КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА Российский патент 2017 года по МПК A61K8/63 A61K8/41 A61Q11/00 

Уровень техники

[0001] Церагенины представляют собой катионные стероидные антимикробные средства, которые синтетически получены из основы стерола.

[0002] Четвертичные аммониевые соединения, как известно, обладают антимикробной активностью и их применение в уходе за полостью рта также известно. Однако продукты для ухода за полостью рта, содержащие комбинацию четвертичного аммониевого соединения вместе с катионным стероидным соединением, до настоящего времени были неизвестны.

Сущность изобретения

[0003] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается водная композиция для ухода за полостью рта, содержащая катионное стероидное соединение и четвертичное аммониевое соединение.

[0004] В других вариантах осуществления предлагаются способы лечения заболевания или состояния полости рта, включающие введение композиции согласно предшествующим пунктам в полость рта субъекта, нуждающегося в этом.

[0005] Дополнительные области применения настоящего изобретения станут очевидными из подробного изложения, предложенного в настоящем описании далее. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывающие на предпочтительный вариант осуществления изобретения, предназначены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Подробное описание

[0006] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается водная композиция для ухода за полостью рта, содержащая катионное стероидное соединение и четвертичное аммониевое соединение.

[0007] Как используется в настоящем описании, термин “водный” относится к содержанию свободной воды по меньшей мере приблизительно 40% масс.

[0008] В некоторых вариантах осуществления композиции содержат приблизительно от 40 до приблизительно 97% масс. свободной воды. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат больше чем приблизительно 50% масс. свободной воды. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат приблизительно от 50 до приблизительно 90% масс. свободной воды. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат приблизительно от 60 до приблизительно 85% масс. свободной воды. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат приблизительно от 73% до приблизительно 83% масс. свободной воды. Некоторые варианты осуществления содержат приблизительно 74%, приблизительно 75%, приблизительно 76%, приблизительно 77%, приблизительно 78%, приблизительно 79%, приблизительно 80%, приблизительно 81% или приблизительно 82% масс. свободной воды.

[0009] В некоторых вариантах осуществления катионное стероидное соединение представляет собой соединение формулы (I):

где R₁ выбран из -ОН и NH-R₂, где R₂ означает С₂-С₁₄алкил, С₂-С₁₄алкенил или С₂-С₁₄алкинил, и n равно 3 или 4.

[0010] В некоторых вариантах осуществления предлагается композиция, где соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (II):

и соединения формулы (III):

[0011] В некоторых вариантах осуществления катионное стероидное соединение представляет собой соединение формулы (II):

[0012] В некоторых вариантах осуществления катионное стероидное соединение имеет молекулярную массу приблизительно от 500 до приблизительно 1000. В некоторых вариантах осуществления катионное стероидное соединение имеет молекулярную массу приблизительно от 650 до приблизительно 850.

[0013] В некоторых вариантах осуществления катионное стероидное соединение присутствует в концентрации приблизительно от 0,01% до приблизительно 0,1% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления катионное стероидное соединение присутствует в концентрации приблизительно 0,05% масс. композиции.

[0014] В некоторых вариантах осуществления четвертичное аммониевое соединение выбрано из: бензалконийхлорида, бензетонийхлорида, метилбензетонийхлорида, цеталконийхлорида, цетилпиридинийхлорида, цетримония, цетримида, дофанийхлорида, тетраэтиламмонийбромида, дидецилдиметиламмонийхлорида и домифенбромида. В некоторых вариантах осуществления четвертичное аммониевое соединение включает цетилпиридинийхлорид.

[0015] Четвертичные аммониевые соединения представляют собой группу солей аммония, в которых органические радикалы являются заместителями для всех четырех атомов водорода исходного катиона аммония. Они имеют центральный атом азота, который связан с четырьмя органическими радикалами, и один кислотный радикал. Примеры четвертичных аммониевых соединений, подходящих для применения в настоящем изобретении, дополнительно могут включать другие галогениды бензалкония или бензетония, включая, но, не ограничиваясь ими, бензалконий или бензетонийбромид или фторид, цетил-п-алкиламидопропалконийхлорид, бегеналконийхлорид, метосульфат бегентримония, этосульфат бегенамидопропилэтилдимония, стеаралконийхлорид, олеалконийхлорид, цетримонийхлорид, деквиалинийхлорид, метилсульфат N-миристил-N-метилморфолиния, дихлорид поли[N-[3-(диметиламмонио)пропил]-N'-[3-(этиленоксиэтилендиметиламмонио)пропил]мочевины], альфа-4-[1-трис(2-гидроксиэтил)аммонийхлорид-2-бутенил]-омега-трис(2-гидроксиэтил)аммонийхлорид, поли[оксиэтилен(диметилимино)этилен(диметилимино)этилендихлорид].

