СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ И НАГНОИТЕЛЬНОЙ ТРИХОФИТИИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ВТОРИЧНОЙ ПИОГЕННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, И ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕЧЕНИЯ ТРИХОФИТИИ ПИОГЕННЫМИ БАКТЕРИЯМИ Российский патент 2009 года по МПК A61K35/76 A61P17/02 A61K31/343 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано при лечении трихофитии.

Существующая в настоящее время схема лечения трихофитии, в том числе и зооантропонозной, протекающей в основном в виде инфильтративной и нагноительной форм микоза, заключается в применении системных и местных антимикотических препаратов и не предусматривает применения средств профилактики инфицирования очагов поражения пиогенными бактериями. В то же время течение инфильтративной и нагноительной трихофитии часто осложняется присоединением вторичной пиогенной инфекции, вызываемой условно-патогенными бактериями - факультативными и транзиторными обитателями кожи. Наиболее часто таковыми выступают пиогенные грамположительные кокки из родов Staphylococcus, Streptococcus и реже - грамотрицательные условно-патогенные представители кишечной группы микробов, представляющие роды Pseudomonas, Proteus, Esherichia и ряд других. Вторичное инфицирование пиогенными бактериями сопровождается резким утяжелением местного процесса, с ним часто связывается формирование инфильтратов в очагах поверхностной трихофитии, нагноение инфильтратов, их абсцедирование. Присоединение вторичной бактериальной инфекции как правило сопровождается ухудшением общего состояния, высокой температурой, усилением болезненности очагов поражения, сохранением интенсивности воспалительных явлений даже в ходе успешной антифунгальной терапии [Медведева Е.А. Грибковые заболевания человека, вызванные зоофильными дерматофитами. Дис. д-ра мед. наук. Уфа, 1967, 467 с.; Balogh E. Trichophytie a barbii prin Trichophyton verrucosum // Derma-vener (Buc), 1964, м.9, №2, P.176-178.; Rimbaud P.Kerion giganteum aufeinanderfolgefungastischer und microbieller form // Derm.Wochschr., 1964, Bd 150, P. 44, S. 461-463.]. Ввиду этого при лечении трихофитии в некоторых случаях используют антибактериальные антибиотики и сульфаниламиды.

Основным препаратом в лечении больных дерматофитиями (трихофития, микроспория) является системный антимикотик гризеофульвин.

Известен способ лечения трихофитии в случаях присоединения пиогенной инфекции путем дополнительного назначения антибактериальных антибиотиков и сульфаниламидных химиопрепаратов [Ватолина В.М. Материалы к клинике, эпидемиологии и лечению фавуса // Вестник дерматологии и венерологии, 1957, №3. С.49-52.].

Прототипом является способ лечения трихофитии в случаях присоединения пиогенной инфекции путем дополнительного назначения антибактериальных антибиотиков [Медведева Е.А. Грибковые заболевания человека, вызванные зоофильными дерматофитами. Дис. д-ра мед.наук. Уфа, 1967, 467 с.].

Однако использование вышеуказанных методов лечения и профилактики вторичной бактериальной инфекции при трихофитии затрудняется значительным числом противопоказаний к лечебному применению и ограничением только жизненными показаниями - к профилактическому использованию противобактериальных антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. Дополнительным ограничением к использованию в лечении дерматофитий антибактериальных антибиотиков, в частности пенициллинового ряда, является повышенный риск возникновения аллергических осложнений ввиду определенной антигенной общности дерматофитов-возбудителей и грибов-продуцентов антибиотиков [Фейер Э., Олах Д., Сатмари Д. и др. Медицинская микология и грибковые заболевания. Будапешт, 1966, 983 с.; Reies А.С., Friedman L. Conctrning the specificy of dermatophyte - reacting antibody in human and experimental sera. // J. invest. Dermatnol. - 1966. - vol.47. - p.27-34]. Кроме того, назначение антибактериальных антибиотиков может усугублять у больных дерматофитиями сопутствующее состояние дисбактериоза [Гафаров М.М. Этиология, патогенез, клиника и лечение больных микозами стоп в регионе с развитой нефтехимической промышленностью: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 2001. - 48 с.; Мухамадеева О.Р. Антимикотическая активность препарата-пробиотика «Бактиспорин» in vitro и его использование в комплексном лечении зооантропонозной трихофитии. Автореферат дисс. канд. мед наук. Уфа. - 2005. - 27 с.] и оказывать свойственное большинству антибиотиков угнетающее влияния на иммунитет [Алехин Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е.К.Алехин, Д.Н.Лазарева, С.В.Сибиряк, - Уфа, 1993. - 208 с.], что негативно влияет на течение основного микотического заболевания.

