диаминодихлорплантины) комплексы платины играли важную роль в исследовании и разработке противоопухолевых средств. Эффект указанных комплексов платины основан на ингибировании репликации ДНК посредством образования поперечных связей между двумя смежными основаниями гуанина одной цепи ДНК. Это нарушает структуру ДНК и приводит ее в нефункциональное состояние. Таким образом, подавляется клеточный метаболизм, и клетка инициирует апоптоз.

Указанные комплексы платины с цитостатическим эффектом, как правило, содержат два стабильных лиганда и два нестабильных лиганда, которые отщепляются во время реакции. В организме комплексы платины взаимодействуют с водой, приводящей к отщеплению нестабильных лигандов. Затем получаемые таким образом водные комплексы взаимодействуют с ДНК в клетке и, таким образом, приводят с гибели клетки.

Целью продолжающейся разработки комплексов платины является, во-первых, стабильность указанных комплексов в отношении воды, таким образом, что водные комплексы образуются только в организме человека, а не раньше во время получения или хранения. Кроме того, средство должно действовать как можно более избирательно в опухолевой ткани и не должно воздействовать на здоровые клетки, которые не поражены опухолью.

Оксалиплатин представляет собой новый комплекс платины с цитостатическим эффектом (оксалато[(1R,2R)-циклогександиамин]платины(II)), в котором ион платины находится в комплексе с лигандом 1,2-диаминоциклогексил (лиганд DACH) и ионом оксалата. По сравнению с цисплатином оксалиплатин обладает улучшенными свойствами, в частности в отношении стабильности. Однако даже в этом случае во время хранения протекают реакции, в ходе которых оксалиплатин разрушается, что приводит к тому, что концентрация средства снижается, и накапливаются примеси. В соответствии с Европейской фармакопеей известно, что оксалиплатин образует ассоциаты с примесями A, B, C, D и E. Как правило, их называют "примесь".

"Примесь A" представляет собой щавелевую кислоту, которую получают во время гидролиза оксалиплатина. Другая примесь, получаемая во время гидролиза, представляет собой (SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-κN,κN′]платина(диакводиаминоциклогексанплатина), который обозначают как "примесь B".

Продукт окисления оксалиплатины (OC-6-33)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-κN,κN′][этандиоато(2)-κO1,κO2]дигидроплатина обозначают как "примесь C". "Примесь D" представляет собой (SP-4-2)-[(1S,2S)-циклогексан-1,2-диамин-kN,κN′][этандиоато(2)-κO1,κO2]платину, и "примесь E" представляет собой (SP-4-2)-ди-g-оксобис[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-κN,κN′]диплатину. Кроме того, известны дополнительные примеси, но они содержатся только в очень маленьких количествах.

Для сохранения небольшого количества получаемых примесей или полного их устранения в US 2010/0267824 A1 предлагают диапазон pH от 3 до 4,5 для соединения оксалиплатины для парентерального введения. Это может уменьшать фракцию примесей, но не устранять их полностью.

В Европейской фармакопеи определены эталонные стандарты для определения фракции примесей. В настоящее время в качестве эталонного стандарта для примеси B используют динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платину(II). Это вещество образует реакционноспособный комплекс диаминоциклогександиакваплатина(II) в воде. Неожиданно было выявлено, что динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платина(II) является взрывчатом веществом, что делает его транспортировку, хранение и обработку затруднительными. На фиг.1 представлен дифференциальный термический анализ (измерение DTA) динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платины(II) (Pt(DACH)(NO₃)₂) с подтверждением тенденции взрываться. Измерение проводили на двух образцах Mz1 Mz2 Pt(DACH)(NO₃)₂. Каждый из образцов нагревали со скоростью нагревания 3K/мин от комнатной температуры до 450°C в закрытой стеклянной ампуле, наполненной азотом. Регистрировали разницу температуры между соединением платины Pt(DACH)(NO₃)₂ и эталонным образцом (Al₂O₃). Оба образца демонстрировали начало экзотермической реакции при 170°C с тепловым эффектом 1,175 Дж/г. Измерение проводили в соответствии с руководством VDI 2263.

Таким образом, существует необходимость в соединении (1,2-диаминоциклогексан)платины(II), которое образует реакционноспособный комплекс диаминоциклогександиакваплатины(II), не являясь при этом взрывчатым.

Schwartz et al. (Preparation and Antitumor Evaluation of Water-Soluble Derivatives of Dichloro(1,2-diaminocyclohexane)platinum(II), Cancer Treatment Reports Vol. 61, No. 8, November 1977, 1519-1525) описывают моногидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Указанное вещество образует описываемый реакционноспособный диаквакомплекс в воде.

Растворимость в воде моногидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) составляет 3 мг/мл. Растворимость также увеличивалась по сравнению с растворимостью динитрато(1,2-диаминоциклогексан) платины(II), которую до настоящего времени использовали в качестве стандарта, и растворимость, которой в воде составляет приблизительно 0,5 мг/мл. Однако желательным является дальнейшее увеличение растворимости.

