ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ СИГЕТИНА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/185 A61K31/197 A61K31/20 A61K47/26 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для пероральных лекарственных препаратов, применяемых при профилактике и лечении климактерических расстройств, при постовариэктомическом синдроме, в частности к твердым лекарственным формам препарата сигетин - синтетического аналога синестрола, не обладающего эстрогенным действием (М.Д.Машковский «Лекарственные средства» т.2, стр.47. Харьков, Торгсин, 1998 г.).

Сигетин хорошо известен в акушерской практике и используется в терапии климактерических расстройств, а также при постовариэктомическом синдроме (после оперативного удаления яичников, лучевой терапии), особенно при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также при отказе женщин применять ЗГТ.

Сигетин связывается в организме с эстрогеночувствительными рецепторами гипофиза, гипоталамуса и миометрия и замещает их соединение с натуральными эстрогенами. Взаимодействие сигетина с рецепторами дает информацию в регуляторные центры гипоталамуса, соответствующую высокому периферическому уровню эстрогенов. По принципу отрицательной обратной связи это приводит к уменьшению климактерических эстрогензависимых расстройств.

Сигетин структурно близок к синестролу, но замена у фенольных колец гидроксильных радикалов на сульфокалиевые или натриевые группы обеспечивает весьма значительные изменения свойств сигетина в сравнении с синестролом: нет канцерогенного влияния на миометрий и молочные железы, на фоне приема препарата снижается уровень холестерина и триглицеридов. Применение сигетина приводит к значительному ослаблению климактерических расстройств (потливости, приливов, расстройств сна, раздражительности, подавленности и др.) уже на 4-6 день. В дальнейшем при поддерживающей терапии соматические и психические расстройства полностью купируются без назначения седативных средств (CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003).

Известный препарат - дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен) дибензосульфокислоты дигидрат - с непатентованным названием «Сигетин» выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,1 г (ФС 42-1805-88).

В состав фармацевтической композиции для таблеток на основе известного перорального препарата сигетин входят субстанция сигетин в виде порошка 0,1 г (45,45%); сахар 0,05 г (22,73%); крахмал картофельный 0,05 г (22,73%); вспомогательные вещества - кислота стеариновая и крахмал картофельный в количестве, достаточном для получения таблетки массой 0,22 г. Данный препарат на основе известной фармацевтической композиции в указанной твердой пероральной лекарственной форме имеет следующие свойства.

Фармакологическое действие: противоклимактерическое, снижающее гонадотропную функцию гипофиза, стимулирующее родовую деятельность, увеличивающее плацентарный кровоток, утеротонизирующее.

Фармакодинамика: угнетает образование гонадотропных гормонов, участвует в положительной и отрицательной обратной связи в гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системе, влияя на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр; эстрогенного действия не оказывает. Улучшает плацентарное кровообращение, усиливает сокращение матки, повышает содержание в крови бета-липопротеидов, чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, оказывает гиполипидемическое действие.

Показания: менопаузное и климактерическое состояние у женщин; слабость родовой деятельности; переношенная беременность; внутриутробная асфиксия плода; гиполипопротеидемия; климактерический синдром, проявляющийся приливами, потливостью, нарушением сна, раздражительностью, депрессией, забывчивостью, дегенеративными изменениями кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполового тракта).

Побочные действия: тошнота, рвота, головокружение, сыпь, отек век; при длительном применении - маточное кровотечение, застойная желтуха; при передозировке - маточное кровотечение, геморрагический шок.

Противопоказания: гиперчувствительность; отслойка плаценты; маточное кровотечение; почечная и/или печеночная недостаточность, гиперлипопротеидемия.

Взаимодействие: потенцирует действие гипохолестеринемических средств, диуретиков, антиаритмических гипотензивных препаратов, антикоагулянтов; ослабляет эффекты препаратов мужских половых гормонов; фолиевая кислота, препараты щитовидной железы усиливают действие сигетина.

Дозировка: при климактерических расстройствах у женщин назначают внутрь по 0,05-0,1 г (независимо от времени приема пищи), суточная доза 0,1-0,2 г, курс лечения 30-40 дней (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru; Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Выпуск 9. 2002 г, стр.763; www.regmed.ru. Инструкция по применению таблеток сигетина).

Из вышеприведенных свойств препарата сигетин на основе известной фармацевтической композиции следует, что его недостатком являются побочные действия, противопоказания и реакция при передозировке, которые зависят от принятой дозы.

Из этих свойств препарата также ясно, что усиление его терапевтического эффекта или обеспечение терапевтического эффекта препарата на определенном уровне желательно при снижении принимаемой дозы препарата с целью уменьшения его побочного влияния на органы, например на печень.

В свойствах препарата сигетин указано, что фолиевая кислота повышает его эффективность. Однако до сих пор неизвестны фармацевтические композиции для пероральных форм препарата сигетин, в состав которых входит сигетин и фолиевая кислота.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических композиций на основе лекарственного препарата сигетин и фолиевой кислоты для перорального введения.

