СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТОВ У ДЕТЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/573 A61K39/395 A61K38/21 A61K31/522 A61K31/525 A61K31/546 A61P31/00 A61M1/38 

Данное изобретение относится к области медицины, точнее к нейроинфекциям, и предназначено для лечения детей с лейкоэнцефалитами (ЛЭ).

ЛЭ у детей составляют до 80% среди инфекционных заболеваний вещества головного мозга, характеризуясь преимущественным поражением белого вещества ЦНС диффузного или очагового характера в результате распада миелина при относительной сохранности осевых цилиндров на начальных этапах своего развития. Особенностью этого заболевания является выраженность очаговой неврологической симптоматики, прогредиентность течения, а также неблагоприятный прогноз нередко с развитием летального исхода. В настоящее время роль инфекционного агента при данной патологии многими учеными рассматривается как основополагающая. Выявление на фоне течения ЛЭ различных инфекционных маркеров (антител и антигенов) не только в крови, но и в ликворе подтверждает данный факт. Поражение белого вещества головного мозга с развитием ЛЭ в доступной литературе описаны как при герпетической этиологии (при герпесе 1-2, 3, 4, 5, 6), так и при клещевом энцефалите и боррелиозе. Повсеместная распространенность, тенденция к возрастанию частоты затяжного и хронического течения и высокая частота летальных и инвалидизирующих исходов обуславливают актуальность проблемы ЛЭ у детей.

Известны способы лечения ЛЭ, включающие ноотропы, противосудорожные препараты, витамины и т.д., а также глюкокортикоиды, используемые в малых доза (1-2 мг в сутки) в течение длительного периода, составляющего многие месяцы или годы Данная терапия определяла и исходы ЛЭ, когда клинические формы с диффузным поражением белого вещества заканчивались летально во всех случаях, а диссеминированные - в 20-40% наблюдений [Цукер М.Б. Клиническая неврология детского возраста // М.: Медицина, 1978. - c.217-224; Руководство по детской неврологии. Под ред. Гузевой В.И. - СПб: ГПМА, 1998. - с.277-279].

Кроме этого известны способы лечения ЛЭ с использованием этиотропной терапии, включающей назначение пенициллина, цефазолина, РЫК-азы или ДНК-азы, назальных форм интерферонов и различных сывороток [Острые нейроинфекции у детей // Руководство для врачей под ред. А.П.Зинченко, Л.: Медицина, 1986. - С.205-219; Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит (этиология, патогенез, лечение) // Л.: Медицина, 1973. - 295 С.]. Однако это лечение было также малоэффективно, поскольку имеющие в тот период в арсенале врачей препараты не обладали необходимым терапевтическим действием и практически не влияли на течение заболевания, так как плохо проникали через гематоэнцефалический барьер.

Наиболее близким к предлагаемому способу лечения является способ лечения острого диссеминированного энцефаломиелита, являющегося одной из клинико-лучевых форм ЛЭ [Garg R.К. Acute disseminated encepha-lomyelitis // Postgraduate Medical J., 2003, 79, 11-17]. По данному способу лечение проводилось с использованием пульс-терапии метилпреднизолоном или АКТГ, проведением плазмафереза или введением внутривенных иммуноглобулинов. Эффективность данного способа составила 35%. В результате данного лечения из 40 пациентов у 14 впоследствии заболевание рецидивировало и был поставлен диагноз рассеянного склероза, а из 26 пациентов с окончательным диагнозом ДЭМ: 2 больных умерло, у 9 человек после лечения сохранялись легкие, а у 3-х средней степени тяжести резидуальные неврологические дефициты. Низкие показатели выздоровления свидетельствуют о недостаточной эффективности примененного авторами способа лечения.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в сокращении сроков лечения благодаря уменьшению процента повторных госпитализаций, улучшении исходов и уменьшении резидуальных неврологических последствий за счет проводимой комплексной терапии.

Сущность изобретения заключается в достижении указанного технического результата в способе лечения ЛЭ у детей, включающем введение метилпреднизолона, проведение плазмафереза, назначение внутривенных иммуноглобулинов, отличающемся тем, что в зависимости от течения заболевания параллельно назначают интерферон-α2 в дозе 1 млн. ЕД детям до 3-х лет - в свечах, старше 3-х лет - внутримышечно в течение 1-6 месяцев; в случае выявления этиологии: герпеса 1-2, 3 типа - зовиракс в дозе 30-45 мг/кг в 3 введения внутривенно в течение 10 дней, герпеса 4 типа - фамвир в дозе 5-8 мг/кг в сутки в 2-3 приема внутрь в течение 10 дней, герпеса 5, 6 типа - ганцикловир в дозе 5 мг/кг в сутки в 2 введения внутривенно в течение 10 дней, при выявлении клещевого энцефалита - рибавирин в дозе 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема внутрь в течение 20 дней, иксодового клещевого боррелиоза-цефтриаксон в дозе 100 мг/кг в сутки в 1-2 введения внутривенно в течение 20 дней.

Способ по п.1, отличающийся тем, что последовательно вводят метилпреднизолон в дозе 10-15 мг/кг в сутки внутривенно в течение 3 дней, затем проводят плазмаферез №3 через день после чего - иммуноглобулин G в дозе 0,2-0,4 г/кг в сутки 1 раз в день внутривенно ежедневно в течение 3 дней.

Способ по п.2, отличающийся тем, что интерферон-α2 назначается при остром течении - ежедневно в течение 30 дней, при подостром - ежедневно в течение 30 дней, затем 1 раз в неделю в течение 2 месяцев, при хроническом - ежедневно в течение 30 дней, затем 1 раз в неделю в течение 5 месяцев.