[0016] В некоторых вариантах осуществления четвертичное аммониевое соединение присутствует в концентрации приблизительно от 0,01% до приблизительно 0,1% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления четвертичное аммониевое соединение присутствует в концентрации приблизительно 0,05% масс. композиции.

[0017] В некоторых вариантах осуществления катионное стероидное соединение и четвертичное аммониевое соединение присутствует в соотношении 1:1 на основе их соответствующих концентраций по массе в композиции.

[0018] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно содержат источник фторидного иона, где источник фторидного иона выбран из фторида олова(II), фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, фторида амина, фторида аммония и комбинации двух или более данных компонентов. В некоторых вариантах осуществления источник фторидного иона включает фторид натрия.

[0019] В других вариантах осуществления предлагается способ лечения заболевания или состояния полости рта, включающий введение композиции согласно любому из предшествующих пунктов в полость рта субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние полости рта представляет собой воспалительное заболевание или состояние. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние выбрано из гингивита, периодонтита и кариеса.

[0020] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного состояния полости рта, включающим введение композиции, содержащей катионное стероидное соединение, в полость рта субъекта, нуждающегося в этом.

[0021] В некоторых вариантах осуществления предлагается способ лечения неприятного запаха изо рта, включающий введение эффективного количества композиции настоящего изобретения в полость рта субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения снижают летучие соединения серы (VSC), образованные слюнными бактериями, производящими запах.

[0022] Настоящие авторы обнаружили, что комбинация катионного стероидного соединения (например, церагенина) и четвертичного аммониевого соединения (например, цетилпиридинийхлорида) обеспечивает неожиданно повышенную антимикробную активность.

[0023] Как используется в настоящем описании, термин “церагенин” включает комбинации церагенинов, и “четвертичное аммониевое соединение” включает комбинации аммониевых соединений.

[0024] Церагенины представляют собой катионные стероидные антибиотики (CSA). Они могут быть получены синтетическим путем и представляют собой химические соединения из малых молекул, состоящие из стерольной основы с аминокислотами и другими химическими группами, присоединенными к ним. Данные соединения имеют положительный заряд сетки, который электростатически связан с отрицательно заряженными клеточными мембранами некоторых вирусов, грибов и бактерий. CSA имеют высокую аффинность связывания для таких мембран и способны быстро разрушать целевые мембраны, что приводит к быстрой гибели клеток.

[0025] Катионные свойства церагенинов имитируют катионный заряд пептидов. Церагенины, рассмотренные для использования в настоящем изобретении, раскрыты в патенте США 6767904. В одном варианте осуществления церагенин представляет собой соединение формулы (II):

[0026] Биологическая активность церагенина и четвертичных аммониевых соединений может быть определена стандартными способами, известными специалистам в данной области, такими как анализ “минимальной ингибирующей концентрации (MIC)”, при помощи которого наименьшая концентрация, при которой отсутствует изменение в оптической плотности (OD), наблюдаемой в течение данного периода времени, фиксируется как MIC. Когда тестируют только одно соединение по сравнению с контролем, который не содержит соединение, определяют антимикробный эффект соединения в чистом виде.

[0027] Альтернативно, также применима “фракционная ингибирующая концентрация (FIC)” для определения синергии между соединениями. Применение терминов “синергический” или “синергия” используется в настоящем изобретении для обозначения антибактериального эффекта, произведенного от применения двух или более соединений для получения антибактериального эффекта, который больше чем сумма двух антибактериальных эффектов, полученных от применения индивидуальных соединений. FIC процедура позволяет определять синергические эффекты комбинации соединений. FIC может быть осуществлена контрольным “шахматообразным” титрованием одного соединения на одном размере микротитровального планшета, и другого соединения, например, на другом размере. FIC вычисляют рассмотрением влияния одного соединения на MIC другого и наоборот. FIC, равная единице, указывает на то, что влияние соединений является аддитивным, и FIC меньше чем единица указывает на синергизм. В некоторых вариантах осуществления FIC меньше чем единица указывает на синергию между соединениями, которые оцениваются.