В публикации Schwartz et al. (та же) описан способ получения моногидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). В этом способе выпаривают растворитель, воду. Таким образом, фактически невозможно регулировать кристаллизацию продукта. Выделение продукта проводят механическими средствами. Это является проблемой при широкомасштабном получении продукта, т.к. необходимо счищать большие количества твердой корки. Это также может быть опасным для дежурного персонала вследствие того, что механическая изоляция ассоциирована с пылью и увеличением тонкодисперсных частиц, которые можно вдыхать.

Получаемая форма должна обладать хорошей растворимостью в воде, а также являться легко обрабатываемой. Это должно устранять неблагоприятные свойства динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платины(II).

Другая критическая характеристика противоопухолевых средств за исключением стабильности заключается в том, что они должны действовать конкретно на пораженную ткань. Для этой цели с комплексом платины можно связывать полимеры или молекулы-мишени. Подходящие полимеры и молекулы-мишени описаны, например, в US 2011/0286958 A1. Полимеры замещают нестабильные лиганды комплекса платины. Исходное вещество, используемое для связывания полимеров с комплексом платины, представляет собой динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платину(II). Тем не менее, это вещество является слаборастворимым в воде. Кроме того, как указано выше, оно представляет собой взрывчатое вещество, таким образом, его получение, транспортировка, хранение и обработка являются затруднительными.

Таким образом, согласно первому аспекту, задачей изобретения является предоставление соединения, которое представляет собой альтернативу динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платины(II) и обладает сравнительно лучшей растворимостью. Кроме того, соединение должно быть стабильным и легким для обработки. Кроме того, оно также должно являться пригодным для использования в качестве референсного стандарта для примеси B оксалиплатины.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения заключается в предоставлении способа для получения соединения, которое можно использовать в качестве альтернативы динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платины(II), и которое устраняет указанные выше недостатки. Получаемое способом соединение также должно являться пригодным для использования в качестве референсного стандарта для примеси B оксалиплатины. Кроме того, соединение должно являться пригодным для использования в качестве альтернативы исходного вещества, заменяющего динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платину(II) в синтезе связанного с полимером комплекса циклогександиаминоплатины(II).

Неожиданно было выявлено, что дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) соответствует цели по первому аспекту настоящего изобретения. Растворимость в воде дигидрата при температуре 25°C и нормальном давлении составляет приблизительно 90 мг/мл. Таким образом, растворимость в воде заметно улучшили по сравнению с моногидратом, который является известным в известном уровне техники и растворимость в воде которого составляет приблизительно 3 мг/мл при аналогичных условиях.

Дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) предпочтительно находится в форме кристаллов. Их анализируют методами рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) (фиг.2) и динамической дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (фиг.3).

Рентгеновская порошковая дифрактограмма на фиг.2 демонстрирует характерные положения сигнала кристаллического вещества со значениями 2-тета (2θ) 6,35±0,2, 10,47±0,2, 10,62±0,2, 12,77±0,2, 19,05±0,2, 20,27±0,2, 20,40±0,2, 23,04±0,2, 23,38±0,2, 27,61±0,2, 30,51±0,2 и 34,95±0,2. Допустимая погрешность обусловлена известными неточностями измерения XRPD, такими как остаточные количества растворителя, содержащегося в образце. На фиг.2 представлены пики дискретного сигнала и спектр дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Спектры XRPD предпочтительно регистрируют посредством системы для порошковой дифракции Stadi P, поставляемый Stoe (Darmstadt, Germany), с использованием Cu Kα₁ излучения (1,54056 ангстрем=0,154056 нм). Измерение предпочтительно проводили в проходящем свете с использованием косого монохроматора Ge (111) и детектора IP-PSD (чувствительного к положению рентгенографической пластины детектора) при напряжении генератора рентгеновской трубки 40 кВ и 30 мА. Предпочтительно образец вводят при определенном угле омега 40°, при этом омега представляет собой ориентацию образца или держателя образца в отношении первичного рентгеновского пучка во время измерения. Предпочтительно проводить измерение в диапазоне сканирования 2-тета от 3,0° до 79,05°.

На спектре DSC (на фиг.3) продемонстрирован ряд эндотермических и экзотермических сигналов, которые относятся к высвобождению воды или фазовым переходам. Измеряемый образец состоял из 11,550 мг дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Однако не присутствует опознаваемых пиков, которые могли бы указывать на взрывное разложение, как в случае с Pt(DACH)(NO₃)₂. Регистрацию DSC предпочтительно проводят с использованием DSC Q2000, поставляемый TA Instruments (New Castle, Delaware, USA). Предпочтительно образец уравновешивали при 25°C и проводили измерение с использованием диапазона температур от 2°C до температуры 400°C.

Обе техники (XRPD и DSC) представляют собой общепринятые способы измерения известного уровня техники.

Кроме того, неожиданно дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) является термодинамически более стабильным, чем моногидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

В воде дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) образует реакционноспособный комплекс диаминоциклогександиакваплатины(II). Таким образом, комплекс 1,2-циклогександиаминодиакваплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) находится в растворенном состоянии. Соединение по изобретению может находиться в различных формах в твердом состоянии. В этом контексте целесообразным является, чтобы не только группа диаминоциклогексана (DACH), а также обе тозилатные группы (4-метилбензолсульфонатные группы) являлись связанными с центральным атомом платины(II) посредством координации. Кроме того, две молекулы воды также могут быть связанными с атом платины(II) посредством координации в твердом состоянии или могут содержаться в смешанной форме, в которой молекула тозилата и молекула воды связаны с атомом платины(II) посредством координации.

Дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) по изобретению обладает явно улучшенной растворимостью в воде более чем 80 мг/мл по сравнению с комплексом моногидрата, который известен из известного уровня техники. Динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платина(II), которая подробно описана в известном уровне техники, также обладает заметно более низкой растворимостью: только приблизительно 0,5 мг/мл по сравнению с соединением по изобретению. Растворимость, как используют в рамках настоящего изобретения, представляет собой растворимость при комнатной температуре и нормальном давлении. В настоящей заявке ее также обозначают как растворимость при стандартных условиях. Кроме того, дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) по изобретению представляет собой невзрывчатое соединение, что очевидно из спектра DSC, прилагаемого к настоящему описанию в виде фиг.3. Кроме того, это соединение может находиться в различной кристаллической форме, которую можно продемонстрировать посредством рентгеновской порошковой дифрактограммы, прилагаемой к настоящему описанию в виде фиг.2.

Согласно дополнительному аспекту настоящей заявки настоящее изобретение относится к способу получения соединения в качестве альтернативы динитрато(1,2-диаминоциклогексан) платины(II), который включает следующие этапы в порядке проведения:

a) взаимодействия 1,2-циклогександиаминдигалогенплатины(II) и 4-метилбензолсульфоната серебра в содержащем воду растворителе с образованием 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и галогенида серебра;

b) выделения галогенида серебра из реакционной смеси из этапа a);

c) добавления соединения, которое образует азеотропную смесь с водой;

d) удаления по меньшей мере части воды из азеотропной смеси;

e) регуляции водной фракции для образования желаемого гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и

f) выделения 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

Способ по изобретению обеспечивает получение моногидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), который уже был описан Schwartz et al. (та же). В отличие от способа получения, описанного в указанной ссылке, растворитель не выпаривают нерегулируемым способом. Это обеспечивает контролируемую кристаллизацию желаемого продукта. Способ по изобретению также обеспечивает получение желаемого продукта в большем масштабе. Не существует сопутствующей опасности для людей, участвующих в получении.

Кроме того, также целесообразным является получение не только моногидрата, а также дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или дополнительно его гидратов. Способ также обеспечивает получение негидратированного комплекса платины 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов, который устраняет известные в известном уровне техники недостатки.

Атомы галогена в основном веществе 1,2-циклогександиаминодигалогенплатины(II), которое предоставлено на этапе a), могут представлять собой любые атомы галогена. Предпочтительными являются хлор (Cl), бром (Br) и/или йод (I). Комплекс платины(II), который используют в этом контексте, может содержать два идентичных или два различных галогеновых лиганда. Предпочтительно, чтобы два идентичных галогеновых лиганда располагались на комплексе платины(II), т.к. это позволяет определять однозначную стехиометрию в реакции с солью серебра. Таким образом, предпочтительно использовать 1,2-циклогександиаминдибромоплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат), 1,2-циклогександиаминдихлорплантина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) или 1,2- циклогександиаминдииодплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) в качестве исходного вещества на этапе a) способа по изобретению.

Реакция 1,2-циклогександиаминдигалогенплатины(II) и 4-метилбензолсульфоната серебра на этапе a) проходит в содержащем воду растворителе. Предпочтительно указанный растворитель представляет собой воду или смесь, содержащую воду и по меньшей мере одно дополнительное соединение, которое образует азеотропную смесь с водой. В этом контексте целесообразно смешивать воду со многими различными соединениями. Соединения должны являться смешиваемыми с водой в различных отношениях и должны образовывать азеотропную смесь с водой. По изобретению также целесообразно смешивать одно соединение с водой и, таким образом, получать азеотропную смесь.

Реакцию комплексов 1,2-циклогександиаминдигалогенплатины(II) и 4-метилбензолсульфоната серебра на этапе a) предпочтительно проходит при субстехиометрических уровнях 4-метилбензолсульфоната серебра. Таким образом, комплекс платины взаимодействует менее чем с двумя молярными эквивалентами соли серебра при синтезе. Предпочтительное количество 4-метилбензолсульфоната серебра находится в диапазоне от 1,88 до 1,99 молярных эквивалентов, особенно предпочтительным является количество в диапазоне от 1,92 до 1,96 молярных эквивалентов. При реакции двух компонентов образуется 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) и галогенид серебра. Реакция проходит в содержащем воду растворителе. Получаемые галогениды серебра являются лишь очень слаборастворимыми в указанном растворителе и, таким образом, выпадают в осадок. Таким образом, соответствующий осадок можно легко выделять из остатка реакционной смеси, предпочтительно фильтрацией. Применение субстехиометрического количества 4-метилбензолсульфоната серебра в реакции устраняет возможность содержания серебра в конечном продукте. Это привело бы к тому, что выделение являлось бы затруднительным. При этом фракция 4-метилбензолсульфоната серебра не должна являться слишком маленькой, т.к. иначе только небольшая фракция 1,2-циклогександиаминдигалогенплатины(II) прореагирует с группой тозилата и выход желаемого продукта (1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов) будет низким.