Авторы впервые обнаружили целесообразность и эффективность одновременного последовательного применения метилпреднизолона, плазмафереза и внутривенных иммуноглобулинов. Авторы установили дозы и длительность метилпреднизолона и внутривенных иммуноглобулинов, а также кратность и частоту проведения плазмафереза, поскольку именно такая схема обеспечивает нужный результат. Авторы в способе лечения ЛЭ рекомендуют применять внутривенный иммуногобулин G, так как именно этот препарат способен проникать через гематоэнцефалический барьер, что является, по мнению авторов, крайне необходимым, учитывая интратекальную локализацию воспалительного процесса. Авторы впервые установили необходимость параллельного с патогенетической терапией использования интерферона-α2, что явилось неочевидным, в связи с тем, что этиотропная терапия до настоящего времени не является общепризнанной. Параллельное применение интерферона-α2 в разработанной авторами схеме лечения является новым, так как раннее при этой патологии и в таком комплексе он не использовался. Авторы показали его не только противовирусную, но и антибактериальную активность, поскольку использовали как при различной этиологии ЛЭ у детей. Авторами разработаны дозы, длительность и кратность назначения интерферона-α2 при остром, подостром и хроническом течении ЛЭ у детей. Авторы доказали, что большая длительность заболевания отличается большей трудностью излечения от патогенна и требует большей продолжительности назначения интерферона-α2, что позволяет существенно улучшить исходы заболевания. Авторы установили, что инъекционные формы интерферона-α2 плохо переносятся детьми в возрасте до 3-х лет, поскольку именно у детей этого возраста возникают осложнения в виде температурной реакции, являющейся побочной при использовании интерферонов. Тогда как при назначении интерферона-α2 в свечах, побочных эффектов не отмечается. Дети старше 3-х лет переносят инъекционные формы препарата интерферона-α2 без осложнений. В связи с этим авторы предложили применять интерферон-α2 в свечах у детей до 3-х лет, а в виде инъекций - старше 3-х лет. Исследования авторов показали, что ЛЭ, как правило, развивается у детей старше 3-х лет и преобладает по частоте в возрасте старше 6 лет (85,7%) и обусловлено это большой предрасположенностью детей старшего возраста к иммунопатологическим процессам и явлениям демиелинизации. У детей периода новорожденности (до 1 месяца жизни) данная паталогия не выявлялась и в доступной нам литературе не была найдена. Кроме того, до предложения авторов (прототипный способ) не проводилось выявление этиологии заболевания и, следовательно, в настоящее время не существует способов лечения в зависимости от различной этиологии заболевания.

Авторы впервые получили положительный результат при назначении зовиракса у больных с выявленной этиологией герпеса 1, 2, 3 типа; фамвира при герпесе 4 типа; ганцикловира при герпесе 5, 6 типа. При выявлении вируса клещевого энцефалита наиболее результативным показал себя препарат рибавирин, а при иксодовом клещевом борелиозе - цефтриаксон, что авторы рекомендуют для использования в практическом здравоохранении при лечении детей с ЛЭ. Дозировки и выбор специфических этиотропных препаратов (зовиракс, фамвир, ганцикловир, цефтриаксон, рибавирин) определялся авторами благодаря исследованиям, проводимым в течение последних лет в клинике нейроинфекций. Данные препараты не противопоказаны при данной патологии, каждый из этих препаратов для лечения ЛЭ не использовался.

Авторы доказали, что только такое сочетание и последовательность комплекса проводимой терапии с отработанными дозировками обеспечивает тот эффект, который приводит к наилучшим исходам при ЛЭ. В доступной нам литературе подобных способов лечения ЛЭ не описано.

Способ осуществляется следующим образом: с момента установления диагноза ЛЭ больному назначается метилпреднизолон (метипред, солумедрол) из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в день внутривенно капельно ежедневно в течение 3 дней, затем проводится плазмаферез из расчета 30-40% от объема циркулирующей плазмы через день №3. Объем удаленной от пациента плазмы полностью замещается введением физиологического раствора. На следующий день после окончания курса плазмафереза вводится иммуноглобулин G (интраглобин или габриглобин - только детям старше 12 лет) из расчета 200-400 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в день внутривенно капельно ежедневно в течение 3 дней. Параллельно с первых суток начала лечения назначается интерферон-α 2 детям до 3-х лет - в свечах, старше 3-х лет - внутримышечно в дозе 1 млн. ЕД ежедневно в течение 30 дней - при остром течении ЛЭ, при подостром и хроническом течении - после 30 дневного курса ежедневного применения в последующем препарат назначается 1 раз в неделю в течение 2 или 5 месяцев соответственно. С момента выявления возбудителя назначается следующая терапия: при выявлении герпеса 1-2 типа - зовиракс из расчета 30 мг/кг массы тела в сутки в 3 введения внутривенно капельно в течение 10 дней, герпеса 3 типа - зовиракс из расчета 45 мг/кг массы тела в сутки в 3 введения внутривенно капельно в течение 10 дней, герпеса 4 типа - фамвир в дозе 5-8 мг/кг массы тела в сутки в 2-3 приема внутрь 10 дней, герпеса 5,6 типа - ганцикловир из расчета 5 мг/кг массы тела в сутки внутривенно 2 раза в день 10 дней; боррелий бургдорфери - цефтриаксон в дозе 100 мг/кг в сутки (не более 4 г) в 1-2 введения внутривенно в течение 20 дней; вируса клещевого энцефалита - рибавирин в дозе 100 мг/кг в сутки в 2-3 приема внутрь в течение 20 дней.

Разработанный нами способ лечения ЛЭ прошел клинические испытания при лечении 84 детей в клинике нейроинфекций НИИДИ (таблица 1). Из них, у 51 пациента (60,7%) была установлена герпетическая этиология заболевания, при выявлении лабораторных критериев наличия вирусов герпеса 1-2, 3, 4, 5 или 6 типов, среди которых преобладали вирусы простого герпеса (1-2 тип) и ветряной оспы (3 тип), составившие 78,4%. У 15 детей (17,9%) - определена этиология клещевого энцефалита, у 18 детей (21,4%) - иксодового клещевого боррелиоза. В зависимости от длительности нарастания неврологической симптоматики все пациенты были распределены на группы. У 56 детей было диагностировано острое течение, у 16 детей подострое течение. Хроническое течение ЛЭ наблюдалось у 12 детей. Все пациенты в этой группе (84 ребенка) получали терапию согласно заявляемому способу.