[0028] Как используется в настоящем описании, FIC может быть определена следующим образом:

FIC=A+B,

где A=(MIC комбинации X+Y/(MIC одного X));

В=(MIC комбинации X+Y/(MIC одного Y)).

[0029] Комбинация антимикробных соединений настоящего изобретения является эффективной против широкого многообразия микроорганизмов, таких как бактерии. Примеры таких бактерий включают, но, не ограничиваясь ими, Actinomyces viscosus, Streptococcus mutants, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, и тому подобное.

[0030] В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения способны обеспечивать антимикробный эффект через приблизительно 30 секунд. Данная способность особенно полезна для вариантов осуществления настоящего изобретения, которые представляют собой форму жидкости для полоскания рта, так как 30 секунд соответствуют обычной длительности применения жидкости для полоскания рта.

[0031] В некоторых вариантах осуществления композиции содержат буферное средство, например, натриевый фосфатный буфер (например, одноосновный фосфат натрия и динатрийфосфат).

[0032] В некоторых вариантах осуществления композиции содержат увлажнитель. Увлажнители, используемые в настоящем изобретении, включают многоатомный спирт, такой как глицерин, сорбит, ксилит или PEG с низкой молекулярной массой, алкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль. Во многих вариантах осуществления увлажнители действуют для предотвращения затвердевания пастовых или гелевых композиций под воздействием воздуха. Во многих вариантах осуществления увлажнители также функционируют в качестве подсластителей.

[0033] В некоторых вариантах осуществления увлажнитель присутствует в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 40% масс. В некоторых вариантах осуществления увлажнитель представляет собой сорбит. В некоторых вариантах осуществления сорбит присутствует в концентрации приблизительно от 5 до приблизительно 25% масс. В некоторых вариантах осуществления сорбит присутствует в концентрации приблизительно от 5 до приблизительно 15% масс. В некоторых вариантах осуществления сорбит присутствует в концентрации приблизительно 10% масс. Ссылка на сорбит в настоящем описании относится к веществу, обычно коммерчески доступному в виде 70% водных растворов. В некоторых вариантах осуществления концентрация увлажнителя составляет приблизительно от 1 до приблизительно 60% масс. В некоторых вариантах осуществления увлажнитель представляет собой глицерин. В некоторых вариантах осуществления глицерин присутствует в концентрации приблизительно от 5 до приблизительно 15% масс. В некоторых вариантах осуществления присутствие глицерина составляет концентрацию приблизительно из 7,5% масс. В некоторых вариантах осуществления увлажнитель представляет собой пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления пропиленгликоль присутствует в концентрации приблизительно от 5 до приблизительно 15% масс. В некоторых вариантах осуществления пропиленгликоль присутствует в концентрации приблизительно 7% масс.

[0034] В некоторых вариантах осуществления композиции содержат полимеры целлюлозы, а именно гидроксиалкилметилцеллюлозы (такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксиметилметилцеллюлоза и гидроксиэтилпропилметилцеллюлоза); карбоксиалкилметилцеллюлозы (такие, как карбоксипропилметилцеллюлоза, карбоксибутилметилцеллюлоза, карбоксиэтилметилцеллюлоза, карбоксиметилметилцеллюлоза и карбоксиэтилпропилметилцеллюлоза); гидроксиалкилцеллюлозы (такие, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксиэтилпропилцеллюлоза); алкилцеллюлозы (такие как пропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза); карбоксиалкилцеллюлозы (такие, как карбоксипропилцеллюлоза, карбоксибутилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и карбоксиэтилпропилцеллюлоза) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления полимер целлюлозы содержит карбоксиметилцеллюлозу.

[0035] В некоторых вариантах осуществления композиции содержат смолистый полимер, такой как каррагенан, ксантановая смола и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления смолистый полимер содержит ксантановую смолу.