Технические результаты, в том числе синергические, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:

- экономический эффект за счет снижения количества сигетина в готовой лекарственной форме при сохранении терапевтического эффекта;

- усиление терапевтического эффекта при сохранении максимальной терапевтической дозы без усиления побочного действия, возникающего из-за дозы препарата;

- снижение побочного действия, действия передозировки при сохранении терапевтического эффекта за счет снижения принимаемой дозы препарата;

- замедление менопаузы и ослабление ее симптомов за счет эстрогеноподобного действия фолиевой кислоты;

- более эффективное снижение климактерических расстройств за счет применения фолиевой кислоты, а именно повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение забывчивости, усиление мыслительных функций, уменьшение раздражительности и депрессии, восстановление структур нервной ткани;

- значительное уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, за счет антиатеросклеротических свойств фолиевой кислоты, снижения кардиологического риска и риска инсульта при ее применении, а также снижения риска развития высокого кровяного давления;

- уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи и слизистых оболочек за счет дерматропных свойств фолиевой кислоты;

- снижение вероятности заболевания раком молочной железы, раком прямой кишки и раком гортани за счет онкопротекторных свойств фолиевой кислоты, улучшение деятельности ЖКТ,

- усиление предрасположенности пациентов к использованию препарата за счет объединения препаратов в одной лекарственной форме.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая сигетин в качестве активного вещества, дезинтегрант (разрыхлитель), антифрикционное вещество и физиологически нейтральный наполнитель, которая дополнительно содержит фолиевую кислоту (витамин В₉).

Эта фармацевтическая композиция содержит указанные компоненты, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

сигетин 3,0-80,0фолиевая кислота 0,04-0,4дезинтегрант 2,0-40,0антифрикционное вещество 0,2-10,0наполнитель остальное

Предлагаемая фармацевтическая композиция может дополнительно содержить по крайней мере один витамин из ряда: цианокобаламин (витамин В₁₂), пиридоксин (витамин В₆), аскорбиновая кислота (витамин С) или их смесь.

При этом содержание цианокобаламина в предлагаемой композиции, например, 0,005-0,06 мас.%.

Содержание пиридоксина в составе композиции может быть, например, 0,5-5,0 мас.%.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может содержать аскорбиновую кислоту в составе композиции, например, в соотношении 2,0-20,0 мас.%.

В качестве дезинтегранта может быть использован, например, крахмал (картофельный, пшеничный, кукурузный, рисовый), пектин, альгинат калия и натрия. Антифрикционным веществом может быть, например, кислота стеариновая, стеарат кальция или магния, тальк, аэросил. В качестве наполнителя может быть, например, сахар, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит.

Фармацевтическая композиция может быть использована для изготовления следующих пероральных форм: порошка, таблетки или капсулы.

Состав предлагаемых фармацевтических композиций на основе сигетина содержит фолиевую кислоту, обладающую следующими свойствами.

Фолиевая кислота (птероилглютаминовая кислота; фолацин; витамин Вс или В₉) относится к витаминам группы В.

Фолиевая кислота обладает акцепторными свойствами по отношению к водороду, и это определяет ее участие в окислительно-восстановительных процессах. Фолиевая кислота метаболизируется до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся кофактором ферментных систем, принимающих активное участие в переносе различных углеродных радикалов. Фолатные коферменты (фолиевая кислота в восстановленной форме в виде тетрагидрофолиевой кислоты и ее производных) участвуют в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, аминокислот (серина, метионина, гистидина), холина и др., а также увеличивают использование организмом глютаминовой кислоты и тирозина. Фолиевая кислота принимает активное участие в процессах регуляции функций органов кроветворения, оказывает антианемическое воздействие при макроцитарной анемии. Положительно влияет на функции кишечника и печени, повышает содержание холина в печени и препятствует ее жировой инфильтрации.

Фолиевая кислота поддерживает иммунную систему, способствует нормальному образованию и функционированию белых кровяных телец. Она регулирует формирование нервных клеток эмбриона, что крайне важно для его нормального развития. Кроме того, фолиевая кислота предотвращает преждевременные роды, рождение недоношенных детей и преждевременный прорыв околоплодной оболочки. Она снижает послеродовую депрессию. В высоких дозах фолиевая кислота обладает эстрогеноподобным действием, она может замедлять наступление менопаузы и ослаблять ее симптомы.

Фолиевая кислота снижает опасное повышение уровня гомоцистеина. Гомоцистеин - это аминокислота, которая в норме содержится в небольшом количестве в крови. Высокий уровень содержания гомоцистеина в крови способствует образованию бляшек на стенках сосудов, что может привести к серьезным сердечно-сосудистым проблемам. Кроме того, повышенный уровень гомоцистеина может разрушать стенки сосудов, что может привести к образованию кровяных сгустков, увеличив риск сердечно-сосудистых заболеваний. То есть повышенное содержание гомоцистеина повреждает кровеносные сосуды и повышает риск инсульта и сердечного приступа.

