АНТИМИКРОБНОЕ ОСВЕЖАЮЩЕЕ ДЫХАНИЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПОЛОСКАНИЯ ПОЛОСТИ РТА Российский патент 2009 года по МПК A61K8/00 A61Q11/02 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к антимикробному освежающему дыхание средству для полоскания полости рта, которое содержит хлорид цетилпиридиния (сокращаемый как "CPC") и ион цинка. Более конкретно, данное изобретение относится к средству для полоскания полости рта, которое содержит СРС и ион цинка, и ионон терпен кетон.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что композиция средства для полоскания полости рта, которая содержит ионы цинка и альфа- или бета-ионон терпен, является эффективной для уменьшения запаха изо рта у человека. Это обсуждается в патенте США US 4689214. Ион цинка обеспечивается нетоксичным органическим цинксодержащим соединением или неорганическим соединением цинка. Эти композиции являются эффективными при нейтрализации запахов при дыхании. Однако было обнаружено, что композиции средств для полоскания полости рта, которые содержат СРС и ионы цинка и, в частности, ацетат цинка, имеют улучшенное действие в обеспечении более свежего дыхания. Эта композиция может также содержать альфа- или бета-ионон терпены для дополнительной нейтрализации запахов при дыхании. Однако наиболее эффективным в обеспечении более свежего дыхания является синергическое антимикробное действие СРС и ионов цинка.

Сущность изобретения

Новое средство для полоскания полости рта, содержащее цетилпиридиний и соль цинка (СРС/Zn), значительно снижало уровень запаха изо рта, вызываемого летучими соединениями серы, в клинических испытаниях в сравнении с контрольным средством для полоскания полости рта. Оно может также содержать ионон терпен. В данном исследовании оценивались антимикробные эффекты этих средств в лабораторных и клинических исследованиях. Лабораторные тесты выполняли на бактериях полости рта с использованием красителя аламара синего (alamar blue), окислительно-восстановительного красителя, который быстро детектирует выживаемость бактерий. Обработка A. viscosus, S. sanguis и S. mutans с помощью СРС/Zn приводила к уменьшению на 25, 35 и 16% выживаемости бактерий соответственно в сравнении с контролем. В одном исследовании проводили рандомизированное, двойное слепое клиническое испытание с субъектами-добровольцами для подтверждения этих лабораторных результатов. После фазы вымывания эти субъекты воздерживались от гигиены полости рта и давали пробу слюны для определения общих и внутриротовых продуцирующих запах (одоригенных) бактерий на обогащенных и индикаторных чашках. Средства для полоскания полости рта использовали один раз, и у этих субъектов брали пробы при 90 и 180 минутах после обработки на общие и внутриротовые продуцирующие запах бактерии. В сравнении с контролем уменьшение общих бактерий после применения СРС/Zn при 90 и 180 минутах было 59,9% и 32,1% соответственно. Применение СРС/Zn приводило к уменьшению на 61,7% и 72,5% продуцирующих запах бактерий при 90 и 180 минутах соответственно в сравнении с контрольным средством. Уменьшение бактерий при использовании средства на основе СРС/Zn было значительно более высоким, чем контрольного средства, во всех временных точках после применения.

Подробное описание изобретения

Существуют различные штаммы бактерий, которые присутствуют в полости рта. Многие из них способствуют образованию летучих соединений серы, которые вызывают запах изо рта. Они включают в себя следующие бактерии:

Actinobacillus

Actinomycetemitans

Campylobacter recta

Capnocytophaga sp.

Eikenella corrodens

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas gingivalis

Prevotella intermedia

Actinomyces naeslundii

Actinomyces viscous

Actinomyces mutans

Streptococcus mutans

Streptococcus sanguis

Для средства для полоскания полости рта СРС будет находиться в составе средства для полоскания полости рта в количестве от приблизительно 0,0005 мас.% до приблизительно 3 мас.% и предпочтительно от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.%. Основным компонентом такого средства для полоскания полости рта обычно является вода.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения, данное изобретение относится к оральной композиции, состоящей по существу из нетоксичного соединения цинка, обычно соли, в количестве, которое обеспечивает по меньшей мере приблизительно 0,01 мг ионов цинка в 1 мл воды. Отношение ионов цинка к СРС составляет от приблизительно 100:1 до 2:1 по массе и предпочтительно от приблизительно 50:1 до приблизительно 4:1 по массе.