[0036] Некоторые варианты осуществления содержат полиакрилатный полимер или сополимер, такой как карбомер. В некоторых вариантах осуществления полиакрилатный полимер или сополимер выбран из гомо- и сополимеров акриловой кислоты, поперечно сшитых с полиалкенилполиэфиром. Синтетические с высокой молекулярной массой полимеры акриловой кислоты, известные как карбомеры, могут являться гомополимерами акриловой кислоты, поперечно сшитыми с простым аллиловым эфиром пентаэритрита, простым аллиловым эфиром сахарозы или простым аллиловым эфиром пропилена. Карбомер имеет USP-классификацию как “карбомер гомополимер тип А”. Карбомеры обладают способностью адсорбировать, оставлять воду и набухать во много раз сверх их начального объема. Коды карбомеров (910, 934, 940, 941, 971, 974 и 934Р) представляют собой указание на молекулярную массу и определенные компоненты полимера. Карбомеры коммерчески доступны под торговым названием Carbopol^® от фирмы Lubrizol и от других компаний.

[0037] В некоторых вариантах осуществления предлагается композиция, полученная или способная к получению путем объединения ингредиентов, как изложено в любом из вариантов осуществления, предоставленных в настоящем описании.

[0038] В некоторых вариантах осуществления композиция находится в форме, выбранной из форм жидкости для полоскания рта, зубного ополаскивателя, мусса, пенного состава, средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке, лепешки, таблетки, зубного материала и продукта для гигиены домашнего животного. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой жидкость для полоскания рта или зубной ополаскиватель.

[0039] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются композиции, содержащие следующие ингредиенты по массе:

Ингредиент Интервал концентраций, % масс./масс. Вода 50-90 Увлажнители 1-25 Поверхностно-активное вещество 0,01-10 Консервант 0,01-1 Ароматизатор 0,01-1 Полимер целлюлозы 0,01-0,5 Смолистый полимер 0,01-0,5 Полиакрилатный полимер или сополимер 0,01-0,05 Фторид натрия 0,05 Этиловый спирт 0-8 Подсластитель 0,01-0,5 Цетилпиридинийхлорид 0,01-1 Соединение формулы (II) 0,01-1

[0040] Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ обработки для избавления от неприятного запаха изо рта, включающий введение любого варианта осуществления настоящего изобретения в полость рта субъекта, нуждающегося в этом.

[0041] В некоторых вариантах осуществления содержатся окрашивающие средства. Окрашивающие средства, такие как красители, могут быть цветовыми добавками для пищевых продуктов, в настоящее время сертифицированными по акту Food Grug & Cosmetic Act для применения в пищевых продуктах и проглатываемых лекарственных средствах, при этом они включают красители, такие как FD&C Red No.3 (натриевая соль тетраиодфлуоресцеина), Food Red 17, динатриевая соль 6-гидрокси-5-{(2-метокси-5-метил-4-сульфофенил)азо}-2-нафталинсульфоновая кислота, Food Yellow 13, натриевая соль смеси моно и дисульфоновых кислот квинофталона или 2-(2-хинолил)индандиона, FD&C Yellow No.5, (натриевая соль 4-п-сульфофенилазо-1-п-сульфофенил-5-гидроксипиразол-3-карбоновой кислоты), FD&C Yellow No.6, (натриевая соль п-сульфофенилазо-В-нафтол-6-моносульфонат), FD&C Green No.3, (динатриевая соль 4-{[4-(N-этил-п-сульфобензиламино)фенил]-(4-гидрокси-2-сульфонийфенил)метилен}-[1-(N-этил-N-п-сульфобензил)-DELTA-3,5-циклогексадиенимин], FD&C Blue No.1, (динатриевая соль ангидрита дибензилдиэтиламинодиаминотрифенилкарбинолтрисульфоновой кислоты,), FD&C Blue No.2, (натриевая соль дисульфоновой кислоты индиготина) и их смеси в различных пропорциях. Обычно окрашивающие средства, если они включены, присутствуют в очень небольших количествах.