Эффективность фолиевой кислоты повышается, если принимать ее вместе с цианокобаламином и пиридоксином (www.medolina.ru. Daily Health News August, 15, 2005).

Вместе с цианокобаламином фолиевая кислота способствует, в частности, выравниванию потери пигментации, вызванной витилиго (Тест-система Vita Fast® Folic Acid (Vitamin B₉)), wwvv.komprod.com/ru/products/65/124/160). Она необходима организму для продуцирования новых клеток кожи, клеток волос.

Процесс репликации ДНК требует участия фолиевой кислоты и нарушение этого процесса увеличивает опасность развития раковых опухолей. В первую очередь от нехватки фолиевой кислоты страдает костный мозг. Клетки-предшественники эритроцитов, образующиеся в костном мозге, при дефиците фолиевой кислоты увеличиваются в размерах, образуя мегабласты и приводя к мегабластной анемии. Кроме того, дефицит фолиевой кислоты повышает вероятность возникновения рака прямой кишки. Фолиевая кислота препятствует развитию рака прямой кишки, рака молочной железы и рака гортани.

При значительном недостатке фолиевой кислоты у беременных женщин повышается риск прерывания беременности, а в послеродовом периоде у таких женщин чаще встречается депрессия. Дети имеют меньшую массу при рождении, у них существенно чаще встречаются пороки нервной системы.

Фолиевая кислота требуется организму для адсорбции других витаминов группы В, то есть дефицит фолиевой кислоты может привести к дефициту других витаминов этого комплекса.

Фолиевая кислота функционирует в сочетании с цианокобаламином при образовании новых клеток, который поддерживает в клетках необходимый уровень фолиевой кислоты. Без него клетки не могут удержать фолиевую кислоту, что приводит к психическим и нервным расстройствам. В этих клетках нарушается или полностью прекращается процесс деления. Фолиевая кислота необходима для усвоения цианокобаламина и наоборот.

Фолиевая кислота участвует в синтезе аминокислот, нуклеотидов, нуклеиновых кислот; необходима для нормального эритропоэза.

Цианокобаламин вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов, в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек.

Пиридоксин в качестве кофермента участвует в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов.

Аскорбиновая кислота обеспечивает синтез коллагена, участвует в метаболизме фолиевой кислоты и железа, в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов (www.recipe.ru, Цианокобаламин и фолиевая кислота).

Фолиевая кислота стимулирует производство соляной кислоты в желудке, что важно для большинства людей старше 40 лет с низкой кислотностью желудочного сока.

При беременности фолиевая кислота выполняет защитную функцию по отношению к действию тератогенных и повреждающих плод факторов. Способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты.

Симптомами недостаточности фолиевой кислоты являются анемия, утомление, слабость, беспокойство, подавленность, чувство страха, бессонница, рассеянность, забывчивость, враждебность, паранойя, головная боль, обмороки, нарушение пищеварения, воспаленный язык, воспаленная слизистая оболочка губ, диарея, снижение веса, преждевременное поседение и др. Многие из этих симптомов характерны и для климактерических расстройств.

Суточная потребность в фолиевой кислоте для взрослого человека 0,0002-0,0004 г (Андреева Н.А. «Витамины группы фолиевой кислоты», М., 1963 г.). В некоторых случаях клиницисты советуют дозы от 0,0005 до 0,001 г в день.

Нет документальных подтверждений особых симптомов избытка фолиевой кислоты, даже в дозах, в сотни раз превышающих рекомендуемые суточные дозы (кроме пациентов, употребляющих противоэпилептические препараты, например фенитоин). Однако при приеме больших доз фолиевой кислоты (свыше 0,001 г в сутки) повышается потребность в цианокобаламине (витамине B₁₂), поэтому необходимо следить, чтобы не было его дефицита в организме и получать его в количестве, полностью предотвращающем этот дефицит.

Действие фолиевой кислоты: противоанемическое, предотвращающее внутриутробные аномалии плода, повышающее умственную и физическую работоспособность, ноотропное, антидепрессантное, восстанавливающее структуру нервной ткани, антиатеросклеротическое, стимулирующее выработку соляной кислоты, укрепляющее кишечную стенку, антидиарейное, защищающее от кишечных паразитов и патогенной флоры, эстрогеноподобное, лактогенное, дерматотропное, онкопротекторное и др. (Инструкция на препарат Форевер В 12 Плюс с фолиевой кислотой).

Фармакокинетика: после приема внутрь фолиевая кислота, соединяясь с внутренним фактором Кастла (специфическим гликопротеином), хорошо и полностью всасывается в ЖКТ. Почти полностью связывается с белками плазмы. Депонируется и метаболизируется в печени с образованием тетрагидрофолиевой кислоты (в присутствии аскорбиновой кислоты под действием фермента дигидрофолатредуктазы). Проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. Максимальная концентрация в крови достигается через 30-60 минут. Выводится почками как в неизменном виде (если принятая доза значительно превышает суточную потребность), так и в виде метаболитов (Инструкция к медицинскому применению лекарственного препарата ФОЛАЦИН).