Соединениями цинка, которые обеспечивают ионы цинка для применения в комбинации с СРС, могут быть любые физиологически приемлемые соединения цинка, включая водорастворимые (в том числе, слабо растворимые в воде) органические и неорганические соединения цинка. Предпочтительными являются водорасторимые соединения цинка (имеющие по меньшей мере 1% растворимость). Примеры подходящих соединений цинка, которые могут быть использованы, включают в себя:

ацетат цинкафторид цинкасульфат цинка-аммонияформиат цинкабромид цинкаиодид цинкахлорид цинканитрат цинкахромат цинкафенолсульфонат цинкацитрат цинкасалицилат цинкадитионат цинкасульфат цинкакремнефторид цинкаглюконат цинкатартрат цинкасукцинат цинкаглицерофосфат цинка 

Другие соединения цинка, описанные в патенте США 4138477, имеющие растворимость по меньшей мере приблизительно 0,01 мг ионов цинка на мл воды, включены в качестве ссылки.

Соединения цинка присутствуют в количествах, которые обеспечивают приблизительно 0,01-5 мас.% ионов цинка и предпочтительно приблизительно 0,02-1 мас.% ионов цинка в оральной композиции.

Композиция средства для полоскания полости рта предпочтительно будет содержать также альфа- или бета-ионон терпен. Ионон представляет кетонное производное терпена, содержащее одну кетонную карбонильную группу. Основная формула ионона представляет собой (СН₃)₃(С₆Н₆)₂(СН СО СН₃)₃. Он доступен в виде альфа-ионона (точка кипения 120^оС) и бета-ионона (точка кипения 135^оС), оба из которых являются бесцветными жидкостями и являются слабо растворимыми в воде. Его используют в оральных композициях в таких количествах, что отношение ионов цинка к ионону составляет приблизительно 1000:1 - 10:1 по массе. Могут быть также использованы другие варианты ионона, такие как гамма-ионон, дигидроионон и альфа-метилионон. Они включают изомерные формы иононов, например ирон. Удобно применять его в оральных композициях в количествах приблизительно 0,0005-1 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,001-1 мас.%. Альфа-ионон является предпочтительным вариантом ионона для средства для полоскания полости рта.

Любые подходящие ароматизирующие или подслащивающие вещества могут быть использованы в средстве для полоскания полости рта или другой композиции. Присутствие ароматизирующего масла улучшает вкус цинксодержащего продукта. Примеры подходящих дополнительных ароматизирующих масел включают масла мяты курчавой, масло перечной мяты, винтергриновое масло, сассафрасовое масло, масло гвоздики, масло шалфея, эвкалиптовое масло, масло майорана, коричное масло, лимонное масло и апельсиновое масло, а также метилсалицилат. Масла из мяты, например масло перечной мяты, являются наиболее предпочтительными. Подходящие подслащивающие агенты включают сахарозу, лактозу, мальтозу, сорбит, цикламат натрия, сахарин, ацетосульфам, метиловый эфир N-1-альфа-аспартил-1-фенилаланина ("аспартам"), ксилит, халконовые материалы. Соответственно, ароматизирующие и подслащивающие агенты могут составлять вместе от приблизительно 0,01 до 5 мас.% или более композиций данного изобретения, причем каждый обычно составляет приблизительно 0,005-2,5%.

В композицию может быть также включено фторсодержащее соединение, оказывающее благоприятное воздействие на уход и гигиену полости рта, например снижение растворимости эмали в кислоте и защиту зубов от разрушения. Примеры фторсодержащего соединения включают фторид натрия, фторид калия, фторид калия-олова (SnF₂-KF), натрийгексафтороолово, хлорфторид олова, фторцирконат натрия и монофторфосфат натрия. Эти материалы, которые диссоциируют с образованием фторсодержащих ионов или высвобождают фторсодержащие ионы в воде, соответственно могут присутствовать в эффективном, но нетоксичном количестве, обычно в пределах приблизительно 0,01-1 мас.% их водорастворимого содержания фтора.