Группу сравнения (группа 2) составили 24 ребенка, получивших стандартную патогенетическую терапию. Группа сравнения была сопоставима по полу возрасту и характеру заболевания. Катамнестическое наблюдение за пациентами обеих групп проводилось от 1 до 5 лет (в среднем 3,2±1,1 года).

В результате было установлено, что применение предлагаемого авторами способа лечения позволило улучшить исходы и добиться полного выздоровления у 76,7% детей в первой группе, а также уменьшить частоту резидуального дефицита. Как в основной группе, так и в группе сравнения наблюдалось неблагоприятное течение ЛЭ с трансформацией заболевания в рассеянный склероз. Однако в основной группе детей это наблюдалось у 3,6% пациентов, а в группе сравнения достоверно чаще и составило 16,6%. При этом, если в основной группе развитие рассеянного склероза отмечалось только при затяжном (подостром) течении ЛЭ, то в группе сравнения как при остром, так и при подостром.

Эффективность данного метода лечения может быть подтверждена следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Больная М., 6 лет (Ист.б...№5235) находилась в клинике нейроинфекций НИИДИ с 09.10.2003 г. по 12.11.2003 г. Диагноз: лейкоэнцефалит, вызванный вирусом герпеса 1 типа, острое течение. Вес пациентки - 20 кг.

Из анамнеза заболевания известно, что с 20.09.2003 г. по 28.09.2003 г. больная перенесла ОРВИ в виде кашля, насморка, болей в горле на фоне нормальной температуры. Заболела остро, когда в ночь на 01.10.2003 г. появилась головная боль. В 7 часов утра 01.10. развились тонико-клонические судороги с потерей сознания, тризмом челюстей, пеной изо рта. Больная была госпитализирована в реанимационное отделение ДГБ №19 с подозрением на объемное образование головного мозга. На 2-е сутки сознание восстановилось, но беспокоили общемозговые симптомы (головные боли, повторные рвота, вялость и сонливость). В неврологическом статусе выявлялся правосторонний рефлекторный гемисиндром. После проведения МРТ головного мозга от 08.10.2003 г. было установлено диффузное изменение белого вещества головного мозга в виде гиперинтенсивного сигнала на Т2-ВИ и FLAIR-ИП и изоинтенсивное в Т1-ВИ. При введении омни-скана не наблюдалось его накопления. Желудочки мозга были сужены за счет явлений отека белого вещества.

С диагнозом лейкоэнцефалит больная была переведена в НИИДИ. При поступлении состояние расценено, как тяжелое. Капризная, негативная к осмотру, выражена общая гиперестезия, вялость, сонливость. Черепная иннервация симметричная. Мышечная сила в конечностях 5 баллов. Глубокие рефлексы D>S. Клонус правой стопы. Менингеальные симптомы: ригидность затылочных мышц, Кернига и Брудзинского - положительные. При исследовании ЦСЖ от 10.10.03 г. Цитоз - 15/3 (14-мононуклеаров, 1 - нейтрофил), белок - 0,630 г/л. В клиническом анализе крови от 10.10. - без патологии. На ЭЭГ от 12.10. - умеренные диффузные изменения биоэлектической активности, при гипервентиляции определяются пароксизмы гиперсинхронных медленных волн. При исследовании ЦСЖ выявлен герпес 1 типа методом ПЦР, а в крови IgG к вирусу герпеса 1 типа.

Проводилось следующее лечение с момента госпитализации в НИИДИ: метилпреднизолон 200 мг в сутки (10 мг/кг в сутки) в течение 3 дней, затем плазмаферез 3 сеанса через день, в дальнейшем - интраглобин 5 г в сутки (0,4 г/кг) ежедневно внутривенно капельно в течение 3 дней. С начала терапии назначался интерферон-α2 по 1 млн. ЕД внутримышечно ежедневно в течение 30 дней. С 8 дня терапии после выявления этиологии вируса герпеса 1 типа был назначен зовиракс 200 мг 3 раза в день внутривенно капельно в течение 10 дней.

На фоне терапии через 4 дня исчезли общемозговые симптомы, через 7 дней - менингеальные симптомы. В течение 3 недель купировалась очаговая симптоматика. При повторном проведении МРТ головного мозга через 3 месяца от начала терапии полностью восстановилась нормальная структура мозга.

Заключение. В представленном примере заболевание у больной вызвано вирусом герпеса 1 типа. Комплексная терапия с включением этиотропных препаратов позволила полностью купировать клиническую картину заболевания в течение 3-х недель и способствовала восстановлению нормальной структуры головного мозга на МРТ уже через 3 месяца.

ПРИМЕР 2. Больная Х.,17 лет (Ист.б...№5828) находилась в клинике нейроинфекций НИИДИ с 09.11.2004 г. по 07.12.2004 г. Диагноз: лейкоэнцефалит, вызванный борелиями, подострое течение. Вес пациентки - 65 кг.

Из анамнеза жизни известно, что девочка летом ежегодно отдыхает в пос. Мшинское Лужского района Ленинградской области и ходит в лес. Факт присасывания клеща и употребления сырого козьего молока больная отрицает.

В конце июля 2004 г. перенесла ОРВИ на фоне субфебрильной температуры 37-37,5°С с насморком и кашлем. 30.08. появилось нарушение чувствительности правой половины лица. 31.08. развилась неустойчивость походки, беспокоили головные боли. В течение 3-4 дней состояние полностью восстановилось. В течение сентября-октября жалоб не наблюдалось, самочувствие не нарушалось. Ухудшение состояния развилось 02.11.2004 г., когда появились постоянные в течение бодрствования миокимии нижнего века справа, проходившие при засыпании. В последующие несколько дней миокимии стали распространяться на мимическую мускулатуру всей правой половины лица (на верхнее веко, щеку). Амплитуда миокимии также нарастала, появилась асимметрия глазных щелей и подтянулся правый угол рта. Пациентка обратилась к неврологу в поликлинику по месту жительства, и была госпитализирована в НИИДИ с диагнозом энцефалит (?).