[0042] В некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также могут быть включены ароматизирующие агенты. Данные ароматизирующие добавки могут быть выбраны из синтетических масел с запахом и пахнущей ароматики, и/или из масел, масляных смол и экстрактов, полученных из растений, листьев, цветов, плодов и так далее, и их комбинаций. Репрезентативные ароматизирующие масла включают масло кудрявой мяты, коричное масло, масло перечной мяты, масло гвоздики, лавровое масло, тимьяновое масло, масло листьев кедра, мускатное масло, шалфейное масло, масло горького миндаля. Данные ароматизаторы могут быть использованы индивидуально или в смеси. Обычно используемые ароматизаторы включают виды мят, такие как перечная мята, африканская ваниль, производные корицы и разные фруктовые ароматизаторы, применяемые либо индивидуально, либо в смеси. Как правило, может быть использована любая ароматизирующая или пищевая добавка, как описано в источнике Chemicals Used in Food Processing, publication 1274 by the National Academy of Sciences, Pages 63-258. Обычно ароматизаторы, если они включены, присутствуют в количестве 0,01-1% масс. В некоторых вариантах осуществления ароматизатор может присутствовать в количестве приблизительно 0,2% масс.

[0043] Подсластители включают как природные, так и искусственные подсластители. Подходящие подсластители включают водорастворимые подсластители, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза, манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, т.е., натриевая и кальциевая соли сахарина, подсластители на основе дипептидных цикламатных солей, такие как подсластители, полученные из L-аспарагиновой кислоты, а именно, сложный метиловый эфир L-аспартил-L-фенилаланина (аспартам). Обычно эффективное количество подсластителя, которое используют для обеспечения уровня подслащивания, требуемого для конкретной композиции, будет изменяться в зависимости от выбранного подсластителя. Данное количество обычно будет составлять приблизительно от 0,001% до приблизительно 5% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой натрий сахарин и присутствует приблизительно в 0,01% масс. композиции.

[0044] Могут быть предоставлены необязательные средства для свежести дыхания. Может быть использовано любое приемлемое для рта средство для свежести дыхания, включающее, но без ограничения, соли цинка, такие как глюконат цинка, цитрат цинка и хлорит цинка, альфа-ионон и их смеси. Одно или несколько средств для свежести дыхания необязательно присутствуют в общем количестве, эффективном для свежести дыхания.

[0045] Необязательно, композиция может содержать средство для контроля (предотвращения) зубного камня. Средства для контроля зубного камня в числе средств, используемых в настоящем изобретении, включают фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклогептан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метилазациклопентан-2,3-дифосфоновая кислота, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоноалканкарбоновые кислоты и соли любых данных средств, например, их соли щелочных металлов и соли аммония. Подходящие неорганические фосфатные и полифосфатные соли включают одноосновные, двухосновные и трехосновные фосфаты натрия, триполифосфат натрия, тетраполифосфат, моно-, ди-, три- и тетранатрий пирофосфаты, триметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия и их смеси, где натрий необязательно заменен калием или аммонием. Другие подходящие средства против зубного камня включают поликарбоксилатные полимеры и сополимеры простой поливинилметиловый эфир/малеиновый ангидрид (PVME/MA), такие как средства, доступные под маркой GantrezTM от ISP, Wayne, N.J.

[0046] В некоторых вариантах осуществления средство для контроля зубного камня присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 до 10% масс. В некоторых вариантах осуществления средство для контроля зубного камня присутствует в концентрации приблизительно 1% масс. В некоторых вариантах осуществления средство для контроля зубного камня также действует в качестве буфера. Например, в системе фосфатного буфера одноосновный фосфат натрия присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 до 5% масс., и динатрий фосфат присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 5% масс., при этом точное соотношение зависит от других эксципиентов в препарате и требуемого рН.

[0047] Антиоксиданты представляют собой другой класс необязательных добавок. Может быть использован любой приемлемый для ротовой полости антиоксидант, включающий бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), витамин А, каротиноиды, витамин Е, флавоноиды, полифенолы, аскорбиновую кислоту, травяные антиоксиданты, хлорофилл, мелатонин и их смеси.

[0048] Также может быть включено необязательное средство для стимулирования слюны, применяемое, например, для снижения сухости в ротовой полости. Может быть использовано любое приемлемое для ротовой полости средство, стимулирующее слюну, которое, но без ограничения, включает пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая и винная кислоты, и их смеси. Одно или несколько средств, стимулирующих слюну, необязательно присутствуют в общем количестве, эффективном для стимулирования слюны.