Когда оральный препарат является жидкостью, такой как средство для полоскания полости рта или спрей для полости рта, он обычно содержит 20-99 мас.% водного носителя, содержащего нетоксичный низший алифатический спирт, предпочтительно составляющий приблизительно 1-30 мас.%, такой как этанол, н-пропиловый или изопропиловый спирт, а остальная часть является водой. Обычно присутствуют также ароматический и/или подслащивающий, или поверхностно-активный агент. Спреи для полости рта содержат также подходящее количество орально приемлемых веществ-пропеллентов, таких как фторуглерод, например фреон или изобутан для выталкивания спрея из находящегося под давлением контейнера. СРС/Zn/ионон может также доставляться в средствах для чистки зубов, жевательных резинках, таблетках, полосках для вдыхания или любым другим способом, пригодным для доставки материала в полость рта.

Оральные препараты должны иметь рН, целесообразный для применения. Диапазон рН около 4-9, предпочтительно около 5-7,5, считается наиболее целесообразным для применения.

Следующие далее примеры иллюстрируют предпочтительные варианты данного изобретения.

Пример 1

Готовили две композиции средства для полоскания полости рта. Средство для полоскания полости рта А содержит СРС, и средство для полоскания полости рта В не содержит СРС. Каждый из них содержит ацетат цинка и альфа-ионон. Композиции представлены в таблице 1.

Таблица 1
Составы средств для полоскания полости рта (%)ИнгредиентыСредство АСредство В СРС/ацетат цинка/альфа-иононАцетат цинка/альфа-иононЭтиловый спирт10,0010,00Хлорид цетилпиридиния0,050,00Дигидрат ацетата цинка0,400,40Альфа-ионон0,0220,022Ароматизатор0,1980,198Глицерин7,507,50Сорбит7,507,50Натрий-сахарин0,0300,030Бензойная кислота0,050,05ПЭГ 40 диизостеарат сорбитана1,002,00Хлористо-водородная кислота0,080,08Вода (деионизованная/очищенная)73,169572,2195FD&С Blue No. 10,00050,0005

Антибактериальное действие средств А и В для полоскания полости рта оценивали в отношении бактерий полости рта измерением максимального ингибирующего разведения (MID) средства для полоскания полости рта, которое ингибирует рост бактерий. Результаты, суммированные в таблице 2, показали, что средство А для полоскания полости рта имеет более высокие величины MID, чем средство В для полоскания полости рта, в отношении репрезентативных бактерий полости рта, которые участвуют в продуцировании неприятного запаха изо рта, зубного налета и гингивита. Эти результаты ясно показывают, что добавление СРС к ацетату Zn усиливало антибактериальную эффективность в сравнении с ацетатом цинка и альфа-иононом.

Таблица 2 показывает, что добавление СРС к ацетату цинка и альфа-ионону обеспечивает улучшенную антибактериальную эффективность комбинации в сравнении с ацетатом цинка и альфа-иононом. Имеется увеличенная деструкция бактерий полости рта при комбинации СРС и цинка. Средство А для полоскания полости рта является эффективным для гибели продуцирующих запах бактерий при гораздо более низких концентрациях, что можно видеть по величинам MID.

Таблица 2
Максимальное ингибирующее разведениеБактериальный штаммСредство АСредство В СРС/ацетат цинка/альфа-иононАцетат цинка/альфа-иононActinobacillus-Actinomycetemitans10764Campylobacter recta12824Capnocytophaga sp.4313Eikenella corrodens12816Fusobacterium nucleatum12896Porphyromonas gingivalis256128Prevotella intermedia427235Actinomyces naeslundii968Actinomyces viscous918Streptococcus mutans1926Streptococcus sanguis6424

Пример 2

Средства для полоскания полости рта таблицы 1 испытывали также клинически на субъектах-добровольцах. Эффективность средств в уменьшении запаха изо рта оценивали в двух клинических испытаниях, проводимых на людях. Запах изо рта субъектов оценивали эксперты по балльной шкале. Субъекты промывали полость рта утром после определения исходного уровня и затем их оценивали снова при 4 часах и 8 часах. Субъекты промывали полость рта снова перед отходом ко сну и опять оценивали на следующее утро для получения оценки после ночи.