Одним из средств подавления бактерий могут служить бактериофаги (БФ). Препараты БФ - вирусов бактерий, способных вызывать лизис последних, широко применяются при лечении больных с различными бактериальными инфекциями в качестве средства этиотропной терапии, дополняющего или даже альтернативного применению химиопрепаратов и антибиотиков, так как БФ могут оказывать воздействие на микробы штаммов, резистентных к действию антибиотиков и химиопрепаратов. БФ отличаются высокой специфичностью в отношении бактерий - объектов вызываемого лизиса, ввиду чего не способны оказывать влияние на эукариотические клетки, в том числе и организма человека. В терапевтических дозах препараты БФ не проявляют аллергизирующих свойств. Отсутствие противопоказаний к применению таких препаратов позволяет их применять как с лечебной, так и с профилактической целью. Один из поливалентных препаратов такой природы является Пиополифаг, производящийся ГУДП «Биофаг», содержащий литические бактериофаги ведущих возбудителей гнойно-септических заболеваний и кишечных инфекций, вызываемых условно-патогенными бактериями (пиогенные кокки родов Staphylococcus, Streptococcus, а также условно-патогенные микробы кишечной группы из родов Esherichia, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella), хорошо зарекомендовал себя при комплексной терапии и при профилактике соответствующх заболеваний, а также как средство борьбы с дисбактериозом [Ворошилова Н.Н., Боговазова Г.Г., Казакова Т.Б. и другие. Результаты изучения клинической эффективности новых препаратов бактериофагов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, вызванных условно-патогенными бактериями // Диагностика, профилактика и лечение гнойно-септических заболеваний лекарственными средствами, выпускаемыми НПО "Иммунопрепарат". Уфа, 1993, C.26-31.; Каталог иммунобиологических препаратов и лекарственных средств. Уфа. РИО ГУП "Иммунопрепарат" 2000, С.155-163]. Помимо этого, вероятным вариантом биологического действия ПФ в условиях соответствующих инфекций может быть способность стимулировать подавленный при зооантропонозной трихофитии фагоцитоз [Медведев Ю.А., Алехин Е.К., Ярмухамедова А.Г., Выговская Т.Л. Супрессия фагоцитоза как один из факторов возникновения глубоких клинических форм трихофитии // Актуальные вопросы медицинской микологии. Ленинград, 1987, С.57; Медведева Е.А. Грибковые заболевания человека, вызванные зоофильными дерматофитами. Дис. д-ра мед. наук. Уфа, 1967, 467 с. 11. Методические рекомендации по микробиологической диагностике инфекций в ЛПУ. - С.-Пб. - 1999. - 24 с.] за счет действия обладающих иммуномодулирующими свойствами продуктов лизиса чувствительных бактерий [Хунафин С.Н., Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Магазов Р.Ш. Специфическая и неспецифическая профилактика и лечение инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой. Уфа, 2004, - 69 с.]. Ввиду перечисленных лечебно-профилактических свойств ПФ был использован для профилактики и терапии гнойно-воспалительных бактериальных осложнений в процессе лечения больных зооантропонозной трихофитией.

Технический результат - профилактика и лечение вторичного пиогенного инфицирования очагов зооантропонозной трихофитии за счет стимуляции фагоцитоза и иммунного ответа в отношении гриба-возбудителя основного заболевания.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения, включающем использование антифунгального антибиотика гризеофульвина и антибактериального препарата, в качестве антибактериального препарата вводят Пиополифаг перорально по 30-50 мл или по 1-2 таблетке 2 раза в день в течение 14 дней.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: больной получает курс антибиотика гризеофульвина, подсолнечное масло, аскорбиновую кислоту, местно - 2% спиртовый раствор йода и 10% серная мазь или 2% метиленовый синий, 2% салициловая мазь, 10% ихтиоловая мазь, дополнительно вводят препарат Пиополифаг перорально по 30-50 мл 2 раза в день (жидкая лекарственная форма) или по 1-2 таблетке 2 раза в день (таблетки с кислотоустойчивым покрытием) в течение 14 дней.

