Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при травматических и послеоперационных повреждениях периферической нервной системы, а именно к жидким и мягким лекарственным формам препарата стефаглабрин.
Основной причиной затруднения посттравматической регенерации нервных волокон является образование в месте повреждения плотного рубца вследствие активации клеток нейроглии («Регенерация поврежденного спинного мозга», Medicus Amicus 2002, №3, www.medicusamicus.com/index.php?action=5x54-10-25c-38-36-45x1).
Известны препараты для наружного применения на основе глюкокортикостероидов, например гидрокортизона бутирата, выпускаемые в виде 0,1% крема, 0,1% и 1% мази, 0,1% лосьона (торговое название - латикорт). Данные препараты оказывают противовоспалительное, противоаллергическое противозудное, антиэкссудативное действие, уменьшают проницаемость капилляров. Они ингибируют активность фосфолипазы А2, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов, тормозят миграцию лейкоцитов и лимфоцитов в очаг воспаления, угнетают протеолитическую активность тканевых кининов, задерживают рост фибробластов, препятствуют развитию соединительной ткани в очаге поражения, уменьшают проявления реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы, протекающие в соединительной ткани в очаге воспаления, уменьшают гиперемию (www.vidal.ru/vidal/info/drugs/d3578/htm).
В комплексной терапии травматически-компрессионных невропатий применяется эмульсия гидрокортизона или 1% гидрокортизоновая мазь (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm).
Противопоказаниями для назначения топических кортикостероидов являются грибковые, гнойные, вирусные заболевания кожи, периоральный дерматит. При длительном применении глюкокортикостероидов может наступить атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные угри, гипертрихоз, вторичная инфекция. При их использовании на обширных участках кожных покровов возможно развитие системных побочных эффектов, характерных для глюкокортикостероидов (А.Г.Пашинян, «Препараты для лечения дерматитов», www.remedium,ru/drugs/drugs/detail.php&ID=10143т).
При использовании глюкокортикостероидов может нарушиться Т-клеточная система иммунитета, что играет большую роль в развитии пиодермии (Т.А.Белоусова, М.В.Горячкина, «Бактериальные инфекции кожи: проблема выбора оптимального антибиотика», www.rmj,ru/articles_3825.htm).
Известен препарат лонгидаза, который обладает протеолитической (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия, иммуномодулирующими, хелатриующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Пролонгирование действия фермента достигается ковалентным связыванием фермента с физиологически активным высокомолекулярным носителем (активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, аналогом полиоксидония), обладающим собственной фармакологической активностью. Он оказывает иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное действие.
Ковалентная связь значительно увеличивает устойчивость фермента к денатурирующим воздействиям и действию ингибиторов: ферментативная активность лонгидазы сохраняется при нагревании до 37°С в течение 20 суток, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. Ковалентная связь в препарате лонгидаза обеспечивает одновременное локальное присутствие гидролитического фермента и носителя, способного связывать освобождающиеся ингибиторы фермента и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и др.).
Благодаря указанным свойствам лонгидаза обладает не только способностью деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную (регуляторную) реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат), составляющие основу матрикса соединительной ткани.
В результате деполимеризации (разрыва связи между С1 ацетилгюкозамина и С4 глюкуроновой или индуроновой кислот) под влиянием гиалуронидазы гликозаминогликаны теряют свои основные свойства: вязкость, способность связывать воду, ионы металлов, затрудняется формирование коллагеновых белков в волокна, увеличивается проницаемость тканевых барьеров, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, увеличивается эластичность соединительной ткани, что проявляется в уменьшении отечности ткани, уплощении рубцов, увеличении объема движения суставов, уменьшении контрактур и предупреждении их формирования, уменьшении спаечного процесса. Лонгидаза ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли), повышает резистентность организма к инфекции и гуморальный иммунный ответ.
Лонгидаза не обладает антигенными свойствами, митогенной, поликлональной активностью, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия. При парентеральном введении препарат быстро всасывается в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в крови через 20-25 минут, характеризуется высокой скоростью распределения в организме.