Оценку выполняли в соответствии с баллами неприятного запаха по шкале 0-5. 0 соответствует отсутствию неприятного запаха, 1 соответствует сомнительному запаху, 2 соответствует слабому запаху, 3 соответствует умеренному запаху, 4 соответствует сильному запаху и 5 соответствует очень сильному запаху. Результаты клинических исследований суммированы в таблице 3. Средство В для полоскания полости рта, содержащее ацетат цинка и Х-ионон, значительно уменьшало запах изо рта при 4 часах, 8 часах и после ночи в сравнении с исходным уровнем. Однако уровень запаха изо рта в каждой временной точке был выше умеренного запаха и близким к сильному запаху. Средство А для полоскания полости рта, содержащее СРС, ацетат цинка и альфа-ионон, также значительно уменьшало запах изо рта при 4 часах, 8 часах и после ночи в сравнении с исходным уровнем. Однако в случае средства А для полоскания полости рта уровень запаха изо рта в каждой временной точке был более низким, чем в случае средства В, и находился в диапазоне от слабого запаха до умеренного запаха. Эффект средств А и В для полоскания полости рта выражали также в виде процентного снижения от исходного значения, и этот эффект показан в виде (%) рядом с каждой временной точкой в таблице 3. Результаты ясно показали, что средство А для полоскания полости рта обеспечивало более высокое процентное снижение, чем средство В, в каждой временной точке.

Таблица 3    Оценки запаха изо ртаНомер исследованияСредство для обработкиЧисло субъектовИсходный уровень4 часа8 часовПосле ночиЗначимостьВZn Ацетат цинка/ионон В444,193,11 (26%)3,27% (22%)3,64 (13%)р<0,01АСРС/ацетат цинка/ионон А473,962,51 (37%)2,89% (27%)3,06 (22%)р<0,01

Пример 3

Рандомизированное 2-блочное двойное слепое клиническое исследование проводили на 17 субъектах-добровольцах с использованием средства для полоскания - плацебо и средства для полоскания, содержащего активные ингредиенты 0,05% СРС, 0,4% ацетат цинка и 0,022% альфа-ионон. Исследование было направлено на уменьшение содержания летучих серусодержащих соединений (VCS).

Перед исследованием и между применением каждого средства для полоскания полости рта субъекты проходили 5-дневный период вымывания. Проводили оценку исходного уровня. Затем каждый доброволец полоскал полость рта 15 мл назначенного средства для полоскания полости рта в течение 30 секунд. Через три часа добровольцы возвращались для оценки запаха после обработки. Вечером того же дня перед сном каждый опять полоскал полость рта тем же самым количеством назначенного средства для полоскания в течение того же самого периода времени. Каждого из субъектов-добровольцев оценивали на следующее утро. Определение состояло в том, что каждый субъект держал рот закрытым и дышал только через ноздри в течение 10 минут. Затем через губы субъекта вставляли тефлоновую трубку и брали две пробы дыхания из полости рта при помощи насоса. Эти пробы дыхания направляли на газовую хроматографию и анализировали на летучие соединения серы сероводород, метилмеркаптан и диметилсульфид. Они являются компонентами неприятного запаха дыхания.

Результаты оценки освежения дыхания после 3 часов в отношении присутствия летучих соединений серы приведены в таблице 3а, а результаты после ночи приведены в таблице 4.

Таблица 3аСредство для
обработкиЧисло субъектовИсходный
уровень,
среднее (нг/мл)Конечный
уровень,
среднее (нг/мл)% сниженияСРС/Zn/ионон1715,31
(±3,92)5,69
(±2,62)62,8%
(p<0,05)Плацебо (Т)1714,42
(±3,15)10,32
(±4,18)28,4
(p<0,05)

Таблица 4Средство для обработкиЧисло субъектовИсходный уровень, среднее (нг/мл)Конечный уровень, среднее (нг/мл)% сниженияСРС/Zn/ионон1715,31
(±3,92)7,38
(±2,71)51,8%
(p<0,05)Плацебо (Т)1714,42
(±3,15)13,17
(±4,02)8,67%
(p>0,05)

Результаты после 3 часов и после ночи для средства для полоскания полости рта, содержащего СРС/Zn/альфа-ионон, показывают значительное улучшение в уменьшении летучих соединений серы, которые являются основным компонентом в запахе изо рта, когда присутствуют ионы цинка. Ионы цинка имеют синергическое воздействие в уменьшении запаха изо рта.