Для абсорбции побочных продуктов или непрореагировавших исходных веществ, целесообразно добавлять активированный уголь к реакционной смеси на этапе c) после выделения галогенида серебра на этапе b) способ по изобретению и перед добавлением соединения, которое образует азеотропную смесь с водой. Если реакция проходит по предпочтительному варианту осуществления, т.е. при субстехиометрических уровнях, активированный уголь удаляет из реакционной смеси, в частности, непрореагировавшую 1,2-циклогександиаминдигалогенплатину(II). Кроме того, активированный уголь также удаляет соли серебра и побочные продукты.

Предпочтительно фракция активированного угля, которую необходимо добавлять, составляет от 1% по массе до 20% по массе, особенно предпочтительно от 2% по массе до 10% по массе, даже более конкретно предпочтительно от 3% по массе до 7% по массе, еще более предпочтительно 5% по массе по отношению к используемому соединению платины(II). Указанное количество является достаточным для удаления существующих непрореагировавших исходных веществ и побочных продуктов из реакционной смеси.

После выделения галогенида серебра на этапе c) способа по изобретению добавляют по меньшей мере одно соединение, образующее азеотропную смесь с водой. В этом контексте целесообразно добавлять к реакционной смеси одно соединение. Также целесообразно по изобретению добавлять многие соединения, которые образуют азеотропную смесь с водой, на этапе c) способа. По меньшей мере одно соединение предпочтительно выбирают из группы, содержащей спирты и галогенированные углеводороды. Они образуют азеотропную смесь с водой. Кроме того, растворимость 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов в указанных соединениях является особенно высокой. Предпочтительно растворимость соединения платины(II) составляет 5 г/л или более, особенно предпочтительно 7 г/л или более, при стандартных условиях (комнатной температуре, нормальном давлении). Особенно предпочтительно соединение выбрано из группы, содержащей н-бутанол, толуол, хлороформ и этанол. Смесь, содержащую воду и соединение по изобретению, также можно использовать в качестве содержащего воду растворителя на этапе a) способа по изобретению.

Предпочтительно добавлять только одно соединение к реакционной смеси, предпочтительно соединение выбрано из группы, содержащей спирты или галогенированные углеводороды, особенно предпочтительно из группы, содержащей н-бутанол, толуол, хлороформ и этанол. В особенно предпочтительном варианте осуществления н-бутанол добавляют к реакционной смеси на этапе c) способа по изобретению. Предпочтительно использовать н-бутанол, т.к. точка кипения азеотропной смеси, образованной н-бутанолом и водой, составляет 92°C и, по существу, является благоприятной для последующих этапов способа по изобретению. Кроме того, получаемый на указанном этапе продукт 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) является полностью растворимым в н-бутаноле, что облегчает последующую очистку продукта и обеспечивает получение высокого уровня выхода продукта.

Затем, удаляют по меньшей мере часть воды из получаемой таким образом азеотропной смеси. Это можно проводить способами, которые являются известными согласно известному уровню техники. Предпочтительно воду удаляют азеотропной перегонкой. Особенно предпочтительно удалять воду не только частично, а полностью из азеотропной смеси на этапе d) способа по изобретению. В результате получают образующее азеотропную смесь с водой соединение. 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) и его гидраты являются растворимыми в указанном соединении.

После по меньшей мере частичного удаления воды из азеотропной смеси следует регуляция водной фракции, необходимой для получения желаемого гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Необходимую водную фракцию можно рассчитывать стехиометрически. Если необходимо, чтобы способ по изобретению приводил к негидратированной форме 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), в нем не добавляют воду. Для получения гидрата соединения необходимое количество воды можно рассчитывать и смешивать с реакционной смесью. Предпочтительно водную фракцию регулируют соответствующим образом на этапе e) способа по изобретению, таким образом, чтобы получать дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), а затем удаляют указанное вещество на этапе f) способа по изобретению.

Продукт можно выделять на этапе f) способами, которые являются известными в известном уровне техники. Предпочтительно для выделения 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) к реакционной смеси добавляют антирастворитель. Желаемый продукт обладает низкой растворимостью в антирастворителе предпочтительно менее 2 г/л, в частности, менее 1 г/л при стандартных условиях (комнатной температуре, нормальном давлении). При этом антирастворитель обладает высокой растворимостью в соединении, которое образует азеотропная смесь с водой. Следует понимать, что высокая растворимость в рамках изобретения предпочтительно означает неограниченную смешиваемость антирастворителя в соединении, которое образует азеотропную смесь с водой, в любом отношении, при образовании гомогенной фазы. Согласно изобретению антирастворитель можно использовать отдельно или можно смешивать многие соединения друг с другом и использовать в качестве антирастворителя.

Предпочтительно в способе по изобретению использовать этилацетат и/или ацетон в качестве антирастворителя. Этилацетат является особенно предпочтительным в качестве антирастворителя, в частности, если н-бутанол является соединением, которое образует азеотропную смесь с водой. Этилацетат и н-бутанол являются хорошо смешиваемыми друг с другом. При этом желаемый продукт 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) или его гидраты являются растворимыми в н-бутаноле, но не в этилацетате.