Период полураспределения (а-фаза) - около 0,5 часа, период полувыведения (b-фаза) при разных путях введения от 42 до 84 часов. Выводится преимущественно почками. В организме гиалуронидаза подвергается гидролизу, а носитель деструктирует до низкомолекулярных соединений (олигомеров), которые выводятся почками.
Лонгидаза показана в составе комплексной терапии при заболеваниях, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани, в пульмонологии, урологии, гинекологии при развитии воспаления по интерстициальному типу: пневмофиброз, туберкулез, альвеолит, туберкулема; хронический интерстициальный цистит, спаечный процесс в малом тазу, трубно-перитонеальное бесплодие, в ортопедии, хирургии, косметологии: келоидные, гипертрофические, втянутые рубцы после пиодермии, травм, ожогов, операций; длительно незаживающие раны; контрактуры суставов, артриты, гематомы; спаечная болезнь, в дерматовенерологии: ограниченная склеродермия различной локализации.
Она также применяется для увеличения биодоступности лекарственных и диагностических препаратов. Лонгидаза вводиться подкожно (вблизи места поражения или под рубцово-измененные ткани) или внутримышечно в дозе 3000 ME курсом от 5 до 15 введений (в зависимости от тяжести заболевания) с интервалом между введениями от 3 до 10 дней. Для увеличения биодоступности лекарственных препаратов рекомендуется доза 1500 ME. Для внутримышечного, подкожного или внутрикожного введения содержимое ампулы растворяют в 1,5-2,0 мл 0,25% или 0,5% раствора прокаина. В случае непереносимости прокаина препарат растворяют 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций.
Для электрофореза раствор готовят на дистиллированной воде, для ингаляций - на 0,9% растворе натрия хлорида. Приготовленный раствор для парентерального введения хранению не подлежит. При введении лонгидазы появляется болезненность в месте введения, редко аллергические реакции. У отдельных индивидуумов возможны местные реакции, которые выражаются в развитии гиперимии кожи и в отдельных случаях в припухлости ткани в месте введения. Лонгидазу можно комбинировать с антибиотиками, противовирусными, противогрибковыми и антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами, бронхолитиками, цитостатиками. Она повышает биодоступность лекарственных средств, ускоряет наступление анальгезии при введении местных анестетиков (www.apteka-ifk.ru/art/111461/).
Несмотря на то, что лонгидаза обладает способностью не только рассасывать спайки, келоидные рубцы, склеротическую ткань, но и подавлять рост соединительной ткани при ее избыточном образовании (www.medkosmetolog.ru), по показаниям неизвестно ее применение в качестве средства для лечения травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы.
Кроме того, данный ферментный препарат является термолабильным, его раствор требует специального приготовления с соблюдением стерильности и не подлежит длительному хранению, что усложняет его применение в лечебном процессе. Препараты для местного и наружного применения на основе лонгидазы не разработаны из-за ее нестабильности.
Известен препарат лидаза, содержащий фермент гиалуронидазу. Гиалуронидаза - это фермент, специфическим субстратом которого служит гиалуроновая кислота. Последняя является мукополисахаридом, в состав которого входят ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота. Гиалуроновая кислота обладает высокой вязкостью. Ее биологическое значение заключается главным образом в том, что она является цементирующим веществом соединительной ткани. Гиалуронидаза, или "фактор распространения", вызывает распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина глюкуроновой кислоты и тем самым уменьшает ее вязкость.
Гиалуронидаза вызывает увеличение проницаемости тканей и облегчает движение жидкостей в межтканевых пространствах. Гиалуронидаза содержится в разных тканях организма. Соотношением системы "гиалуроновая кислота - гиалуронидаза" в значительной степени регулируется проницаемость тканей. Противовоспалительное действие различных лекарственных средств (салицилатов, производных пиразолона, АКТГ, глюкокортикоидов, стероидов и др.) частично связано с их способностью уменьшать активность гиалуронидазы. Наоборот, действие некоторых веществ, вызывающих повышение проницаемости (например, пчелиного и змеиного яда), связано отчасти с наличием в них гиалуронидазы.