При совместном применении фолиевая кислота потенцирует действие эстрогенов (www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/partl 9/19-31.htm «Клиническая фармакология и фармакотерапия», глава 19. «Эстрогены»), Как было указано выше, аналогичное воздействие фолиевая кислота оказывает также на сигетин при совместном применении.

Известны таблетки, содержащие 0,001 г и 0,005 г фолиевой кислоты. Рекомендуемый способ применения данных таблеток: с терапевтической целью взрослым назначают по 0,001-0,002 г 1-3 раза в день, суточная доза - до 0,005 г, курс лечения 20-30 дней, прием - после еды (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата кислота фолиевая (Фолацин)).

Известны также таблетки, содержащие 0,0004 г фолиевой кислоты (Тифоль), для приема при планировании беременности и в период беременности.

Известны также комбинированные препараты в виде таблеток, содержащие фолиевую кислоту, аскорбиновую кислоту, пиридоксин и цианокабаламин. Например, комбинированный препарат Мультибрет - 500 с фолиевой кислотой. В составе одной таблетки данного препарата содержится фолиевой кислоты 0,0008 г; цианокобаламина 0,000025 г; пиридоксина 0,005 г; аскорбиновой кислоты 0,5 г, а также другие компоненты. Прием - взрослым 1 таблетка в день. Комбинированный препарат Форевер В 12 Плюс с фолиевой кислотой содержит 0,0004 г фолиевой кислоты и 0,00005 г цианокабаламина.

Цианокобаламин показан при различных видах анемии, дистрофии миокарада, заболеваниях печени, при мигрени. Он обладает выраженным липотропным действием, предупреждает жировую инфильтрацию печени, повышает потребление кислорода клетками при острой и хронической гипоксии. Витамин B₁₂ участвует в процессах трансметилирования, переноса водорода, активирует синтез метионина. Усиливая синтез и способность к накоплению протеина в организме, цианокобаламин оказывает также анаболическое воздействие. Повышая фагоцитарную активность лейкоцитов и активизируя деятельность ретикулоэндотелиальных системы, витамин B₁₂ усиливает иммунитет.

Цианокобаламин играет важную роль в регуляции функций кроветворных органов: он принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, необходимых для процесса эритропоэза, активно влияет на накопление в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. От обеспечения цианокобаламином зависит широкий спектр эмоциональных и познавательных способностей. Поддержание его оптимального уровня в организме способствует предотвращению депрессий, старческого слабоумия и спутанности мышления, помогает сдерживать распад умственной деятельности в результате СПИД.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) помогает нормализировать пониженное кровяное давление. При приеме внутрь цианокобаламин плохо всасывается, его всасывание улучшается при одновременном приеме фолиевой кислоты. Применение цианокобаламина показано больным пернициозной анемией, агастрической гиперхромной анемией, при анемиях у беременных, при заболевании печени и хроническом панкреатите.

Витамин В₁₂ помогает преодолевать бессонницу, а также помогает приспособиться к изменению режима сна и бодрствования, что объясняется его участием в синтезе мелатонина.

Целесообразен прием витамина B₁₂ при лучевой болезни, заболеваниях нервной системы (рассеянный склероз, энцефаломиелит, радикулит, полимиелит, ДЦП и др.), аллергических заболеваниях (астма, крапивница).

Пиридоксин способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму; играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы; способствует нормализации метаболизма эстрогенов. В фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, гистамина, улучшает усвоение ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, стимулирует гемопоэз, улучшает липидный обмен при атеросклерозе. Кроме того, пиридоксин показан при сахарном диабете, так как снижает содержание гликозилированного гемоглобина; действует, как диуретик, снижая повышенное кровяное давление и таким образом защищая сердечно-сосудистую систему сразу несколькими способами; эффективен при депрессиях, так как положительно влияет на выработку норэпинефрина и серотонина.

Аскорбиновая кислота повышает эластичность и прочность кровеносных сосудов, блокирует токсические вещества в крови, укрепляет зубы и десны, является антиоксидантом. Аскорбиновая кислота необходима для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, при заболеваниях печени, различных инфекциях, простудах, при физических и умственных нагрузках, диабете. Она играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов; участвует в синтезе коллагена и проколлагена; обмене фолиевой кислоты и железа; в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов; регулирует свертываемость крови; нормализует проницаемость капилляров; необходима для кроветворения; оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие; является фактором, защищающим организм от последствий стресса; усиливает репаративные процессы; увеличивает устойчивость к инфекциям.

Аскорбиновая кислота может применяться для профилактики раковых заболеваний, например, таких как рак толстой кишки, пищевода, мочевого пузыря и эндометрия (Block G., Epidemiology, 1992, 3(3), 189-191). Аскорбиновая кислота улучшает способность организма усваивать кальций и железо, выводить токсичные медь, свинец и ртуть; значительно увеличивает устойчивость витаминов B₁, B₂, А, Е, пантотеновой и фолиевой кислот; предохраняет холестерин липопротеидов низкой плотности от окисления и соответственно стенки сосудов от отложения окисленных форм холестерина (http://vitamini.solvay-pharma.rn/encyclopedia/).