Для оценки эффективности применения в качестве средства профилактики и лечения вторичной пиогенной инфекции при терапии зооантропонозной трихофитии препарат Пиополифаг назначался при поступлении параллельно с общепринятым лечением 56 больным с инфильтративной и нагноительной трихофитией волосистой части головы и/или гладкой кожи. В качестве контроля использованы ретроспективные данные обследования 40 больных с инфильтративной и нагноительной трихофитией, получавших только традиционное лечение - гризеофульвин, аскорбиновая кислота и вышеуказанная местная терапия. Наличие в очагах трихофитии пиогенной микрофлоры определялось с помощью бактериологического исследования гноя, волос из очагов и соскобов с инфильтратов общепринятыми методами [Методические рекомендации по микробиологической диагностике инфекций в ЛПУ. - С.-Пб. - 1999. - 24 с.]. В процессе лечения у больных для оценки иммуномодулирующего действия предлагаемого метода оценивались поглотительная активность фагоцитов крови в отношении частиц латекса [Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н. - М.: Медицина, 1987. - 368 с], уровень гуморального иммунного ответа на антигены возбудителей пиогенных инфекций - стафилококков и протеев в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с эритроцитарными диагностиками антигенов вышеуказанных микробов [Кунягина О.В., Садыкова А.Ф., Грабарь Ю.М. и др. Разработка новых эритроцитарных диагностикумов // Диагностика, профилактика и лечение гнойно-септических заболеваний лекарственными средствами, выпускаемыми НПО "Иммунопрепарат". Уфа, 1993, С.62-67.], уровень иммунитета к возбудителям трихофитии с использованием цитоплазматического антигена трихофитонов (ЦАТ) - клеточного в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с ЦАТ, концентрацию циркулирующих в крови специфических антител - в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с эритроцитами, сенсибилизированными этим же антигеном [Медведев Ю.А. Молекулярно-клеточные механизмы иммуногенеза при зоонозной трихофитии: Автореферат дисс. докт. мед. наук. - М., 1988. - 36 с.].

При бактериологическом исследовании материала из очагов зооантропонозной трихофитии условно-патогенные бактерии, вызывающие пиогенные инфекции, были выявлены у 28 пациентов (29,16% от общего числа обследованных). При этом наиболее часто выявлялись стафилококки - Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis - у 13 больных (13,54% пациентов) и протеи - Proteus mirabilis и Proteus vulgaris - у 9 больных (9,37% пациентов) (Табл.1). В группах больных с наличием в очагах микоза наиболее часто обнаруживавшихся условно-патогенных бактерий - стафилококков и протеев, в крови отмечен достоверно более высокий уровень специфических антител против антигенов соответствующих микробов, но не других пиогенных бактерий, и без достоверного возрастания содержания антител у больных без вторичного бактериального инфицирования очагов либо при инфицировании другими бактериями (Табл.2). У большинства пациентов с вторичным инфицированием очагов трихофитии пиогенными бактериями в инфильтратах с нагноением и без такового отмечалась болезненность, заболевание протекало с повышением температуры и лейкоцитозом. В процессе традиционной терапии у таких больных отмечалось замедленное обратное развитие процесса в очагах, а в ряде случаев возникала необходимость в дополнительном использовании антибактериальной терапии.

Дополнительное назначение больным Пиополифага (ПФ) ни у одного больного не сопровождалось возникновением осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или местных и системных аллергических реакций. При этом у больных с вторичным бактериальным инфицированием очагов трихофитии на 3-7 день комплексного лечения ранее выявленные в патологическом материале условно-патогенные бактерии не определялись, а задержки обратного развития в очагах микоза не отмечалось.

На 10-14 дни лечения при использовании Пиополифага, в отличие от традиционного лечения, у больных с вторичным инфицированием достоверно возрастал уровень антител против антигенов бактерий, выявлявшихся в очагах трихофитии, но не против антигенов других пиогенных бактерий (Табл.2).