Действие гиалуронидазы носит обратимый характер. При уменьшении ее концентрации вязкость гиалуроновой кислоты восстанавливается. Таким образом, гиалуронидаза может применяться для временного уменьшения вязкости гиалуроновой кислоты. Препараты, содержащие гиалуронидазу (лидаза и ронидаза), получают из семенников крупного рогатого скота.
Лидаза представляет собой специально очищенный препарат, пригодный для парентерального (подкожного, внутримышечного) и ингаляционного применения: лиофилизированный порошок или пористая масса либо пористая масса, уплотненная в таблетку, светлого цвета с бежевым оттенком. Препарат легко растворим в воде. Активность препарата выражают в условных единицах (УЕ). Выпускается во флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, содержащих по 64 УЕ стерильного вещества.
Для инъекций содержимое флакона растворяют в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 1 мл 0,5% раствора новокаина, для ингаляций - в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида. Основными показаниями к применению лидазы являются контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, анкилозирующий спондилоартрит, гематомы и др. Раствор лидазы (1 мл) вводят в этих случаях вблизи места поражения под кожу или под рубцово-измененные ткани. Инъекции производят ежедневно или через день. Курс лечения состоит из 6, 10, 15 и более инъекций. Лечебный эффект проявляется размягчением рубцов, появлением подвижности в суставах, устранением или уменьшением контрактур, рассасыванием гематом; эффект более выражен в начальных стадиях патологического процесса.
Известно применение лидазы при ревматоидном артрите (в сочетании с противовоспалительными препаратами) методом электрофореза. В глазной практике лидазу применяют для более тонкого рубцевания пораженных участков роговицы, при лечении кератитов с применением антибактериальных препаратов (сульфаниламидов, антибиотиков). Вводят также под кожу виска при ретинопатиях, под конъюнктиву; ретробульбарно, при кровоизлияниях в стекловидное тело. При свежих кровоизлияниях лидазу не применяют, лидазу назначают также для ускорения всасывания лекарственных веществ, вводимых под кожу и внутримышечно (местные анестетики, мышечные релаксанты, изотонические растворы и др.).
Больным туберкулезом легких с продуктивным характером воспаления назначают лидазу в виде инъекций и ингаляций в комплексной терапии для повышения концентрации антибактериальных веществ в очагах поражения. Препарат обычно хорошо переносится, иногда могут возникать аллергические кожные реакции. Имеются данные об эффективности применения лидазы у больных с травматическими поражениями сплетений и периферических нервов (плечевой плексит после ушиба, травматический мононеврит и др.) (Амасьянц Р.А. «Об эффективности ферментативного лечения лидазой посттравматических невритов» - Автореф. дисс. канд. - Ташкент, 1972 г.). Препарат вводят подкожно в область пораженного нерва (раствор 64 УЕ в растворе новокаина) через день; на курс 12-15 иньекций. (www.neuronet.ru/bibliot/bme/drug/drug1060).
Данный ферментный препарат является термолабильным, его раствор требует специального приготовления с соблюдением стерильности и не подлежит длительному хранению, что усложняет его применение в лечебном процессе. Препараты для местного и наружного применения на основе лидазы не разработаны из-за ее нестабильности.
Стефаглабрин - алкалоид, получаемый экстракцией из стеблеклубней многолетней травянистой лианы Стефании гладкой (Stephania glabra Miers). Основной особенностью фармакологического действия стефаглабрина является его способность угнетать активность холинэстеразы и повышать чувствительность органов к ацетилхолину. Он тонизирующе действует на гладкую мускулатуру, в малых дозах повышает, а в больших дозах снижает артериальное давление. В настоящее время стефаглабрин применяется в виде стефаглабрина сульфата, который эффективен при лечении сирингомиелии, прогрессивной мышечной дистрофии, бокового алимотрофического склероза, травматических плекситов, полирадикулоневритов, неврита лицевого нерва, полиневритов (//c-bajun-v.narod.ru/Fit2_8c.htm).