При поступлении в клинику НИИДИ у пациентки выявлены постоянные миокимии правой половины лица, асимметрия лица. Движения глазных яблок были в полном объеме. Язык находился по средней линии. Мышечная сила в конечностях составила 5 баллов. Чувствительность на лице, туловище и конечностях оставалась неизмененной. Наблюдалась небольшая атаксия с отклонением вправо в усложненной позе Ромберга. На МРТ головного мозга от 10.11.2004 г. был выявлен очаг гиперинтенсивного сигнала на Т2-ВИ и FLAIR-ИП и слабо гипоинтенсивный в Т1-ВИ в области правой верхней ножки мозжечка. В ЦСЖ от 11.11.2004 г. - небольшой плеоцитоз 47/3 (45- мононуклеаров,2-нейтрофила) на фоне нормального содержания белка - 0,181 г/л. При проведении ЭЭГ от 15.11.2004 г. α-ритм сформирован по возрасту, выявляются легкие диффузные нарушения с ирритацией коры головного мозга, очагов пароксизмальности, типичных эпикомплексов нет. Методом ИФА антитела классов М и G к вирусам группы герпеса, к клещевому энцефалиту - отрицательные. В крови на 6 день заболевания методом ПЦР получен положительный результат на боррелии, и выявлены антитела класса G на боррелии в крови и ЦСЖ.

Больной проводилось следующее лечение: метилпреднизолон по 1 г 1 раз в сутки в/в (15 мг/кг в сутки) с 10.11. по 12.11., затем плазмаферез - 13.11., 15.11., 17.11., После завершения курса плазмафереза были назначены иммуноглобулин G (габриглобин) 5 флаконов по 2,5 г (0,2 г/кг в сутки) в течение 3 дней (суммарная доза составила 37,5 г). Одновременно с начала терапии был назначен интерферон-α2 по 1 млн. ЕД внутримышечно ежедневно в течение 30 дней, затем по 1 млн. ЕД 1 раз в неделю в течение 2 месяцев. С 6 дня после получения положительных результатов на боррелиоз был начат курс цефтриаксона 2 г 2 раза в день в течение 20 дней внутривенно. При повторном обследовании крови методом ПЦР на боррелиоз от 06.12. получен отрицательный результат.

На фоне проведенной терапии состояние стабилизировалось в течение 5 дней, в дальнейшем стала отмечаться положительная динамика в восстановлении равновесия и уменьшении миокимий в правой половине лица. В течение 15 дней атаксия полностью исчезла, а через 35 дней прошли миокимиии, полностью нивелировалась очаговая неврологическая симптоматика. При повторной люмбальной пункции ЦСЖ нормализовалась через 3 недели. Уменьшение размеров очага впервые отмечалось через 6,5 месяцев от начала терапии. Следующее МРТ, проведенное в ноябре 2005 (через 12 месяцев), выявило дальнейшее уменьшение размеров очага в правой ножке мозжечка с формированием остаточного глиоза. При последующих исследованиях динамики на МРТ получено не было. Клинически заболевание не рецидивировало.

Заключение. В данном примере лейкоэнцефалит у пациентки имел рецидивирующее подострое течение в связи со стертой картиной первичного обострения и не проведенного лечения в остром периоде. На момент начала терапии длительность заболевания составила 3 месяца. Несмотря на отсутствие анамнестических данных о связи данного заболевания с фактом присасывания клеща, развитие симптомов в летний период, а также положительные лабораторные результаты позволили подтвердить этиологию. Комплексная терапия привела к полному клиническому выздоровлению и стабилизации МР-картины.

ПРИМЕР 3. Больная М., 14 лет. (Ист.б. №2060) Находилась в НИИДИ с 06.04.2004 г. по 10.05.2004 г. Диагноз: лейкоэнцефалит, вызванный вирусом герпеса 4 типа, хроническое рецидивирующее течение. Вес пациентки - 50 кг.

Больна с мая 2003 г., когда наблюдался подъем температуры до 38-39°С, возникло головокружение, головная боль, повторная рвота. Через 2 дня развилась слабость в левой руке и ноге. Участковым врачом была госпитализирована в ДГБ №3, где в течение 14 дней получала лечение по поводу гастроэнтерита. На неврологические жалобы врачи не обратили внимание. К моменту выписки состояние пациентки полностью восстановилось. Однако подобные состояния стали возникать с периодичностью в 2-3 месяца. Так, в августе, ноябре 2003 г. и в январе 2004 г. вновь стали периодически появляться головокружения, тошнота, иногда параллельно развивалась слабость в левой руке. Продолжительность и выраженность этих приступов была не выражена, и родители рассматривали их как общее недомогание. В марте 2004 г., когда на фоне очередного приступа вновь развилась головокружение, головная боль, повторные рвоты и слабость в левой руке, вызвали невролога. Пациентка была госпитализирована в ДГБ №19, где находилась с диагнозом: опухоль мозжечка (?) с 22.03.2003 г. по 05.04.2003 г. При поступлении в ДГБ №19 состояние расценено как тяжелое. В неврологическом статусе отмечается снижение мышечного тонуса в левых конечностях, больше в руке. Мышечная сила снижена в левой руке до 3 баллов. Нарушение мозжечковые слева, при ходьбе отклоняется влево, в позе Ромберга отклоняется влево, интенция в левой руке. Определяется горизонтальный и вертикальный нистагм в крайних отведениях. На КТ головного мозга выявлено образование в левом полушарии мозжечка, накапливающее контраст. При проведении позитронно-эмиссионной томографии от 11.03.2003 г. с введением метионина накопления его в мозжечке не получено. На МРТ головного мозга от 01.03.2004 г. в левом полушарии мозжечка определяется участок патологического МР-сигнала с неровными четкими контурами, неоднородной структуры, с распространением на структуры моста, размерами 4,2×2,4 см в виде гиперинтенсивного сигнала на Т2-ВИ и FLAIR-ИП, контрастное вещество очаг не накапливающий. На серии МР-ангиограмм отклонений в системе каридидного и вертебрального бассейнов не выявлено. После исключения объемного образования мозжечка больная была переведена в НИИДИ.