До настоящего времени не были известны комбинированные препараты в твердой лекарственной форме для перорального применения (таблетки и капсулы), содержащие в своем составе сигетин, фолиевую кислоту, а также цианокобаламин, пиридин и аскорбиновую кислоту. Подобные комбинированные препараты более эффективны при лечении климактерических расстройств у женщин, чем известный препарат сигетин в виде таблеток из-за усиления действия сигетина фолиевой кислотой, а также терапевтических свойств фолиевой кислоты, цианокобаламина, пиридина и аскорбиновой кислоты.

Для получения подобных комбинированных препаратов в предложенной фармацевтической композиции, содержащей активное вещество сигетин, введена фолиевая кислота, в количестве, обеспечивающем, помимо усиления действия сигетина, терапевтический эффект, присущий фолиевой кислоте.

Например, в таблетке, содержащей 0,05 г сигетина, содержится 0,0002 г (200 мкг) фолиевой кислоты. При рекомендуемой суточной дозе сигетина 0,1-0,2 г (2-4 таблетки сигетина с фолиевой кислотой) суточная доза фолиевой кислоты составит 0,0004-0,0008 г, что соответствует рекомендуемой терапевтической суточной дозе.

Поскольку цианокобаламин необходим для усвоения фолиевой кислоты, а также эффективность фолиевой кислоты увеличивается при ее совместном приеме с цианокобаламином и пиридоксином, в состав предложенной фармацевтической композиции, содержащей сигетин и фолиевую кислоту, введены цианокобаламин и пиридоксин в количестве, обеспечивающем рекомендуемую суточную дозу.

Так, например, в таблетке, содержащей 0,05 г сигетина и 0,0002 г фолиевой кислоты, содержится 0,000025 г цианокобаламина и 0,005 г пиридоксина, что соответствует рекомендуемой терапевтической суточной дозе сигетина, фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина при приеме четырех таблеток.

Так как аскорбиновая кислота участвует в метаболизме фолиевой кислоты, а именно метаболизируется в печени с образованием тетрагидрофолиевой кислоты в присутствии аскорбиновой кислоты под действием фермента дигидрофолатредуктазы, то в состав предложенной фармацевтической композиции, содержащей сигетин, фолиевую кислоту и, как вариант, цианокобаламин и пиридоксин, введена аскорбиновая кислота, в количестве, обеспечивающем рекомендуемую суточную дозу. Так, например, в таблетке, содержащей 0,05 г сигетина и 0,0002 г фолиевой кислоты, содержится 0,02 г аскорбиновой кислоты.

Сочетание компонентов в предложенной фармацевтической композиции обеспечивает синергический эффект комбинированных препаратов на основе этой композиции - усиление терапевтического действия сигетина в присутствии фолиевой кислоты.

При снижении продукции эстрогенов в менопаузе воздействие эстрогенов на эстрогенные рецепторы органов-мишеней снижается, что приводит к климактерическим расстройствам (остеопороз, пролиферация эндометрия, атеросклероз, ожирение, атрофия кожи слизистых оболочек мочеполовой системы, вегетососудистые, психоэмоциональные и другие климактерические эстрогензависимые симптомы).

Сигетин, поступая в организм, связывается в организме с эстрогеночувствительными рецепторами, замещая их соединение с натуральными эстрогенами, возмещая пониженное содержание эстрогенов, которые вместе с сигетином также воздействуют на эстрогенные рецепторы органов-мишеней. При этом их совместное воздействие за счет отрицательной обратной связи уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства. Фолиевая кислота, входящая в состав комплексного препарата, усиливает действие как сигетина, так и естественных эстрогенов, обеспечивая усиление суммарного терапевтического эффекта.

Сигетин, принимаемый в известной твердой пероральной форме в виде таблеток, эффективен при климактерических расстройствах: «приливах», повышенном потоотделении, нарушениях сна, раздражительности, депрессии, забывчивости, снижении мыслительных функций, гипертензии и/или ожирении, изменении аппетита, дегенеративных изменениях кожи, образовании морщин, сухости слизистых оболочек мочеполовых путей, ломкости ногтей. Кроме того, сигетин снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, повышает чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, ослабляет действие мужских половых гормонов. В присутствии фолиевой кислоты эти терапевтические свойства сигетина усиливаются.