Стефаглабрина сульфат выпускается в виде 0,25% водного раствора в ампулах по 1 мл (2,5 мг в ампуле) (sls.e-help.ru/action/show_prep_info/id/244/index.html). Данный препарат является стабильным, срок годности 3 года (ФС 42-2438-86).
Стефагалабрина сульфат назначается внутримышечно по 1-2 мл 0,25%-ного раствора в день в течение 20-30 дней. Наряду с этим рекомендуются витамины группы В (//c-bajun-v.narod.ru/Fit2_8c.htm).
Молекулярная масса стефаглабрина сульфата 692,8 (ВФС-42-2438-86).
Стефаглабрина сульфат в инъекционной форме используется для лечения травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы. Он обеспечивает улучшение функциональных результатов за счет предупреждения роста грубой соединительной ткани. Данный препарат обладает специфической ингибирующей активностью на развитие соединительной ткани. Гистологическое изучение зоны травматического повреждения нервных стволов показало, что в опытной группе (ежедневное внутримышечное введение стефаглабрина сульфата в дозе 1 мг/кг) наблюдается выраженное подавление роста соединительной ткани. Коллагеновые волокна располагаются рыхло, количество их небольшое при умеренной пролиферации фибробластов. В контрольной группе в области шва нерва соединительная ткань выражена более значительно, чем в опытной группе, и представлена преимущественно зрелыми коллагеновыми волокнами, плотно лежащими, часто в поперечном направлении по отношению к регенерирующим аксонам.
Экспериментально показано, что при применении стефаглабрина сульфата в виде 0,25%-ного водного раствора регенерация поврежденных периферических нервных волокон идет быстрее, чем при применении комплексного лечения - антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин и др.), фитотерапия с лидазой, витаминотерапия и др. При этом положительный эффект при лечении стефагабрина сульфатом при его парентеральном введении составляет 75%, что на 37,5% больше, чем при традиционных методах лечения - антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин и др.), фитотерапия с лидазой, витаминотерапия и др. (патент RU 1713151, А61К 35/78, 1995.02.09).
Определены механизмы лечебного действия препарата, связанные с предотвращением образования соединительнотканного рубца на месте травматического повреждения нерва и за счет этого более быстрого прорастания регенерирующих нервных волокон в периферический отрезок нерва. Внутримышечное введение стефаглабрина сульфата при травматических повреждениях периферической нервной системы предотвращает образование грубого соединительного рубца на месте анатомического перерыва нерва, хирургического шва или в месте травмы и увеличивает число прорастающих нервных волокон из центрального отрезка в периферический. Под влиянием стефаглабрина сульфата предотвращается избыточное образование соединительной ткани и развития невромы в области рубца, что обеспечивает беспрепятственное проникновение нервных волокон из центрального отрезка нерва в периферический.
На моделях термического ожога у мышей установлено, что при профилактическом и лечебном применении стефаглабрина сульфата в дозах 0,1 и 1 мг/кг он обладает противовоспалительными и ранозаживляющими свойствами; в дозе 10 мг/кг препарат сохраняет эти свойства только при профилактическом применении. Стефаглабрина сульфат относится к малотоксичным веществам.
В диапазоне лечебных доз 0,1-1 мг/кг стефаглабрин сульфат характеризуется умеренным седативным эффектом и выраженными противогипоксическими и гипотермическими свойствами. Стефаглабрин сульфат не обладает эмбриотоксическими, тератогенными, мутагенными, аллергизирующими, иммуномодулирующими и местнораздражающими свойствами (Ю.Б.Кузнецов, «Новые аспекты фармакологического действия и токсикологическая характеристика стефаглабрина сульфата», автореф. на соиск. ученой степени канд. мед. наук, Москва,1987 г., стр.9-21).