При поступлении в НИИДИ состояние средней тяжести. Жалуется на головокружение, легкое снижение слуха слева, гемигипестезия в области левой щеки. Атаксия в позе Ромберга с отклонением влево. Снижение мышечной силы в левой руке до 3 баллов. Снижение мышечного тонуса в левых конечностях. Глубокие рефлексы S>D. Симптом Бабинского слева. Учитывая проведенные исследования, диагноз лейкоэнцефалита не вызывал сомнения. Больной была произведена люмбальная пункция от 07.04.2004 г. Ци-тоз - 4/3, белок - 0,36 г/л. При исследовании крови получен положительный результат методом ПЦР на вирус герпеса 4 типа, антитела класса G в крови и ЦСЖ.

С первых суток госпитализации, учитывая имеющийся диагноз, больной проводилось лечение: метилпреднизолон 750 мг 1 раз в сутки внутривенно капельно (15 мг/кг в сутки) с 07.04. по 09.04.2003 г., затем 3 сеанса плазмафереза (10.04., 12.04., 14.04.). С 15.04. начато введение габриглобина 5 флаконов по 2,5 г ежедневно (0,25 г/кг в сутки) в течение 3 дней (суммарная доза - 37,5). Одновременно с введением метилпреднизолоном начато введение препарата интерферон- α2 по 1 млн. ЕД 1 раз в день внутримышечно ежедневно с 07.04. по 07.05.2003 г., а затем по 1 млн. ЕД 1 раз в неделю в течение 5 месяцев. С 10 дня заболевания больная стала получать также фамвир по 125 мг 2 раза в день (5 мг/кг в сутки) в течение 10 дней. При повторных вирусологических исследованиях ПЦР на вирус герпеса 4 типа результат отрицательный.

На фоне терапии с 3 суток заболевания стала отмечаться положительная динамика - уменьшилась атаксия, нистагм, нарушение чувствительности на лице. В течение 4 недель полностью прошла атаксия, нарушения чувствительности. К моменту выписки сохранялся нистагм, а также легкая брадикинезия и адиадохокинез в левой кисти. При проведении МРТ головного мозга от 04.07.2003 г. - очаг уменьшился в размерах. При последующих катамнестических наблюдениях в неврологическом статусе сохранялась интенция в левой руке и небольшая неловкость движений, нистагм горизонтальный в крайних отведениях. МРТ головного мозга от 12.01.2005 г., 28.02.2006 г., - размеры очага уменьшились до 2,2×1 см, сформировался очаг глиоза. Клиническая и лучевая картина остается стабильной в течение 2 лет.

Заключение. Представленный случай демонстрирует хроническое течение лейкоэнцефалита длительностью 10 месяцев до начала лечения. Проведенная терапии смогла стабилизировать симптоматику, и отмечалось отсутствие рецидивов в течение 2 лет.

ПРИМЕР 4. Больной С., 6 лет (Ист.б. №6175). Находился в НИИДИ с 11.12. 2002 г. по 20.01.2003 г. Диагноз: лейкоэнцефалит, вызванный вирусом герпеса 3 типа, острое течение. Вес пациента 18 кг.

Пациент заболел ветряной оспой 28.11.2002 г., появились на теле первые элементы сыпи на фоне нормальной температуры. 29.11. сыпь распространилась по всему телу. 30.11. повышение температуры до 38°С. 31.11. - температура 38,8°С, последний день высыпаний. С 01.12. по 05.12. - улучшение самочувствия и нормализация температуры. 06.12. (9-е сутки заболевания) ухудшение состояния, вновь температура до 39°С, последующие дни продолжал лихорадить до 38,5-39°С. В ночь с 08.12 на 09.12. развилась головная боль, возбуждение, неадекватность поведения. 10.12. самочувствие несколько улучшилось, снизилась температура до 37,5°С, но сохранялась сонливость. 11.12. вновь появилось периодическое возбуждение, развились приступ фокальных судорог в правых конечностях с правой половине лица с последующей утратой сознания длительностью 25 мин. Больной был госпитализирован в НИИДИ. При поступлении в стационар 11.12.2002 г. состояние тяжелое. На коже туловища и конечностей сохраняются ветряночные элементы в фазе обратного, в виде корочек. Сознание нарушено до уровня сопора (9 баллов по шкале Глазго). Открывает глаза только на болевой раздражитель, речевой продукции нет. Реакция зрачков на свет снижена. Мышечный тонус повышен по пирамидно-экстрапирамидному типу больше в правых конечностях. Глубокие рефлексы D>S. Симптом Бабинского справа. С 12.12. - переведен на ИВЛ. В течение последующих 3-х дней больной находился на ИВЛ, судороги не повторялись. При исследовании ЦСЖ от 15.12. плеоцитоз 135/3 (лимфоциты - 80, нейтрофилы - 55), белок - 0,145 г/л. На МРТ головного мозга от 17.12. выявлено распространенное поражение белого вещества обоих полушарий головного мозга больше субкортикальных отделов, сужение желудочков мозга и субарахноидальных пространств. С первых суток госпитализации был назначен метилпреднизолон в дозе 14 мг/кг в сутки (250 мг) в течение 3 дней (11.12., 12.12., 13.12.). Параллельно вводился зовиракс в дозе 15 мг/кг 3 раза в сутки (270 мг 3 раза в день) проведено 3 сеанса плазмафереза (14.12., 16.12., 18.12). С 19.12. начато введение внутривенного иммуноглобулина G - интраглобина по 5 г (0,27 г/кг в сутки) в течение 3 дней (19.12., 20.12., 21.12.). С 11.12. 2002 г. по 10.01.2003 г. получал интерферон-α2 (реаферон) в дозе 1 млн. ЕД 1 раз в сутки. С 15.12. больной был экстубирован и переведен на самостоятельное дыхание. Получал симптоматические средства - противосудорожную терапию - конвулекс в дозе 30 мг/кг в сутки. Сохранялись моторная и сенсорная афазия, адинамия, гипомимия, двусторонняя экстрапирамидно-пирамидная симптоматика, лобно-мозжечковая атаксия. Восстановление неврологического статуса происходило в отделении в течение последующих 5 недель, постепенно увеличивалась двигательная активность, восстанавливалась речь. К моменту выписки у пациента сохранялся пирамидный рефлекторный синдром, легкая туловищная атаксия. На МРТ головного мозга через 2 месяца выявлено уменьшение очагов, через год - полное исчезновение очагов. Динамическое наблюдение за пациентов в течение 4-х лет не выявило очаговой неврологической симптоматики.