Кроме того, сама фолиевая кислота обладает комплексом терапевтических действий, положительных при менопаузе и постменопаузе у женщин, которые суммируются с вышеуказанными терапевтическими свойствами сигетина в присутствии фолиевой кислоты в одной фармацевтической композиции для твердых пероральных форм. К таким терапевтическим действиям фолиевой кислоты относятся эстрогеноподобное (замедление наступления менопаузы и ослабление ее симптомов); противоанемическое; повышающее умственную и физическую работоспособность; снижающее состояние хронической усталости, периферической нервопатии, нарушения памяти; ноотропное; антидепрессантное; восстанавливающее структуру нервной ткани; антисклеротическое, снижающее риск развития высокого кровяного давления, кардиологический риск и риск инсульта; онкопротекторное (снижающее вероятность заболевания раком молочной железы, раком прямой кишки и раком гортани); дермотропное (стимулирующее продуцирование клеток кожи и клеток волос, снижающее симптомы псориаза, витилиго, уменьшающее преждевременное поседения волос, угревую сыпь); стимулирующее выработку соляной кислоты, укрепляющее кишечную стенку; антидиарейное, защищающее от кишечных паразитов и патогенной флоры, уменьшающее симптомы энтероколитов.

Кроме фолиевой кислоты, в состав предлагаемых фармацевтических композиций введены цианокобаламин, пиридоксин и аскорбиновая кислота, каждое из которых обладает комплексом терапевтических действий, указанных выше, положительным при менопаузе и постменапаузе у женщин.

Цианокобаламин, пиридоксин и аскорбиновая кислота способствуют вышеуказанным профилактическим и лечебным свойствам сигетина в присутствии фолиевой кислоты, а также терапевтическому действию фолиевой кислоты.

Кроме того, терапевтическое действие цианокобаламина, пиридоксина и аскорбиновой кислоты суммируется с терапевтическим действием сигетина и фолиевой кислоты.

Таким образом, эффектами при применении пероральных лекарственных препаратов с предложенной фармацевтической композицией являются экономический эффект за счет снижения в лекарственной форме количества сигетина при сохранении терапевтического эффекта за счет усиления терапевтической активности сигетина в присутствии фолиевой кислоты или усиление терапевтического эффекта при сохранении максимальной терапевтической дозы сигетина 0,1 г без усиления побочных эффектов, возникающих из-за количества лекарственного препарата; снижение побочных эффектов при противопоказаниях, передозировке и др. за счет уменьшения дозы препарата при сохранении терапевтического эффекта; более глубокое снижение климактерических расстройств за счет применения фолиевой кислоты, цианокобаламина, пиридоксина и аскорбиновой кислоты, а именно: повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение забывчивости, усиление мыслительных функций, уменьшение раздражительности и депрессии, восстановление структур нервной ткани; более значительное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, снижение кардиологического риска и риска инсульта, а также снижение риска развития высокого кровяного давления; замедление менопаузы и ослабление ее симптомов; снижение вероятности заболевания раком молочной железы, раком прямой и толстой кишки, раком гортани, раком пищевода, раком мочевого пузыря и раком эндометрия; уменьшение дегенеративных изменений кожи и слизистых оболочек; снижение риска аллергических заболеваний, заболеваний печени, заболеваний нервной системы; усиление чувствительности к инсулину и улучшение утилизации глюкозы; стимулирование кроветворной функции организма; улучшение работы ЖКТ, усиление иммунитета; усиление предрасположенности пациентов к лечению за счет объединения препаратов в одной лекарственной форме.

Наиболее перспективным является применение предложенной фармацевтической композиции в твердой пероральной форме в виде капсул, поскольку в сравнении с таблетками изготовление капсульной формы значительно проще и дешевле. Кроме того, капсулы в сравнении с таблетками имеют более высокую биодоступность.

При заполнении капсул предложенной фармацевтической композицией в ней использован как наполнитель, например, сахар или микрокристаллическая целлюлоза, которые увеличивают сыпучесть массы для капсулирования, а в качестве антифрикционного вещества использован, например, стеарат магния или аэросил.

Кроме того, в массу для капсулирования в виде смеси порошков предложенной фармацевтической композиции введен в качестве дезинтегранта (разрыхлителя), например, крахмал, который способствует распадаемости капсул и улучшает подвижность сыпучей массы для капсулирования.

В предложенной фармацевтической композиции применены вещества, разрешенные для изготовления лекарственных средств в России.

Технологические процессы изготовления капсул с предлагаемой фармацевтической композицией значительно проще, чем технологические процессы изготовления таблеток, за счет того, что капсулы можно заполнять композицией в неизменном виде, не подвергая ее тепловому воздействию и давлению, как в сложном технологическом процессе прессования при изготовлении таблеток. Это снижает стоимость лекарственного препарата сигетин с фолиевой кислотой в виде капсул по сравнению со стоимостью лекарственного препарата сигетин с фолиевой кислотой в виде таблеток.

Кроме того, при капсулировании устраняется тепловое воздействие на композицию, характерное для прессования таблеток, которое может приводить к браку из-за теплового воздействия на компоненты композиции, например, из-за карамелизации сахара.

Приготовление препарата сигетин с фолиевой кислотой в капсулах без гранулирования, то есть прямым капсулированием смеси порошков, еще больше снижает стоимость изготовления в силу своей экономичности, поскольку не требуется дополнительного оборудования для гранулирования, сокращаются энергозатраты, повышается производительность труда.