Стефаглабрина сульфат при травматическом повреждении периферической нервной системы вводят внутримышечно. При парентеральном введении препарат быстро всасывается в системный кровоток. Это обеспечивает высокую скорость распределения препарата в организме. Препарат, введенный внутримышечно, доводится до места роста грубой соединительной ткани системным кровотоком, при этом его концентрация в этом месте составляет величину не более 1/5000 от первоначальной концентрации препарата за счет его разбавления в системном кровотоке (5000-6000 мл - это ориентировочное количество крови в системном кровотоке взрослого человека).
Реально его концентрация в месте образования рубцовой ткани будет еще меньше, за счет поступления препарата в другие ткани из системного кровотока, что снижает терапевтическое воздействие препарата. Внутримышечное или подкожное введение препарата рядом с травматическим повреждением даст его более высокую концентрацию в месте роста соединительной ткани. Однако в связи с локальностью введения препарата он будет поступать не только в место образования рубцовой ткани, но и в других направлениях, распространяясь (рассасываясь диффузией и капиллярным кровотоком) в неповрежденные органы и ткани, а также поступая в системный кровоток. Это снижает концентрацию препарата в месте образования соединительной ткани в сравнении с исходным значением концентрации вводимого препарата. Уменьшение концентрации препарата, воздействующего на соединительную ткань, снижает его терапевтический эффект, заключающийся в подавлении ее роста.
Биодоступность низкомолекулярных препаратов при чрезкожном введении близка к инъекционному подкожному и внутримышечному введению, но не дает болезненных ощущений. При местном и наружном применении часть препарата депонируется в эпидермисе, подкожном жировом слое, слизистой оболочке. Причем часть препарата из эпидермиса, подкожного жирового слоя и слизистой оболочки, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности концентрации препарата в плазме крови.
В настоящее время неизвестны фармацевтические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие в качестве активного вещества стефаглабрин.
Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических препаратов для местного и наружного применения на основе стефаглабрина.
Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:
- расширение области применения известного препарата стефаглабрина;
- усиление терапевтического эффекта и увеличение его продолжительности;
- исключение нарушения целостности кожного покрова и проявления болезненных ощущений при введении препарата;
- усиление предрасположенности пациентов к лечению.
Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат для местного и наружного применения, содержащий активное вещество - стефаглабрин, в виде физиологически приемлемого соединения, например стефаглабрина сульфата, целевую добавку и основу, например при следующем соотношении компонентов (мас.%):
В качестве целевой добавки он содержит стимулятор репаративных процессов, или анестетик, или гипооксидант, например янтарную кислоту, или витамины, или биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений, или их физиологически приемлемую смесь, например, при следующем их количестве в составе препарата (мас.%):
В качестве стимулятора репаративных процессов препарат содержит, например, метилурацил, ксимедон или их физиологически приемлемую смесь.
В качестве анестетика может быть использован, например, лнекаин, или лидокаин, или пиромекаин, или тримекаин, или новокаин, или их физиологически приемлемая смесь.
В качестве гипооксиданта может быть использована, например, янтарная кислота.
В состав предлагаемого препарата могут входить, например, следующие витамины: тиамин (витамин B1), или фолиевая кислота (витамин В9), или цианокобаламин (витамин В12), или пиридоксин (витамин В6), или пантотенат кальция (витамин В5), или рибофлавин (витамин В2), или никотиновая кислота (витамин РР), или d-α-токоферол (витамин Е), или бета-каротин (провитамин А), или их физиологически приемлемая смесь при следующем содержании витаминов в препарате (мас.%):
В состав предлагаемого препарата могут входить следующие биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений, например цинк, или марганец, или медь, или кремний, или их физиологически приемлемая смесь при следующем содержании элементов в препарате (мас.%):
В соответствии с предлагаемым изобретением фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе стефаглабрина выполнен в виде жидкости, например, суспензии или эмульсии в виде линимента, или мазеобразной мягкой лекарственной формы, например мази, геля или крема, или формируемой мягкой лекарственной формы, например суппозиториев или желатиновых капсул для ректального применения.