Целесообразно перекристаллизовывать получаемое таким образом соединение для его дальнейшей очистки. Для этой цели соединение растворяют в соединение, которое образует азеотропную смесь с водой. Добавление антирастворителя предпочтительно обеспечивает получение кристаллов желаемого соединения.

Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ получения 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов, включающий следующие этапы:

a) взаимодействия 1,2-циклогександиаминдигалогенплатины(II), где два галогена являются идентичными и выбраны из хлора, брома или йода, и 4-метилбензолсульфоната серебра, где 4-метилбензолсульфонат серебра содержится в субстехиометрических количествах по отношению к соединению платины(II), в содержащем воду растворителе с образованием 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и галогенида серебра;

b) выделения галогенида серебра из реакционной смеси на этапе a), а затем добавления к реакционной смеси активированного угля;

c) добавления н-бутанола;

d) удаления всей воды из азеотропной смеси путем азеотропной перегонки;

e) регуляции водной фракции с получением дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната); и

f) выделения дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) путем добавления этилацетата в качестве антирастворителя.

Добавление антирастворителя предпочтительно обеспечивает то, что кристаллизация продукта проходит, как предпочтительно, медленно и контролируемым образом. Это обеспечивает предотвращение неконтролируемой кристаллизации, которая является широко распространенной при выпаривании растворителя. Таким образом, способ по изобретению можно использовать для получения кристаллического соединения определенной композиции.

Контролируемое получение по способу по изобретению, в частности, обеспечивает применение в качестве эталонного стандарта, т.к. для этой цели доступным должно являться точно определяемое вещество.

В настоящее время в Европейской фармакопеи EP 7.3 определяют соединение 1,2-циклогександиаминдинитратоплатина(II) (=динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платина(II)) в качестве эталонного стандарта для примеси B оксалиплатины. Его применение описано, как указано ниже.

Для применения в качестве эталонного стандарта растворяют 5 мг CRS примеси B оксалиплатины (CRS=действующий эталонный стандарт) в 25 метаноле и наполняют контейнер до 100 мл водой. Обрабатывают раствор ультразвуком в течение 1,5 часов до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Для анализа растворяют в воде 100 мг средства на основе оксалиплатины и наполняют контейнер до 50 мл.

Затем оба раствора впрыскивают один за другим в систему ВЭЖХ (колонка I=0,25 м, диаметр=4,6 мм, неподвижная фаза: силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, 5 мкм). Температура измерения составляет 40ºC. Подвижная фаза состоит из 20% ацетонитрила и 80% водного раствора, содержащего 1,36 гидрофосфата калия и 1 г гептансульфоната натрия в 1000 мл воды, pH, подведенный до 3,0±0,05 фосфорной кислотой. Условия измерения: скорость потока 2,0 мл/мин, детекция: спектрофотометр при 215 нм, объем впрыска: 20 мкл.

Фракция примеси B в средстве на основе оксалиплатины рассчитывают из отношения площади процентного содержания на соответствующих хроматограммах ВЭЖХ.

Недостатком применения 1,2-циклогександиаминдинитратоплатины(II) в качестве стандарта для примеси B ((SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-κN,κN′]платину) включает ее взрывоопасность и слабую растворимость в воде.

Неожиданно выявлено, что эталонный стандарт можно заменять, что устраняет указанные выше недостатки. Таким образом, применение по изобретению, 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов в качестве эталонного стандарта для примеси B оксалиплатины включает:

i. предоставление раствора оксалиплатины;

ii. предоставление раствора 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или его гидратов в качестве эталонного стандарта;

iii. регистрацию хроматограммы раствора оксалиплатины из этапа i);

iv. регистрацию хроматограммы раствора эталонного стандарта из этапа ii) и

v. сравнение хроматограмм этапов iii) и iv) с целью определения фракции (SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-κN,κN′]платины.

В наиболее часто используемом способе синтеза оксалиплатины вещество динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платину(II) получают в виде побочного продукта. Таким образом, указанное вещество используют согласно известному уровню техники в качестве эталонного стандарта для примеси B (SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-κN,κN′]платины. Однако выявлено, что указанное вещество может взрываться при воздействии тепла, как очевидно из измерений DTA, прилагаемых в виде фиг.1. Используемый по изобретению 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) не демонстрирует указанную выше тенденцию взрываться. Гидраты, которые можно использовать по изобретению, также являются термически стабильными, как видно в случае дигидрата из прилагаемого спектра DSC (фиг.3). Кроме того, применение способа по изобретению позволяет получать продукты, которые кристаллизуются контролируемым образом и которые имеют точно определенную композицию. Таким образом, концентрацию раствора на этапе ii) можно регулировать воспроизводимым образом.

Предпочтительно использовать водный раствор оксалиплатины, а также водный раствор 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или его гидратов. В этом контексте соединение по изобретению обладает дополнительным преимуществом по сравнению с динитратосоединением, известным в известном уровне техники, которое заключается в том, что оно обладает лучшей растворимостью в воде. Таким образом, в качестве эталонного стандарта также целесообразно предоставлять более концентрированные растворы.