Кроме того, фармацевтическая композиция на основе сигетина с фолиевой кислотой в виде капсул обладает более высокой биодоступностью в сравнении с предлагаемой фармацевтической композицией на основе сигетина с фолиевой кислотой в виде таблеток.

Более высокая биодоступность объясняется тем, что капсулы быстро набухают и растворяются в желудочно-кишечном тракте. Биополимерная, например, желатиновая оболочка медленно, порция за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его полноценное всасывание. Желатин капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях функций желудочно-кишечной системы человека.

Преимуществом капсул является также то, что они легко проглатываются, проницаемы для пищеварительных соков, лечебное действие содержимого проявляется через 5-10 минут после введения, оболочка из желатина непроницаема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха.

Капсулы сигетина с фолиевой кислотой более перспективны для применения в геронтологии, чем таблетки.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

Таблетки из фармацевтической композиции на основе сигетина с фолиевой кислотой получают по следующей схеме.

1. Просеивают компоненты (порошки) через сито.

2. Взвешивают компоненты (порошки).

3. Приготавливают массу для таблетирования путем смешивания порошка активного вещества сигетин, фолиевой кислоты, цианкобаламина, пиридоксина, аскорбиновой кислоты с порошками вспомогательных веществ при обязательном контроле неоднородности массы для таблетирования.

4. Из приготовленной массы методом прямого прессования изготавливают таблетки из предложенной фармацевтической композиции.

Состав одной таблетки

Компоненты, входящие в состав таблеткиМасса компонентаг%Сигетин0,0520,00Фолиевая кислота0,00020,08Цианокобаламин0,0000250,01Пиридоксин0,0052,00Аскорбиновая кислота0,028,00Аэросил0,0020,80Микрокристаллическая целлюлоза0,0520,00Крахмал картофельный0,12277549,11Масса таблетки0,250100,00

Распадаемость полученных таблеток не более 15 минут, масса таблеток 0,25±7,5%, что соответствует ГФ XI (ст. Таблетки).

Наработано по данной технологии 1000 штук таблеток с фолиевой кислотой.

Пример 2.

Первые две стадии способа получения фармацевтической композиции выполняют, как описано в примере 1. Затем готовят массу для капсулирования путем смешивания порошка активного вещества сигетин и фолиевой кислоты с порошками вспомогательных веществ при обязательном контроле неоднородности массы для капсулирования.

Приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют в твердые желатиновые капсулы №2 с уплотнением до массы 0,22 г ±10% в каждой капсуле, получая капсулы перорального лекарственного препарата сигетин с фолиевой кислотой следующего состава.

Состав одной капсулы

Компоненты, входящие в состав капсулыМасса компонентаг%Сигетин0,1045,45Фолиевая кислота0,00040,18Крахмал картофельный0,067830,82Стеариновая кислота0,00180,82Глюкоза0,05022,73Масса содержимого капсулы0,22100

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул сигетина с фолиевой кислотой.

Пример 3.

При получении фармацевтической композиции на основе сигетина первые две стадии осуществляют, как описано в примере 1.

Затем готовят массу для капсулирования путем смешивания порошков сигетина, фолиевой кислоты, цианокобаламина, аскорбиновой кислоты с порошками вспомогательных веществ при обязательном контроле неоднородности массы для капсулирования. Приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют в твердые желатиновые капсулы №1 с уплотнением до массы 0,25 г ±10% в каждой капсуле, получая капсулы следующего состава.

Состав одной капсулы

Компоненты, входящие в состав капсулыМасса компонентаг%Сигетин0,1040Фолиевая кислота0,00040,16Цианокобаламин0,000050,02Аскорбиновая кислота0,0416,00Крахмал картофельный0,0570522,82Стеариновая кислота0,00251,00Глюкоза0,05020,00Масса содержимого капсулы0,25100,00

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул сигетина с фолиевой кислотой.

Пример 4.

При получении фармацевтической композиции на основе сигетина первые две стадии осуществляют, как описано в примере 1.

Приготавливают массу для капсулирования путем смешивания сигетина со смесью витаминов и с порошками вспомогательных веществ при обязательном контроле неоднородности массы для капсулирования.

Полученную массу в виде смеси порошков капсулируют в твердые желатиновые капсулы №3 с уплотнением до массы 0,2 г ±10% в каждой капсуле, получая капсулы фармацевтической композиции на основе сигетина следующего состава.

Состав одной капсулы

Компоненты, входящие в состав капсулыМасса компонентаг%Сигетин0,0525,00Фолиевая кислота0,00020,10Цианокобаламин0,000040,02Пиридоксин0,0052,50Аскорбиновая кислота0,0210,00Крахмал картофельный0,0525,00Аэросил0,0021,00Глюкоза0,0727636,38Масса содержимого капсулы0,200100,00

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул сигетина с фолиевой кислотой и другими компонентами.

Пример 5.