В качестве основы в препарате для местного и наружного применения, содержащем стефаглабрин, предлагается эмульсия перфторорганических соединений или ее смесь с осмолярными гидрофильными веществами при следующем соотношении компонентов в основе (мас.%):
Процессы заживления первичных гнойных ран протекают в следующей последовательности. Вначале рана очищается от некротизированных тканей, клеток, сгустков крови и др. Далее на отдельных участках стенок гнойной полости появляются разрастания клеток в виде красных узелков, которые, постепенно увеличиваясь в количестве и размерах, покрывают все стенки и дно раны. Эти красные узелки состоят из молодых мезенихимных клеток (фибробластов), ретикулярных и коллагеновых волокон, новообразованных сосудов и называются грануляционной тканью, которая заполняет всю полость гнойной раны до кожи. Затем кожный эпителий, разрастаясь, покрывает грануляции, клетки которой постепенно образуют соединительную ткань.
В отличие от первичного заживления, когда капилляры кровеносных сосудов одной стенки раны соединяются с капиллярами другой стенки, при вторичном заживлении капилляры, разрастаясь, не достигают противоположной стенки раны из-за наличия значительной раневой полости, а образуют петли. Вокруг петель капилляров появляются клетки молодой соединительной ткани, что и составляет отдельные зерна грануляционной ткани. Разрастаясь на образовавшихся петлях капилляров, грануляционная ткань, как на сосудистом каркасе, заполняет всю полость раны. По мере разрастания грануляций в глубоких слоях происходят изменения в фибробластах: на поверхности грануляций и в близлежащих к поверхности слоях преобладают плазматические клетки, в более глубоких слоях увеличивается количество веретенообразных клеток и появляется волокнистая соединительная ткань, а в самых глубоких слоях имеется уже волокнистая соединительная ткань - рубец.
Этот процесс рубцового превращения глубоких слоев грануляционной ткани приводит к постепенному стягиванию гнойной раны, к уменьшению ее размера. Эпителизация гранулирующей раны начинается с первых дней. Эпителий, размножаясь, нарастает на грануляционную ткань. От концов разрушенных нервных веточек стенок раны и кожи начинается регенерация нервных волокон («Открытые повреждения раны», www.medicreferat.com.ru/pageid-1797-1.html).
Большие по размеру раны требуют значительного усилия организма по выращиванию новой ткани для замещения существующего дефекта, поэтому образуются рубцы. Рубцы тем более выражены, чем интенсивнее идет процесс заживления (//vulnus.aptekonline.ru).
Согласно теории ходогенеза при регенерации нервных волокон прорастание осевого цилиндра из центрального отрезка поврежденного волокна в периферический стимулируется и направляется его соприкосновением с более плотными, чем тканевая жидкость, субстратами (клетки, волокна) периферического отрезка нерва (www.medicalipedia.com/1/213/223715.html).
Восстановление волокон в периферической нервной системе включает сложную последовательность процессов, в ходе которой отрезок нейрона активно взаимодействует с глиальными клетками. В течение первой недели после нарушения нервного волокна развивается восходящая дегенерация проксимальной (ближайшей к телу нейрона) части аксона, на конце которого формируется расширение (ретракционная колба). Глиальная (миелиновая) оболочка в области повреждения распадается на отдельные клетки, которые начинают активно делиться, тело нейрона набухает, ядро перемещается к периферии. В дистальной (удаленной от тела нейрона) части волокна после его разрыва отмечается нисходящая дегенерация с полным разрушением аксона и последующим фагоцитозом остатков макрофагами и глией. Через 4-6 недели структура и функции нейрона восстанавливаются, от ретракционной колбы в направлении дистальной части начинают отрастать тонкие веточки (конусы роста). Глиальные клетки вдоль разрушенного волокна пролиферируют, образуя ленты Бюгнера, параллельные ходу волокна. В дистальной части волокна глиальные клетки тоже сохраняются и митотически делятся, формируя ленты, соединяющиеся с аналогичными образованиями в проксимальной части. Регенерирующий аксон растет в дистальном направлении со скоростью 3 - 4 мм в сутки вдоль лент Бюргера, которые играют опорную и направляющую роль.