[0049] Необязательно также может быть включено средство против бляшек (например, разрушающее бляшки). Может быть использовано любое приемлемое для ротовой полости средство против бляшек, которое, но без ограничения, включает соли олова(II), меди, магния и стронция, сополиолы диметикона, такие как сополиол цетилдиметикона, папаин, глюкоамилазу, глюкозооксидазу, мочевину, лактат кальция, глицерофосфат кальция, полиакрилаты стронция и их смеси.

[0050] Необязательные десенсибилизирующие средства включают цитрат калия, хлорид калия, тартрат калия, бикарбонат калия, оксалат калия, нитрат калия, соли стронция и их смеси.

[0051] В некоторых вариантах осуществления способы включают стадию промывания ротовой полости композицией, представленной в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления 5 мл или больше композиции используют для полоскания ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления используют 10 мл или больше. В некоторых вариантах осуществления используют 10-50 мл. В некоторых вариантах осуществления используют 15-25 мл или больше. В некоторых вариантах осуществления используют 15 мл или больше. В некоторых вариантах осуществления индивидуум полоскает рот композицией много раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления индивидуум полоскает рот композицией многие сутки. В некоторых вариантах осуществления индивидуум полоскает рот композицией каждые 4-6 часов вплоть до 6 раз в сутки.

[0052] Как используются всюду в данном описании, интервалы используются в качестве краткого обозначения для описания каждой и какой-либо величины, которая находится внутри интервала. Любая величина в пределах интервала может быть выбрана как предел интервала. Кроме того, все ссылки, цитированные в настоящем описании, этим включены в качестве ссылки во всей их полноте. В случае противоречия в определении в настоящем изобретении и в цитированной ссылке настоящее изобретение осуществляет контроль.

[0053] Если не указано иное, все проценты и количества, представленные здесь и где-нибудь в другом месте описания должны восприниматься как относящиеся к массовым процентам. Данные количества основаны на активной массе материала.

Примеры

Пример 1

[0054] В таблице 1 (приведенная ниже) описан препарат для двух иллюстративных композиций настоящего изобретения (композиция I и композиция II).

Таблица 1 Композиция I Композиция II Ингредиент % масс. Сукралоза 0,02 0,02 Фторид натрия 0,05 0,05 Бензоат натрия 0,11 0,11 Глицерин 7,5 7,5 Сорбит 5,5 5,5 Пропиленгликоль 5 5 Pluronic F127 0,15 0,15 Этиловый спирт - 6 Вода 81,57 75,57 Цетилпиридинийхлорид 0,05 0,05 Соединение формулы (II) 0,05 0,05 Общее 100 100

Пример 2

Иллюстративный способ получения

[0055] Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению могут быть получены согласно следующей методике. Получают предварительную смесь добавлением в контейнер пропиленгликоля и добавлением в него ментола. Комбинацию перемешивают до тех пор, пока не диспергирует ментол. Добавляют ароматизатор и перемешивают в течение приблизительно 3 минут. Затем добавляют воду в основной смеситель и включают смеситель. Затем добавляют плюроник, пока он достаточно не диспергирует. Сахарин, сорбат калия и соединение формулы (II) затем добавляют в основной смеситель и перемешивают в течение приблизительно 3 минут. В основной смеситель добавляют лимонную кислоту и перемешивают в течение приблизительно 5 минут. В основной смеситель добавляют глицерин. В основной смеситель добавляют сорбит и перемешивают в течение приблизительно 5 минут. Предварительную смесь затем добавляют в основной смеситель и перемешивают в течение приблизительно 5 минут.

Пример 3

[0056] Для оценки минимальных ингибирующих концентраций (MIC), концентрацию двадцати четырехчасовой культуры в log-фазе устанавливают разбавлением в триптическом соевом бульоне (TSB) с получением оптической плотности 0,2 при 610 нм. Бактериальная культура затем готова к тому, чтобы ее использовать для тестирования.

[0057] Готовят три раствора: (1) 1% раствор СРС в этаноле; (2) 1% раствор соединения формулы (II) в воде; и (3) 0,5% соединения формулы (II)+0,5% СРС. Растворы разбавляют 1:9 в TSB. Их добавляют в 96-луночные планшеты и проводят серийное разведение (2-кратное) по планшету. В каждую лунку добавляют бактериальный инокулят при 0,2 OD, 100 мкл. Планшет инкубируют ночь и считывают на планшет-ридере на следующие сутки.