Для определения фракции примеси B в оксалиплатине целесообразно, например, получать водный раствор оксалиплатины в концентрации 2 мг/мл в воде. В качестве эталонного стандарта используют водный раствор 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или его гидратов. Указанный раствор может иметь концентрацию 0,05 мг/мл.

В предпочтительном варианте осуществления в качестве эталонного стандарта используют дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Растворимость дигидрата в воде составляет 80 мг/мл или более. Таким образом, можно легко получать различные эталонные стандарты.

В дальнейшем регистрируют хроматограммы раствора оксалиплатины, а затем раствора эталонного стандарта. Сравнение хроматограмм позволяет определять фракцию примеси B в оксалиплатине.

Предпочтительно хроматограммы раствора оксалиплатины и раствора эталонного стандарта представляют собой хроматограммы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). ВЭЖХ представляет собой достаточно хорошо известный хроматографический способ. Сравнение площадей пиков сигналов, представленных в хроматограмме, позволяет делать заключение в отношении фракций примесей, которые содержатся в оксалиплатине.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) в качестве эталонного стандарта для определения примеси B оксалиплатины. Указанное применение включает:

i. предоставление водного раствора оксалиплатины;

ii. предоставление водного раствора дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) в качестве эталонного стандарта;

iii. регистрацию хроматограмм ВЭЖХ раствора оксалиплатины из этапа i);

iv. регистрацию хроматограммы ВЭЖХ раствора эталонного стандарта из этапа ii) и

v. сравнение хроматограмм этапов iii) и iv) с целью определения фракции (SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-κN,κN′]платины.

Вследствие хорошей растворимости в воде 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и его гидратов, в частности, дигидрата, раствор эталонного стандарта легко получать. Что касается определения фракции примеси B в оксалиплатине то, если используют количества и/или концентрации средства и эталонного стандарта, указанные в Европейской фармакопеи EP 7.3, и заменяют прежний стандарт на дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), необходимо учитывать поправочный коэффициент при сравнении площадей хроматограмм ВЭЖХ. Указанный поправочный коэффициент получают из отношения молярной массы действующего стандарта для примеси B (1,2-циклогександиаминодинитратоплатины(II)) и эталонного стандарта, используемого по изобретению (1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или его гидратов). С использованием дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) в качестве эталонного стандарта получаемый поправочный коэффициент составляет (687,69 г/моль)/(433,29 г/моль)=1,587. Отношение площадей (площадь на хроматограмме средства/площадь на хроматограмме эталонного стандарта) необходимо умножать на это значение.

Альтернативно, целесообразно точно также регулировать количество нового эталонного стандарта, т.е. добавляемого дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), посредством поправочного коэффициента. Если количество стандарта, используемого в соответствии с действующим описанием в Европейской фармакопеи EP 7.3, умножают на поправочный коэффициент, то площади на хроматограммах можно непосредственно сравнивать при условии, что взвешиваемые количества оксалиплатины сохраняют неизмененяемыми.

Если вместо дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) используют моногидрат, любой другой гидрат или негидратированное соединение 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), соответственно необходимо рассчитывать поправочный коэффициент.

Кроме стабильности и простоты получения применение с направленной доставкой является критическим для противоопухолевых средств. Соответствующие модифицированные полимером комплексы платины описаны в известном уровне техники. Динитрато(1,2-диаминоциклогексан)платину(II) используют в качестве исходного вещества, например, в US 2011/0286958 A1.

Неожиданно выявлено, что вещество по изобретению 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) и его гидраты можно использовать для получения связанных полимером комплексов циклогександиаминплатины(II). Применение по изобретению включает:

a. предоставление 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или его гидрата;

b. предоставление полимера, который содержит по меньшей мере одну или несколько групп, способных образовывать связь с платиной;

c. взаимодействие 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или его гидрата и полимера в растворителе.

Применение 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) или его гидрата обеспечивает пластичную реакцию вследствие высокой растворимости продуктов в воде. В частности, дигидрат обладает высокой растворимостью в воде, более 80 мг/мл, по сравнению с соединениями, известными в известном уровне техники. Таким образом, на этапе a) предпочтительно использовать дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Ни дигидрат, ни любые другие гидраты 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) по изобретению или само указанное соединение не являются по природе взрывчатыми веществами. Соответственно, таким образом устраняют недостатки, возникающие в известном уровне техники. В этом контексте целесообразно подвергать взаимодействию 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфонат) или любой из его гидратов с известными полимерами. В этом контексте, связанные с платиной группы тозилата или воды действуют как уходящие группы. Их замещают группами в полимере, который способен образовывать связь с платиной, предпочтительно координационную связь.

Связь полимера с комплексом циклогександиаминплатины(II) предпочтительно содержит группу, которая способна образовывать 4-7-членное хелатное кольцо с платиной. Соответствующие хелатные кольца приводят к конкретному стабильному комплексу платины(II). В рамках настоящего изобретения 4-7-членные хелатные кольца включают 4-членные, 5-членные, 6-членные и 7-членные хелатные кольца.

Предпочтительно полимер содержит карбоксилатные группы, амидные группы или аминогруппы. Соответствующие полимерные соединения описаны и заявлены, например, в US 2011/0286958 A1.