Пример 4

Проводили клиническое исследование на субъектах-добровольцах по уменьшению бактерий полости рта с использованием средства для полоскания полости рта, содержащего ионы цинка, СРС и альфа-ионон. Концентрации были такими же, что и в примере 3. Субъекты-добровольцы исследовались после 7-дневного периода вымывания с использованием зубной пасты Colgate с фторидом. Затем субъекты-добровольцы полоскали полость рта 15 мл средства для полоскания полости рта в течение 30 секунд. Затем каждого тестировали при 90 минутах и 180 минутах на присутствие A. viscosus, S. sanguis и S. mutans. Каждый субъект-доброволец воздерживался от приема пищи и питья в течение трехчасового периода этого испытания. У каждого добровольца брали пробы слюны и высевали на среду (для подсчета общих бактерий слюны) и на индикаторные чашки для подсчета бактерий, продуцирующих запах сероводорода. Анализ на вышеуказанные бактерии проводили с использованием способа флуоресценции с Аламаром синим. Эти результаты в виде процентного уменьшения бактерий приведены в таблице 5.

Таблица 5Параметр90 минут180 минутБактерии слюны59,932,1Продуцирующие запах бактерии61,772,5

Уменьшение является более очевидным при 90 минутах с некоторыми регенерациями бактерий при 180 минутах.

Данное изобретение относится к антимикробному освежающему дыхание средству для полоскания полости рта, содержащему СРС, ион цинка и ионон терпен кетон. Заявленное изобретение обеспечивает антибактериальное действие, которое удаляет из полости рта продуцирующие запах бактерии. СРС и ионы цинка используют предпочтительно в комбинации с ионон терпеном, таким как альфа-ионон или бета-ионон. 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Оральная синергическая спиртовая композиция в виде средства для полоскания полости рта или спрея для полости рта, контролирующая вызываемый летучими соединениями серы запах при дыхании, состоящая, по существу, из ионон терпен кетона, нетоксичного соединения цинка и хлорида цетилпиридиния, где отношение ионов цинка к хлориду цетилпиридиния составляет приблизительно 1000:1-2:1 по массе, указанное соединение цинка присутствует в количестве приблизительно 0,01-5 мас.%, указанный хлорид цетилпиридиния присутствует в количестве приблизительно 0,0005-3 мас.% и указанный ионон присутствует в количестве приблизительно 0,0005-2 мас.%.2. Оральная композиция по п.1, где указанное соединение цинка присутствует в количестве приблизительно 0,02-2 мас.% и хлорид цетилпиридиния присутствует в количестве приблизительно 0,001-1 мас.%.3. Оральная композиция по п.2, где указанное соединение цинка выбирают из группы, состоящей из хлорида цинка и ацетата цинка.4. Оральная композиция по п.1, где указанное соединение цинка присутствует в количестве приблизительно 0,02-2 мас.%, хлорид цетилпиридиния присутствует в количестве приблизительно 0,001-1 мас.% и указанный ионон присутствует в количестве приблизительно 0,001-1 мас.%.5. Оральная композиция по п.1, где указанный ионон терпен кетон выбирают из группы, состоящей из альфа-ионона, бета-ионона, гамма-ионона, дигидроионона, альфа-метилионона и ионона.6. Оральная композиция по п.5, где указанный ионон терпен кетон является альфа-иононом.7. Оральная композиция по п.1, где указанное соединение цинка выбирают из группы, состоящей из хлорида цинка и ацетата цинка.8. Оральная композиция по п.4, где указанная соль соединения является хлоридом цинка.9. Оральная композиция по п.1, где указанное производное ионон кетон терпена присутствует в компоненте ароматизирующего масла в количествах приблизительно 0,5-1 мас.% указанного ароматизирующего масла.10. Оральная композиция по п.9, где указанным ароматизирующим маслом является масло перечной мяты, причем масло перечной мяты присутствует в указанной оральной композиции в количествах приблизительно 0,005-2 мас.%.11. Оральная композиция по п.9, где указанный ионон кетон представляет производное альфа-ионон, и указанное соединение цинка является хлоридом цинка.