Таблица 2 Активный компонент MIC (ч./млн) Отрицательный контроль >250 Соединение формулы (II) 0,49 СРС 0,98 Соединение формулы (II)+СРС <0,12 0,5% CSA-13+0,5% CPC составляет <0,4=синергическая комбинация

Пример 4

[0058] Воду используют в качестве отрицательного контроля. 0,04 мл каждого образца добавляют в основной пространственный сосуд ГХ с каждым образцом, который испытывают в двукратном повторе. Инокулят слюны получают, используя 65% всей слюны, собранной после второго завтрака, 30% деионизированной воды и 5% FTG-среды. Три миллилитра смеси из слюны добавляют в сосуды, содержащие образцы. Сосуды, содержащие смесь из слюны, и образцы закрывают.

[0059] Закрытые сосуды инкубируют ночь при 37°С на водяной бане при встряхивании. Газовую хроматографию используют для определения количества уменьшения летучих соединений серы (VSC) по сравнению с отрицательным контролем.

[0060] Данные, представленные в таблице 3 (ниже), показывают, что композиции настоящего изобретения эффективны в снижении летучих соединений серы, и, следовательно, должны быть эффективны в лечении от неприятного запаха из полости рта.

Таблица 3 Препарат Уменьшение в VSC Отрицательный контроль 13,1 0,05% соединение формулы (II) 97

Пример 5

[0061] В данном анализе используют две флуоресцентные краски для получения быстрого измерения жизнеспособности бактерий.

[0062] Образец из смешанных видов бактериальной хемостатной культуры, OD~0,6, переносят в стерильные 1,5 мл микроцентрифужные пробирки и центрифугируют в течение 10 мин при 1200×g с образованием пелетированных бактерий. Бактерии затем повторно суспендируют в 100 мл стерильного забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS). Образцы обрабатывают 100 мкл (высокая доза) или 20 мкл (низкая доза) жидкости для полоскания рта или контрольного раствора. Уничтожение останавливают через 30 секунд, что отмечают добавлением 1,35 мл D/E Neutralization Buffer (инвитроген). Образцы центрифугируют в течение 10 мин при 1200×g с образованием пелетированных бактерий, и пеллеты повторно суспендируют в 500 мл стерильного PBS для промывания, затем центрифугируют снова. Конечные образцы суспендируют в 150 мл стерильного PBS и 50 мкл аликвоты переносят в каждую из трех лунок стерильного 96-луночного планшета, которые предназначены для окрашивания бактерий с использованием комплекта Invitrogen BacLight Live/Dead для оценки жизнеспособности бактерий. 50 мкл 2× растворов, содержащих две краски (SYTO9 краска [зеленая] и йодид пропидия [красная]), добавляют к образцам в 96-луночном планшете. Планшет инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре, защищают от света и обеспечивают считывание флюоресценции при возбужденной длине волны 485 нм и эмиссионной длине волны 535 и 635 нм. Результаты представлены в виде процента клеток, которые являются жизнеспособными по сравнению с контрольным образцом, обработанным PBS.

[0063] В таблице 4 (приведенная ниже) предоставлены данные, показывающие, что композиции настоящего изобретения дают синергический антимикробный эффект через 30 секунд после применения.

Таблица 4 Препарат Log снижения за 30 секунд 0,05% CPC 3,93 0,05% соединение формулы (II) 0,38 0,05% соединение формулы (II)+0,05% CHC 7,72

Пример 6

[0064] Противовоспалительную активность соединения формулы (II) изучают против шести цитокинов, связанных с воспалением у человека, а именно PGE2, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α и GM-CSF в отдельных наборах опытов; сначала против PGE2, затем против пяти других цитокинов. Моноцитные U937 клетки человека дифференцируют до макрофагов и затем генерацию цитокинов вводят путем стимулирования клеток, с использованием P. gingivalis (HKPG, 1×10⁸ клетки), погибающих при нагревании. Различные типы воспалительных цитокинов генерируют посредством U937-клеток и высвобождают в супернатант.