Заключение: представлен случай поражения белого вещества субкортикальных отделов больших полушарий у пациента с ветряной оспой, течение заболевания было острое с полным восстановлением очаговых симптомов, но формированием симптоматической эпилепсии.

Пример 5. Больной X., 11 мес. (Ист.б. 4320). Находился в НИИДИ с 14.08.2006 г. по 16.09.2006 г. Диагноз: лейкоэнцефалит, вызванный вирусом герпеса 5 типа, подострое течение. Вес пациента - 10 кг.

Заболел остро 12.04.2005 г. с подъема температуры до 38°С и повторных рвот. За неделю до заболевания упал на улице и ударился головой, наблюдалась рвота через час. В последующие дни отмечалась вялость, отказ от еды. 17.04.2005 г. госпитализирован в реанимационное отделение детской областной больницы с подозрением на черепно-мозговую травму. После повторных судорог в реанимации был переведен на ИВЛ. На КТ головного мозга от 18.04. выявлен выраженный отек головного мозга на уровне преимущественно мозжечка, в меньшей степени больших полушарий с окклюзией на уровне 4 желудочка. 19.04. из-за явлений окклюзии произведено наружное дренирование желудочковой системы по Арендту. Исследование ЦСЖ от 19.04. Цитоз - 306/3 (моноцитов - 192, нейтрофилов - 111), белок - 0,6 г/л. Находился на ИВЛ до 20.04., судорожный синдром сохранялся в течение 3 дней, 25.04.- дренаж удален. Больному проводилась инфузионная, дегидратационная, гормонотерапия. 17.05.2005 г. был выписан из больницы с диагнозом острый менингоэнцефалит после купирования судорожного синдрома и нормализацией самочувствия. Однако с 10.07.2005 (через 3 месяца от начала заболевания) состояние ребенка вновь ухудшилось, появились повторные рвоты, вялость, нарушение походки, 14.08. развился повторный вторично-генерализованный приступ, начинающийся в левых конечностях с последующей утратой сознания длительностью 6 минут, купирован до приезда скорой. Больной госпитализирован в НИИДИ. В неврологическом статусе выявлено оглушение, диффузная мышечная гипотония, мозжечковая атаксия (при ходьбе шатается), двусторонний пирамидный синдром (глубокие рефлексы высокие с расширенными зонами). В ЦСЖ от 15.08. Цитоз - 5/3, белок - 0,69 г/л. На МРТ головного мозга от 27.08.2006 г. участки гиперинтенсивного сигнала на Т2-ВИ и FLAIR-ИП, в перивентрикулярных отделах и в мозжечке, расширение боковых желудочков и субарахноидальных пространств. В крови и моче от 15.08. методом ПЦР положительный результат на ЦМВ, в крови методом ИФА- IgG к вирусу ЦМВ. На ЭЭГ - очаг эпиактивности в правых лобно-теменных отделах. На отделении получал лечение: метипреднизолон 100 мг 1 раз в день №3 (10 мг/кг в сутки) (15.08., 16.08., 17.08), плазмаферез №3 (18.08., 20.08., 22.08.), внутривенные иммуноглобулины (интраг-лобин) по 2,5 г (0,25 г/кг в сутки) (23.08., 24.08., 25.08.). С 17.08. начат курс ганцикловира в/в в по 25 мг 2 раза в день (5 мг/кг в сутки) в течение 10 дней. С 15.08. по 14 09. получал виферон - 3 по 1 млн. ЕД 1 раз в сутки. Выписан на поддерживающей дозе виферона-3 в дозе 1 млн. 1 раз в неделю в течение следующих 2-х месяцев. В качестве противосудорожной терапии применялся топирамат в дозе 5 мг/кг в сутки. На фоне терапии состояние больного нормализовалось, очаговая неврологическая симптоматика купирована к моменту выписки из стационара. В результате заболевания сформировалась симптоматическая эпилепсия. МРТ головного мозга через 3 мес, через 1 и 2 года выявила формирование небольших зон глиоза в перивентрикулярных отделах. Положительная ПЦР в крови сохранялась в течение 1 месяца, а в моче 2 месяца.

Заключение: заболевание пациента, вероятно, было спровоцировано черепно-мозговой травмой, приведшей к нарушению гематоэнцефалического барьера и диссеминации возбудителя. Отсутствие применения, разработанного авторами способа лечения при первом обострении, привело к рецидиву заболевания.

Пример 6. Больной К., 12 лет. Ист.б...№3855. Находился в НИИДИ с 31.07.2004 г. по 14.09.2004 г. Диагноз: лейкоэнцефалит, вызванный вирусом клещевого энцефалита. Вес пациента - 38 кг.