Глиальные клетки образуют новую миелиновую оболочку. Весь процесс восстановления занимает несколько месяцев. Коллатератерали и терминали аксона, взаимодействуя с мышцей, восстанавливаются в течение нескольких месяцев. В процессе онтогенеза организма направление роста нервного волокна определяется контактными взаимодействиями с другими клетками и дистантными химическими сигналами, посылаемыми иннервируемым органом (органом - мишенью) (www.nsu.ru/materials/ssl/distance Biology/Archives/002.html).
Регенерация зависит от места травмы. Как в центральной, так и в периферической нервной системе погибшие нейроны не восстанавливаются. Полноценной регенерации нервных волокон в центральной нервной системе обычно не происходит, но нервные волокна в составе периферических нервов обычно хорошо регенерируют. При этом нейролеммоциты периферического отрезка и ближайшего к области травмы участка центрального отрезка пролиферируют и выстраиваются компактными тяжами. Осевые цилиндры центрального отрезка дают многочисленные коллатерали, которые растут со скоростью 1-3 мм в сутки вдоль нейролеммальных тяжей, создавая избыточный рост нервных волокон. Выживают только те волокна, которые достигают соответствующих окончаний. Остальные дегенерируют. Если существует препятствие для врастания аксонов центрального отрезка нерва в тяжи нейролеммоцитов периферического отрезка (например, при наличии рубца), аксоны растут беспорядочно и могут образовать клубок, называемый ампутационной невромой. При ее раздражении возникает сильная боль, которая воспринимается как происходящая из первоначально иннервируемой области (www.morphology.dp.ua/_mp3/neural3.php).
Ишемия при туннельных синдромах приводит к развитию гипоксимических нарушений в нервных стволах. При этом в них понижается микроциркуляция и напряжение кислорода, что усугубляется развитием отека и нарушением доставки к нервам энергодающих веществ (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm). Усиление отека вызывает еще большее сдавливание вен, лимфатических сосудов и способствует стазу, развитию тромбозов, аноксии тканей и их некрозу. При этом, чем меньше рыхлой клетчатки в тканях, тем быстрее и обширнее очаги некроза тканей («Открытые повреждения раны», www.medicreferat.com.ru/pageid-1797-l.html).
Задачей при лечении травматических повреждений периферической нервной системы является устранение болевого синдрома и отека нерва и периневральных тканей за счет оказания обезболивающего дегидратационного действия, стимулирование проводимости нерва, усиление регенерации нервных волокон, улучшение микроциркуляции в периферических сосудах, предотвращение рубцово-спаечных процессов, устранение трофических расстройств, тугоподвижности в суставах, контрактуры и других изменений, препятствующих восстановлению движения (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm).
Из вышеизложенного ясно, что регенерация нервных волокон является составной частью заживления раны. При этом восстановление нервных волокон может быть значительно позже, чем эпителизация раны, так как ткани со сложным строением и высокодифференцированной функцией (нервная, паренхиматозные органы, мышцы и др.) менее способны к регенерации, чем ткани более простого строения (соединительная ткань, покровный эпителий).
В связи с этим при восстановлении периферической нервной ткани важным является не только доставка активных веществ, способствующих регенерации нервных волокон, к очагу поражения в открытой ране, но и их доставка к месту поражения нерва через трансэпидермальный барьер в случае закрытия раны покровным эпителием.
Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.
Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу. При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи. Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей.
Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры, являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои. При регулярном использовании однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной.
При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и, в соответствии с этим, воздействуют на все ткани организма (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).
Таким образом, основным требованием к препаратам для местного и наружного применения со стефаглабрином является эффективный транспорт активного вещества к месту повреждения нервных волокон в открытой ране, а также через трансэпидермальный барьер к месту травматического поражения нервной ткани при ее подкожном расположении с депонированием части активного вещества во фрагменты эпидермиса, слизистой оболочки и подкожной жировой клетчатки, окружающих рану.