Помимо этого, лечение больных трихофитией с использованием Пиополифага на 10-14 день обеспечивало неспецифическое стимулирующее влияние на активность фагоцитоза (достоверное увеличение фагоцитарного индекса нейтрофильных лейкоцитов крови) (Табл.3). При исследовании у больных иммунного ответа на антигены возбудителей основного заболевания - зооантропонозной трихофитии, было выяснено, что при не осложненном пиогенной бактериальной флорой течении заболевания назначение ПФ не оказывает на него усиливающего или угнетающего влияния, но при наличии в очагах сопутствующих бактериальных инфектантов обеспечивает неспецифическую стимуляцию клеточного и гуморального иммунного ответа на антигены трихофитона (Табл.4).

Таким образом, назначение препарата Пиополифаг при комплексной терапии трихофитии обеспечивает быструю ликвидацию или предотвращение в очагах вторичной инфекции, вызываемой пиогенными бактериями, стимулирует специфический гуморальный ответ на антигены этих бактерий и оказывает неспецифическое активирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов крови и интенсивность специфического иммунного ответа на антигены возбудителей трихофитии.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больной В., 16 лет. Процесс носит очаговый характер. На волосистой части головы в теменной области имеется один воспалительный очаг. Очаг округлой формы, с четкими ровными контурами, размером 6,5×6,5 см. Кожа в очаге инфильтрирована, поверхность очага покрыта обильным гнойным отделяемым, отмечена болезненность нагноившегося инфильтрата. Устья фолликулов расширены, из них выделяется гной. Под люминесцентной лампой свечения нет. На поверхности очагов - корочки, чешуйки. При микроскопии грибы в очаге обнаружены Tr.ectotrix. В культуральном посеве - рост Tr.verrucosum. В отделяемом из пустул при бактериологическом исследовании обнаружен Staphylococcus aureus. При поступлении у больного отмечены субфебрильная температура и умеренный лейкоцитоз - содержание лейкоцитов 7,24 (×10⁹/л крови).

После проведенного обследования больному выставлен диагноз:

нагноительная трихофития волосистой части головы (1 очаг), обусловленная Tr.Verrucosum и осложненная вторичным инфицированием стафилококком.

Назначено лечение: гризеофульвин 0,125 по 4,5 таблетки в день, подсолнечное мало по 1/2 столовой ложке 3 раза в день, аскорбиновая кислота 0,05 по 1 таблетке 3 раза в день. Наружная терапия: 2% метиленовый синий, 2% салициловая мазь, 10% ихтиоловая мазь. Параллельно назначен препарат Пиополифаг жидкий перорально по 50 мл 2 раза в день в течение 14 дней. На пятый день значительно уменьшились инфильтрация и гнойное отделяемое в очаге на волосистой части головы. На девятый день лечения отмечено значительное улучшение - инфильтрация разрешилась до уровня здоровой кожи, подсохли все пустулы. К двадцатому дню лечения кожа в очаге приобрела обычную окраску, в центре сформировалась рубцовая атрофия. По периферии очага начался нормальный рост волос. Грибы при микроскопическом исследовании не обнаруживались, начиная с 10 дня лечения, стафилококк при бактериологическом исследовании - с 5 дня лечения. На 10-й день лечения увеличилось содержание в крови антител против антигенов стафилококка (РПГА в разведениях 1:16 - до лечения, и 1:128 - на 10 день лечения), но не другого возбудителя гнойно-воспалительных бактериальных инфекций - протея (РПГА с антигенами протея до лечения - в разведении 1:8, на 10 день лечения - 1:16) возросла фагоцитарная активность нейтрофилов крови (до лечения фагоцитарный индекс 22%, фагоцитарное число 3,8, на 10 день лечения - соответственно 36% и 4,2).

Таким образом, назначение препарата Пиополифаг больному нагноительной трихофитией с сопутствующей стафилококковой инфекцией обеспечивало быстрое исчезновение присутствовавшего в гное стафилококка, что сопровождалось увеличением содержания в крови антител против антигенов стафилококка и усиление фагоцитарной активности нейтрофилов крови, и способствовало быстрому купированию воспалительных явлений с последующим регрессом всех проявлений заболевания, таких как инфильтрация, гиперемия, шелушение.