Заболевание развилось у ребенка через 14 дней после укуса клеща в область живота в Вологодской области, село Шуйское. Клеща удалил пациент самостоятельно, профилактика не проводилась. Заболел 28.06. с подъема температуры до 39°С, головной боли, повторных рвот. 30.06. - госпитализирован в Шуйскую ЦРБ, где в приемном покое наблюдались тонико-клонические судороги. В ЦСЖ от 29.06. - Цитоз - 240/3 (лимфоциты - 190, нейтрофилы - 50), белок - 0,66 г/л. С 03.07. по 27.07.20004 г. находился в Вологодской областной инфекционной больнице. В неврологическом статусе отмечалось нарушение сознания до уровня оглушения, распространенный миоклонический гиперкинез глазных яблок, туловища и конечностей, пирамидная симптоматика, менингеальные симптомы. Повторное исследование ЦСЖ от 13.07. выявило нарастание цитоза до 450/3, белок - 0,83 г/л. На КТ головного мозга от 25.07. выявлено снижение плотности в области правой скорлупы и правого бледного шара. В виду отсутствия положительной динамики от проводимой терапии был переведен в НИИДИ. При поступлении состояние тяжелое, в сознании, но вял и сонлив. Моторная и частично сенсорная афазия. Гиперкинезы глазных яблок, мимической мускулатуре лица больше слева, языке, в конечностях. Сглаженность левой носогубной складки. Двусторонняя пирамидная симптоматика в виде гиперрефлексии и патологических стопных знаков, левосторонний гемипарез до 3 баллов. На МРТ головного мозга 01.08.04 г. выявляются зоны неоднородного гиперинтенсивного сигнал на Т2 ВИ и FLAIR ИП и гипоинтенсивный на Т1 ВИ в области хвостатого ядра и переднего рога внутренней капсулы справа и обоих зрительных бугров (слева более выражено). При исследовании крови получены положительные результату на вирус клещевого энцефалита методом ИФА от 01.08.2004 г. IgM (слабоположительные), IgG -положительные. В ЦСЖ ПЦР на вирус клещевого энцефалита положительная реакция. С 02.08.2004 начал получать метилпреднизолон в дозе 500 мг (13 мг/кг в сутки) в течение 3 дней. С 05.08. начат курс плазмафереза №3 через день. С 10.08. - габриглобин по 10 г в сутки (0,26 г/кг в сутки) ежедневно в течение 3 дней. С 05.08. параллельно начат курс рибавирина из расчета 10 мг/кг в сутки в течение 10 дней. С 02.08. также назначен интерферон -α2 (интераль) в дозе 1 млн. ЕД ежедневно внутримышечно до 31.09.2004 г. Параллельно проводилась симптоматическая терапия (клоназепам, депакин). В ЦСЖ от 25.08.2004 нормальное содержание клеток и белка, ПЦР - отрицательная. На фоне терапии отмечалось исчезновение неврологических симптомов, нормализация самочувствия. К моменту выписки - сохранялась небольшая атаксия, гиперрефлексия. Динамическое наблюдение в течение последующих 3 лет выявило его полное выздоровление. Очаговые изменения на МРТ прошли через 1 год после острого периода.

Заключение: у пациента выявлен лейкоэнцефалит, вызванный вирусом клещевого энцефалита, имеющий острое течение. Использование разработанного авторами способа лечения привело к выздоровлению.

Пример 7. Больная М., 6 лет. (Ист.б. №.618). Находилась в НИИДИ с 29.01.2006 по 01.03.2006 г. Диагноз: лейкоэнцефалит, вызванный вирусом герпеса 6 типа, острое течение. Все пациентки - 25 кг.

За 2 недели до заболевания упала на горке и ударилась головой. Через неделю после падения появилась вялость, слабость, головокружение. 20.01. развилось косоглазие, отмечались рвоты, подъем температуры до 38°С. Поступила в ДИБ №5 с диагнозом ЗЧМТ (?). ОРВИ с менингеальными явлениями 22.01.2006 г. После проведения МРТ головного мозга от 25.01., где было выявлено многоочаговое поражение головного мозга с очагами демиелинизации в области переднего рога правого бокового желудочка, в области полушарий мозжечка и в варолиевом мосту размерами от 4 до 10 мм, больная была переведена в НИИДИ для дальнейшего лечения.

При поступлении в НИИДИ состояние тяжелое за счет очаговой неврологической симптоматики: Жалобы на двоение и слабость в левых конечностях, нарушение речи. Расходящееся паралитическое косоглазие OS. Сглаженность правой носогубной складки, девиация языка вправо. Речь дизартричная. Движения в правой ноге ограничены, в правой руке отсутствуют. Снижение силы в правой ноге до 3 баллов. Глубокие рефлексы высокие с двух сторон, D>S. Патологические стопные знаки справа. В крови от 30.01. выявлены антитела IgG к вирусу герпеса 6 типа. При исследовании ЦСЖ от 30.01.2006 г. Цитоз 28/3, белок - 0,251 г/л. Методом ПЦРв ЦСЖ обнаружен герпес 6 типа. С 30.01. больной начато лечение метилпреднизолоном в дозе 350 мг в течение 3 дней (14 мг/кг в сутки), со 02.02. - курс плазмафереза №3 через день. С 08.02. вводились внутривенные иммуноглобулины (интраглобин) в дозе 10 г в сутки (0,4 г/кг в сутки) в течение 3 дней. Параллельно с проводимой терапией с 30.01. больная начала получать интерферон-α2 (интераль) по 1 млн. ЕД ежедневно в/м по 28.02. С 03.02. после уточнения этиологии заболевания проводилось введение ганцикловира в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки (по 60 мг 2 раза в день) 10 дней в/в капельно.

На фоне проводимой терапии состояние пациентки улучшалось. В течение 7 дней находилась в реанимации, затем была переведена в отделение нейроинфекций. Речь нормализовалась через 2 недели. В течение 3 недель сохранялось двоение и ограничение движения левого глазного яблока. Постепенно восстанавливались движения в правых конечностях. К моменту выписки из стационара отмечался легкий правосторонний гемипарез. Амбулаторное наблюдение за больной выявило при контрольном МРТ исследовании головного мозга через год исчезновение всех очагов. В неврологическом статусе через год после острого периода очаговой неврологической симптоматики не выявлено.