[0065] Соединение формулы (II) проявляет более высокую противовоспалительную активность в отношении трех цитокинов, IL-1β, IL-6 и TNF-α. Особенно, в концентрации 0,1 ч./млн соединение формулы (II) снижает на 21% IL-1β, 60% IL-6 и на 80% TNF-α.

Изобретение относится к водной композиции для ухода за полостью рта, содержащей: катионное стероидное соединение формулы (I)

где R₁ выбран из -ОН и NH-R₂,R₂ означает С₂-С₁₄алкил, С₂-С₁₄алкенил или С₂-С₁₄алкинил, n = 3 или 4; и четвертичное аммониевое соединение, где катионное стероидное соединение присутствует в концентрации от 0,01% до 0,1% масс. композиции. Изобретение также относится к способу лечения гингивита, периодонтита, кариеса, неприятного запаха, вызванного летучими соединениями серы, воспалительного состояния полости рта, а также к способу снижения летучих соединений серы в полости рта субъекта, включающим введение указанной композиции. Изобретение также относится к применению композиции при лечении гингивита, периодонтита, кариеса, неприятного запаха, вызванного летучими соединениями серы, воспалительного состояния полости рта, для снижения летучих соединений серы полости рта. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 пр.

1. Водная композиция для ухода за полостью рта, содержащая:

катионное стероидное соединение формулы (I):

где R₁ выбран из -ОН и NH-R₂,

R₂ означает С₂-С₁₄алкил, С₂-С₁₄алкенил или С₂-С₁₄алкинил,

n равно 3 или 4; и

четвертичное аммониевое соединение,

где катионное стероидное соединение присутствует в концентрации от 0,01% до 0,1% масс. композиции.

2. Композиция по п. 1, где композиция представляет собой жидкость для полоскания рта.

3. Композиция по п. 1, где соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (II):

или

соединения формулы (III):

4. Композиция по п. 1 или 2, где катионное стероидное соединение представляет собой соединение формулы (II):

5. Композиция по п. 1 или 2, где четвертичное аммониевое соединение выбирают из бензалконийхлорида, бензетонийхлорида, метилбензетонийхлорида, цеталконийхлорида, цетилпиридинийхлорида, цетримония, цетримида, дофанийхлорида, тетраэтиламмонийбромида, дидецилдиметиламмонийхлорида и домифенбромида.

6. Композиция по п. 1 или 2, где четвертичное аммониевое соединение включает цетилпиридинийхлорид.

7. Композиция по п. 1 или 2, где четвертичное аммониевое соединение присутствует в концентрации от 0,01% до 0,1% масс. композиции.

8. Композиция по п. 1 или 2, где катионное стероидное соединение и четвертичное аммониевое соединение присутствует в соотношении 1:1 на основе их соответствующих концентраций по массе композиции.

9. Композиция по п. 1 или 2, где катионное стероидное соединение присутствует в концентрации 0,05% масс. композиции.

10. Композиция по п. 1 или 2, где четвертичное аммониевое соединение присутствует в концентрации 0,05% масс. композиции.

11. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая источник фторидного иона, где источник фторидного иона выбран из фторида олова(II), фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, фторида амина, фторида аммония и комбинации двух или более данных компонентов.

12. Композиция по п. 11, где источник фторидного иона состоит из фторида натрия.

13. Способ лечения заболевания или патологического состояния полости рта, выбранного из гингивита, периодонтита, кариеса, неприятного запаха, вызванного летучими соединениями серы, включающий введение композиции по п. 1 или 2 в полость рта субъекта, нуждающегося в этом.

14. Способ лечения воспалительного состояния полости рта, включающий введение композиции по п. 1 или 2 в полость рта субъекта, нуждающегося в этом.

15. Способ снижения летучих соединений серы в полости рта субъекта, включающий введение композиции по п. 1 или 2 в полость рта субъекта, нуждающегося в этом.

16. Применение композиции по п. 1 или п. 2 при лечения заболевания или патологического состояния полости рта, выбранного из гингивита, периодонтита, кариеса, неприятного запаха, вызванного летучими соединениями серы.

17. Применение композиции по п. 1 или 2 для лечения воспалительного состояния полости рта.

18. Применение композиции по п. 1 или 2 для снижения летучих соединений серы полости рта.