Пример 2. Больная Ф., 15 лет. Микоз локализуется на коже правого предплечья и плеча (8 очагов). Очаги имеют четкие контуры, округло-овальную форму, размеры от 1 до 3 см в диаметре. Некоторые очаги сливаются между собой, образуя фигуры с четкими неправильными контурами. Кожа в очагах гиперемирована, выражена инфильтрация. По периферии очагов - четко выделяющийся валик, состоящий из фолликулярных папул, везикул, единичных пустул. В центре очагов имеется мелко-пластинчатое шелушение. Люминесцентно - свечения нет. При микроскопическом исследовании на грибы обнаружены нити мицелия в чешуйках с гладкой кожи. В культуральном посеве получен рост Tr.verrucosum. При бактериологическом исследовании на чешуйках обнаружены Proteus mirabilis и Esherichia coli.

После проведенного обследования выставлен диагноз: инфильтративная трихофития гладкой кожи (8 очагов), обусловленная Tr.verrucosum при вероятном вторичном инфицировании очагов условно-патогенными бактериями Proteus mirabilis и Esherichia coli.

Назначено лечение: гризеофульвин 0,125 по 6 таблеток в день, подсолнечное мало по 1/2 столовой ложке 3 раза в день. Наружная терапия: 2% метиленовый синий, 10% серная мазь. Параллельно с целью предотвращения вторичной пиогенной инфекции назначен препарат Пиополифаг в таблетках перорально по 2 таблетки 2 раза в день в течение 14 дней.

К десятому дню лечения контуры очагов стали сглаживаться, кожа значительно побледнела, инфильтрация спала, элементы сыпи начали разрешаться. К моменту выписки из стационара (восемнадцать дней лечения) - очаги не контурировались, кожа в очагах обычной окраски, шелушение полностью прекратилось. Грибы при микроскопическом исследовании не обнаруживались, начиная с седьмого дня лечения, протеи и кишечная палочка в очагах не определялись бактериологически с третьего дня лечения. На 10 день лечения увеличилось содержание в крови антител против антигенов протея (РПГА в разведениях 1:16 - до лечения и 1:256 - на 10 день лечения), но не другого возбудителя гнойно-воспалительных бактериальных инфекций - стафилококка (РПГА с антигенами стафилококка до лечения - в разведении 1:8, на 10 день лечения - 1:16), возросла фагоцитарная активность нейтрофилов крови (до лечения фагоцитарный индекс 20%, фагоцитарное число 3,6, на 10 день лечения - соответственно 38% и 4,3).

Таким образом, назначение препарата Пиополифаг больной с инфильтративной трихофитией при наличии в очагах условно-патогенных бактерий - протея и кишечной палочки- предотвращало прогрессирование воспалительных явлений и способствовало быстрому регрессу клинических проявлений микоза, обеспечивало быстрое исчезновение вышеназванных бактерий, что сопровождалось увеличением содержания в крови антител против антигенов протея и усиленим фагоцитарной активности нейтрофилов крови.

На основании приведенных выше примеров можно заключить, что применение препарата Пиополифаг при инфильтративной и нагноительной трихофитии повышает качество и эффективность лечения за счет литического действия на появляющиеся в очагах пиогенные бактерии, вызвавшие вторичную инфекцию, или являющихся ее потенциальными возбудителями, а также иммуномодулирующего действия, включающего стимуляцию синтеза антител против антигенов вышеназванных бактерий и активацию процессов фагоцитоза, способствуя более быстрому выздоровлению.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, может быть использовано для лечения трихофитии. Для этого дополнительно к гризеофульвину вводят перорально Пиополифаг по 30-50 мл или по 1-2 таблетке 2 раза в день в течение 14 дней. За счет такого лечения инфильтративной формы заболевания способ обеспечивает наряду с антибактериальным действием неспецифическую стимуляцию фагоцитоза, усиление иммунного ответа на антигены возбудителя заболевания, а также позволяет избежать осложнений, связанных с вторичным пиогенным инфицированием. 4 табл.

Способ лечения инфильтративной трихофитии, включающий введение гризеофульвина, отличающийся тем, что дополнительно вводят Пиополифаг перорально по 30-50 мл или по 1-2 таблетке 2 раза в день в течение 14 дней.