Заключение: у пациентки развился лейкоэнцефалит в виде многоочагового поражения головного мозга, вызванный вирусом герпеса 6 типа. Начало терапии в первые 10 дней заболевания привело полному выздоровлению.

Благодаря применению предлагаемого авторами комплексной терапии ЛЭ у детей удалось улучшить исходы заболевания, достоверно увеличив процент детей, выздоровевших полностью без неврологических отклонений, уменьшив процент трансформации в рассеянный склероз и формирование резидуального дефицита, уменьшить сроки пребывания в стационаре благодаря сокращению повторных госпитализаций в 1,8 раза (22,5% в 1996-2000 гг.) (12,5% в 2001-2006 гг.).

Литература

Afenjar A, Rodriguez D, Rozenberg F et al. Human herpes vims type 6, etiology of an acute encephalitis in childhood: case report. Arch Pediatr. 2007; Vol.14 (5):472-5.

Alkadhi H. MRI in tick-borne encephalitis. Neuroradiology. 2000; Vol.42 (10): 753-5.

Carrigan D.R., Harrington D., Konstance K., Knox P.D. Subacute leukoencephalitis caused by CNS infection with human herpesvirus-6 manifesting as acute multiple sclerosis. American Academy of Neurology. 1996; Vol.47 (1):145-8.

Caruso JM Persistent preceding focal neurologic deficits in children with chronic Epstein-Barr virus encephalitis. J Child Neurol. 2000; Vol.15 (12): 791-6.

Hofer M., Weber A., Haffner K. et al. Acute hemorrhagic leukoencephalitis (Hurst's disease) linked to Epstein-Barr virus infection Acta Neuropathologica, 2005; Vol.109 (2): 226-30.

Roos K. L. Central nervous system infection. Encephalitis. Neurologic Clinics. 1999; Vol.17 (4): 813-31.

Sawanyawisuth K, Phuttharak W, Tiamkao S, Boonpila A. MRI findings in acute disseminated encephalomyelitis following varicella infection in an adult. J Clin Neurosci. 2007; Vol.14 (12):1230-3.

Kleinschmidt BK; Arnlie-Lefond C; Gilden DH The patterns of varicella zoster virus encephalitis. Hum Pathol. 1996; 27 (9): 927-38.

Tamura Т., Morikawa A., Kikuchi K Diffuse white matter lesions associated with herpes simplex encephalitis as observed on magnetic resonance imaging. Brain Dev 1996; Vol.18 (2): 150-2.

Oksi J., Kalimo H; Marttila RJ. et al. Inflammatory brain changes in borreliosis. A report on three patients and review of literature. Brain. 1996; Vol.119 (6): 2143-54.

Estanislao L В., Pachner A.R. Central nervous system infection. Spirochetal infection of the nervous system. Neurologic Clinics. 1999; Vol.17 (4): 783-800.

Деконенко Е.П., Куприянова Л.В., Мартыненко И.Н. и др. Вирусы герпеса как причина острого диссеминированного энцефаломиелита. - Неврологический журнал, №3, 2004.

Изобретение относится к медицине, нейроинфекциям и может быть использовано для лечения лейкоэнцефалитов у детей. Для этого вводят метилпреднизолон, внутривенные иммуноглобулины, проводят плазмаферез. Дополнительно вводят интерферон-α2 в дозе 1 млн. ЕД внутримышечно в течение 1-6 месяцев. При этиологии герпеса 1-2, 3 типа вводят зовиракс 30-45 мг/кг в 3 введения внутривенно 10 дней, герпеса 4 типа - фамвир 67,5 мг - 125 мг 10 дней; герпеса 5, 6 типа - ганцикловир в дозе 5 мг/кг в сутки в 2 введения внутривенно 10 дней. При выявлении клещевого энцефалита - рибавирин 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема внутрь в течение 20 дней, иксодового клещевого боррелиоза - цефтриаксон 100 мг/кг в сутки в 1-2 введения внутривенно 20 дней. Проведение такой комплексной терапии в зависимости от этиологии заболевания позволяет снизить летальность, сократить сроки лечения, уменьшить процент повторных госпитализаций, увеличить процент детей, выздоровевших полностью без неврологических отклонений. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения лейкоэнцефалитов у детей, включающий введение метилпреднизолона, внутривенных иммуноглобулинов, проведение плазмафереза, отличающийся тем, что дополнительно вводят интерферон-α2 в дозе 1 млн. ЕД внутримышечно в течение 1-6 мес, а также в случае выявления этиологии герпеса 1-2, 3 типа вводят зовиракс в дозе 30-45 мг/кг в 3 введения внутривенно в течение 10 дней, герпеса 4 типа - фамвир в дозе 67,5 мг - 125 мг в течение 10 дней; герпеса 5, 6 типа - ганцикловир в дозе 5 мг/кг в сутки в 2 введения внутривенно в течение 10 дней, при выявлении клещевого энцефалита-рибавирин в дозе 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема внутрь в течение 20 дней, иксодового клещевого боррелиоза-цефтриаксон в дозе 100 мг/кг в сутки в 1-2 введения внутривенно в течение 20 дней.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что последовательно вводят метилпреднизолон в дозе 10-15 мг/кг в сутки внутривенно в течение 3 дней, проводят 3 сеанса плазмафереза через день, и в качестве иммуноглобулина вводят иммуноглобулин G в дозе 0,2-0,4 г/кг в сутки 1 раз в день внутривенно ежедневно в течение 3 дней.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что интерферон-α2 вводят при остром течение ежедневно в течение 30 дней, при подостром - ежедневно в течение 30 дней, затем 1 раз в неделю в течение 2 мес, при хроническом - ежедневно в течение 30 дней, затем 1 раз в неделю в течение 5 мес.