Приготавливают массу для капсулирования, как описано в примере 4. Приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют в твердые желатиновые капсулы №3 с уплотнением до массы 0,2 г ±10% в каждой капсуле, получая капсулы фармацевтической композиции на основе сигетина следующего состава.

Состав одной капсулы

Компоненты, входящие в состав капсулыМасса компонентаг%Сигетин0,02512,50Фолиевая кислота0,00020,10Цианокобаламин0,000040,02Пиридоксин0,0052,50Аскорбиновая кислота0,0210,00Крахмал рисовый0,0525,00Стеарат магния0,0021,00Микрокристаллическая целлюлоза0,0977648,88Масса содержимого капсулы0,20100,00

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул сигетина с фолиевой кислотой и другими компонентами.

Пример 6.

Дозированные порошки с фармацевтической композицией на основе сигетина с фолиевой кислотой получают по следующей схеме.

1. Просеивают компоненты (порошки) через сито.

2. Взвешивают компоненты (порошки).

3. Приготавливают массу путем смешивания порошка активного вещества сигетин, фолиевой кислоты, цианокобаламина, пиридоксина с порошками вспомогательных веществ при обязательном контроле неоднородности массы.

4. Дозируют приготовленную массу в пакеты (саше).

Состав одной капсулы

Компоненты, входящие в состав одного пакетаМасса компонентаг%Сигетин0,0510Фолиевая кислота0,00020,04Цианокобаламин0,0000250,005Пиридоксин0,0051Аскорбиновая кислота0,024Аэросил0,012Глюкоза0,120Лактоза0,240Крахмал0,11477522,955Масса содержимого пакета0,5100

Массы дозированных порошков 0,5 г ±5%, что соответствует ГФ XI (ст. Порошки).

Наработано по данной технологии 500 штук пакетов с порошком смеси сигетина, фолиевой кислоты и других вышеуказанных компонентов.

Несмотря на кажущуюся простоту предлагаемого решения поставленной задачи, до сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя фармацевтическая композиция на основе препарата сигетин для пероральной лекарственной формы в виде таблеток известна с 1963 г. (Инструкция по применению сигетина, утвержденная Фармакологическим комитетом МЗ СССР 12 октября 1963 г.).

Таким образом, предлагаемое изобретение обеспечивает экономический эффект за счет снижения в лекарственной форме количества сигетина при сохранении терапевтического эффекта; усиление терапевтического эффекта при сохранении максимальной терапевтической дозы сигетина 0,1 г без усиления побочных эффектов, возникающих из-за количества лекарственного препарата; снижение побочных эффектов при противопоказаниях, передозировке и др. за счет уменьшения дозы препарата при сохранении терапевтического эффекта; более глубокое снижение климактерических расстройств за счет применения фолиевой кислоты, цианокобаламина, пиридоксина и аскорбиновй кислоты, а именно повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение забывчивости, усиление мыслительных функций, уменьшение раздражительности и депрессии, восстановление структур нервной ткани; более значительное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, снижения кардиологического риска и риска инсульта, а также снижения риска развития высокого кровяного давления; замедление менопаузы и ослабление ее симптомов; снижение вероятности заболевания раком молочной железы, раком прямой и толстой кишки, раком гортани, раком пищевода, раком мочевого пузыря и раком эндометрия; уменьшение дегенеративных изменений кожи и слизистых оболочек; снижение риска аллергических заболеваний, заболеваний печени, заболеваний нервной системы; усиление чувствительности к инсулину и улучшение утилизации глюкозы; стимулирование кроветворной функции организма; улучшение работы ЖКТ, усиление иммунитета; усиление предрасположенности пациентов к лечению за счет объединения препаратов в одной лекарственной форме.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для пероральных лекарственных препаратов, применяемых при профилактике и лечении климактерических расстройств, при постовариэктомическом сидроме, в частности, к твердым лекарственным формам препарата сигетин. Предложена фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климатических расстройств, содержащая сигетин в качестве активного вещества, дезинтегрант, антифрикционное вещество и наполнитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фолиевую кислоту при следующем соотношении (мас.%): сигетин 3,0-80,0; фолиевая кислота 0,04-0,4; дезинтегрант 2,0-40,0; антифрикционное вещество 0,2-10,0; наполнитель - остальное. Заявленное изобретение обеспечивает значительное уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, снижение кардиологического риска и риска инсульта, снижение риска развития высокого кровяного давления, уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи и слизистых оболочек, снижение заболевания раком молочной железы, раком прямой и толстой кишки, раком эндометрия, раком мочевого пузыря, раком гортани, улучшение деятельности ЖКТ, усиление иммунитета, замедление менопаузы и ослабление ее симптомов. 5 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств, содержащая сигетин в качестве активного вещества, дезинтегрант, антифрикционное вещество и наполнитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фолиевую кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сигетин3,0-80,0фолиевая кислота0,04-0,4дезинтегрант2,0-40,0антифрикционное вещество0,2-10,0наполнительостальное