Реакция комплекса циклогександиаминплатины или ее гидрата с полимером проходит в растворителе. Растворитель предпочтительно содержит воду. Предпочтительно растворитель представляет собой воду.

Предпочтительно полимер представляет собой поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламидо-gly-gly-gly-диэтиламиномалонат (поли(HPMA)-GGG-Ame), при этом gly представляет собой глицил.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение, таким образом, относится к применению дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) для получения связанных полимером комплексов циклогександиаминплатины(II), включающему:

a. предоставление дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната);

b. предоставление поли(HPMA)-GGG-Ame;

c. взаимодействие дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и поли(HPMA)-GGG-Ame в воде.

В этом контексте глицильные группы действуют как линкеры для обеспечения более гибкого соединения. Фактическое соединение полимера с платиной(II) происходит через группу аминомалоната (Ame).

Иллюстративные варианты осуществления.

1. Химический синтез дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната)

Для химического синтеза дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) (Pt(DACH)бис-тозилата) в воде суспендировали суспензию дихлор-R,R-(1,2-диаминоциклогексан)платины(II) и добавляли раствор, содержащий 0,97 моль эквивалентов серебра (пара-толуолсульфонат) в воде. Смесь перемешивали в темноте при 55°C в течение 48 часов. Затем суспензию охлаждали до 4°C и поддерживали при перемешивании в течение 4 часов. Получаемый хлорид серебра удаляли фильтрованием, а затем перемешивали фильтрат в присутствии активированного угля (5% по массе относительно исходного вещества) еще в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем снова фильтровали. Затем объем получаемого фильтрата уменьшали до 30% от его исходного объема при 50°C в вакууме, а затем к водной реакционной смеси добавляли небольшой избыток 1-бутанола в качестве вытеснителя для полного удаления воды. Это получали путем дальнейшего уменьшения объема при 50°C в вакууме. К этому не содержащему воды раствору в 1-бутаноле добавляли 15 экв. воды относительно платины и перемешивали раствор еще в течение 16 часов. Затем осаждали целевое соединение добавлением антирастворителя, этилацетата к раствору 1-бутанолу. Получаемое таким образом твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при 40°C в вакууме.

Анализ соединения выявлял, что оно представляет собой дигидрат (детектировали, что содержание воды составляет 5,12%, расчетное содержание воды составляет 5,24%).

Выходы продукта составляли от 60 до 85%.

2. Очистка дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

Целесообразным являлась очистка дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) воспроизводимым образом последовательной перекристаллизацией.

Для этой цели повторяли процедуру, описанную выше под пунктом 1: растворение в безводном 1-бутаноле, добавление определенных количеств воды с получением дигидрата, осаждение путем добавления этилацетата к раствору 1-бутанола.

Эти приводило к получению кристаллов дигидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

3. Получение диаква-соединения Pt(II)DACH-бистозилат (4,28 г, 6,568 ммоль) перемешивали в 45 мл очищенной воды при 50°C в течение 1 часа. Затем раствор фильтровали через фильтр RC 0,2 мкм (нетканый-армированный), поставляемый Sartorius, и промывали 40 мл очищенной воды. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры.

Соответствующая реакция приведена на фиг.4.

4. Получение конъюгата полимера с Pt-DACH-тозилатом

11 г поли(HPMA)-GGG-Ame (эквивалент 5,5 ммоль Ame) помещали в 62 мл очищенной воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 5 мл 2н. водного раствора NaOH (pH=13) и перемешивали смесь еще в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционный раствор доводили до pH 7,4 5% водным раствором HNO₃, а затем фильтровали через фритту P5, а затем через Steritop (Merck, размер пор 0,1 мкм) и промывали 10 мл очищенной воды. Фильтрат переносили в колбу и активно перемешивали во время добавления свежеприготовленного раствора соединения Pt-DACH-диаква (из примера 3), при этом pH понижался до 5. Затем pH раствора доводили до 5,2 с использованием 2н. водного раствора NaOH. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов при постоянном pH (при необходимости pH повторно подводили с использованием раствора NaOH). Затем pH реакционного раствора доводили до 7,4 с использованием 2н. водного раствора NaOH и нагревали смесь до 38°C, а затем перемешивали в течение 17 часов при 38°C при постоянном pH 7,4 (значение pH поддерживали постоянным с использованием титратора (716 DMS Titrino, поставляемого Metrohm)). Затем раствор фильтровали через Steritop (Merck, 0,1 мкм) и промывали 10 мл очищенной воды. Раствор концентрировали приблизительно до 60 мл посредством TFF и очищали 5 раз приблизительно 50 мл очищенной воды. Затем ретентант переносили в двустенную колбу, а затем добавляли 1,29 г NaCl, 243 мг NaH₂PO₄*H₂O и 1,89 г Na₂HPO₄*7H₂O. Затем к раствору доливали очищенную воду до общего объема 150 мл и после полного растворения добавляемых солей доводили pH до 7,4 2н. водным раствором NaOH. Смесь нагревали до 38°C и поддерживали при этой температуре в течение 4 часов без перемешивания. Затем раствор фильтровали через Steritop (Merck, 0,1 мкм) и концентрировали фильтрат приблизительно до 60 мл посредством TFF и промывали очищенной водой (собирали 7 растворов фильтрата). Затем лиофилизировали ретентант.

Выход продукта составлял 6,35 г (49,3%).

Поли(HPMA)-GGG-Ame=поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламидо-gly-gly-gly-диэтиламиномалонат;

Поли(HPMA)=поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламид;

DACH=1R,2R-диаминоциклогексан;

TFF=фильтрование тангенциальным потоком;

RW=очищенная вода;

RT=комнатная температура (20°C).

5. Сравнение с известным уровнем техники.

5.a Получение диаква-соединения из Pt-DACH-нитрата (фиг.5)

PtDACH(NO₃)₂ (10 г, 23,079 ммоль) помещали в 149 мл очищенной воды. Добавляли всего 657 мкл 5% HNO₃, а затем перемешивали в течение 1 часа при 70°C. Затем раствор фильтровали через фильтр RC 0,2 мкм (нетканый-армированный), поставляемый Sartorius, и промывали 40 мл очищенной воды. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры.

Соответствующая реакция представлена на фиг.5.

5.b. Получение конъюгат полимера с Pt-DACH-нитратом.

Получение проводили аналогично примеру 4, за исключением того, что диаква-соединение, состоящее из Pt-DACH-нитрата, как получаемое в примере 5.a, использовали вместо диаква-соединения, состоящего из Pt-DACH-тозилата.

Выход продукта составлял 7,13 г (66,8%).

Изобретение относится к дигидрату 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната). Также предложены способ получения гидратов 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и их применение. Изобретение позволяет получить гидраты 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), обладающие высокой растворимостью в воде, которые применяют в качестве эталонного стандарта для (SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-кN,кN′]платины, и для получения связанных полимером комплексов циклогександиаминплатины(II). 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

2. Способ получения гидратов 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), включающий следующие этапы:
a) взаимодействия 1,2-циклогександиаминдигалогенплатины(II) и 4-метилбензолсульфоната серебра в содержащем воду растворителе с образованием 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и галогенида серебра;
b) выделения галогенида серебра из реакционной смеси из этапа a);
c) добавления соединения, которое образует азеотропную смесь с водой;
d) удаления по меньшей мере части воды из азеотропной смеси;
e) регуляции водной фракции с получением желаемого гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната);
f) выделения гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве галогена в 1,2-циклогександиаминдигалогенплатине(II) используют хлор, бром и/или йод.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что реакция проходит при субстехиометрических уровнях 4-метилбензолсульфоната серебра.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что на этапе c) после выделения галогенида серебра на этапе b) и перед добавлением соединения, которое образует азеотропную смесь с водой, к реакционной смеси добавляют активированный уголь.

6. Способ по п.2, отличающийся тем, что содержащий воду растворитель на этапе a) представляет собой воду или смесь, содержащую воду и по меньшей мере одно дополнительное соединение, которое образует азеотропную смесь с водой.

7. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение, которое образует азеотропную смесь с водой, представляет собой н-бутанол.

8. Способ по п.2, отличающийся тем, что на этапе d) из азеотропной смеси полностью удаляют воду, при этом получая раствор 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) в соединении, которое образует азеотропную смесь с водой.

9. Способ по п.2, отличающийся тем, что на этапе e) водную фракцию регулируют таким образом, чтобы получать дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната), а затем выделяют указанное вещество на этапе f).

10. Способ по п.2, отличающийся тем, что для выделения гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) к смеси на этапе f) добавляют антирастворитель, предпочтительно этилацетат.

11. Применение гидратов 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) в качестве эталонного стандарта для (SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-кN,кN′]платины, включающее:
i. предоставление раствора оксалиплатины;
ii. предоставление раствора гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) в качестве эталонного стандарта;
iii. регистрацию хроматограммы раствора оксалиплатины из этапа i);
iv. регистрацию хроматограмм раствора эталонного стандарта из этапа ii) и
v. сравнение хроматограмм из этапов iii) и iv) для определения фракции (SP-4-2)-диаква[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-кN,кN′]платины.

12. Применение по п.11, отличающееся тем, что водный раствор используют на этапе i) и/или на этапе ii).

13. Применение по п.11 или 12, отличающееся тем, что на этапе ii) в качестве эталонного стандарта используют дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

14. Применение по п.11, отличающееся тем, что хроматограммы на этапах iii) и iv) представляют собой хроматограммы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

15. Применение гидратов 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) для получения связанных полимером комплексов циклогександиаминплатины(II), включающее:
a. предоставление гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната);
b. предоставление полимера, который содержит по меньшей мере одну или несколько групп, способных образовывать связь с платиной;
c. взаимодействие гидрата 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната) и полимера в растворителе.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что на этапе a) используют дигидрат 1,2-циклогександиаминплатина(II)-бис(4-метилбензолсульфоната).

17. Применение по п.15 или16, отличающееся тем, что полимер содержит группу, которая способна образовывать 4-7-членное хелатное кольцо с платиной.

18. Применение по п.15, отличающееся тем, что полимер содержит карбоксилатные группы, амидные группы или аминогруппы.

19. Применение по п.15, отличающийся тем, что растворитель содержит воду, конкретно тем, что растворитель представляет собой воду.