При наружном применении, особенно при открытых повреждениях, препарат наносится в виде раствора, линимента, крема, мази или геля непосредственно на область роста грубой соединительной ткани в ране, то есть на место повреждения нервных волокон, а также на участки неповрежденной ткани, прилегающие по периметру к повреждению. При использовании совместно со стефаглабрином гидрофильной осмолярной основы, обладающей высокой пентерирующей способностью и проводящей стефаглабрин непосредственно в область роста соединительной ткани, как в открытой ране, так и подкожно, получается максимальный терапевтический эффект применения стефаглабрина из-за его высокой концентрации в очаге поражения, мало отличающейся от его исходной концентрации в препарате.
При этом равномерное насыщение неповрежденных участков ткани, прилегающих непосредственно к ране, нанесением на них препарата для наружного применения, содержащего стефаглабрин, значительно снижает его диффузию из области роста соединительной ткани в неповрежденные участки, обеспечивая тем самым в течение длительного времени постоянную концентрацию стефаглабрина в области роста соединительной ткани. Это дает более длительный и стабильный терапевтический эффект, заключающийся в ингибировании роста грубой соединительной ткани и ее разрыхлении.
При чрезкожном введении активных веществ их эффективный транспорт через трансэпидермальный барьер к месту поражения нервной ткани наиболее полно обеспечивают гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами. Осмолярные гидрофильные растворители, например водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др., легко проникают через транэпидермальный барьер или в глубину раны, транспортируя растворенные в них активные вещества к месту роста соединительной ткани и вытесняя токсические продукты обмена из зоны поражения.
При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиповидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса. Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемости эпидермиса. Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na+) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).
Стефаглабрин в виде, например, стефаглабрина сульфата, являясь низкомолекулярным веществом, растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко и быстро проникает вглубь открытой раны, а также через транэпидермальный барьер и слизистые оболочки. Причем при чрезкожном введении активное вещество частично депонируется во фрагментах эпидермиса и подкожной жировой клетчатки. Постепенная диффузия оттуда активных веществ в место поражения обеспечивает там их достаточно стабильный уровень в течение продолжительного времени.
На жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основе и физиологически приемлемых соединений стефаглабрина, например стефаглабрина сульфата, изготавливаются жидкости для местного и наружного применения: растворы, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью и обеспечивающие транспорт активных веществ вглубь открытой раны, а также через транэпидермальный барьер и кровотоком к месту поражения периферических нервных волокон.
Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанола-268), поливинил-пирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или других веществ, обладающих сорбционными свойствами (например, альгината кальция или магния), усиливает транспорт токсических продуктов обмена из очага подкожного поражения или глубины раны к поверхности кожи. Так, например, молекулы ПЭО-1500 за счет достаточно высокой молекулярной массы стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в микроканалах рогового слоя эпидермиса или в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, транспортируя его к поверхности кожи, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.234-235).
На мягкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, состоящей из низкомолекулярного гидрофильного растворителя с гиперосмолярными свойствами, гидрофильного загустителя-сорбента и стефаглабрина, изготавливаются мягкие формы для местного и наружного применения: кремы, мази, гели, суппозитории, обладающие высокой проникающей и сорбционной способностью и обеспечивающие транспорт активных веществ вглубь открытой раны, а также через транэпидермальный барьер и кровотоком к месту поражения периферических нервных волокон.
Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального применения, обеспечивающие транспорт активных веществ кровотоком к месту поражения периферических нервных волокон.
Одной из главных задач лечения травматических повреждений периферических нервных волокон является проблема подавления болевого синдрома. Для обеспечения местной анестезии в ткань, иннервирующую очаг поражения и окружающую рану с поврежденными периферическими нервные волокнами, вводится местный анестетик (проводниковый метод местного обезболивания). Для решения этой задачи в предложенном препарате в качестве целевой добавки применен анестетик, в качестве которого могут быть использованы новокаин лнекаин, лидокаин, тримекаин, сохраняющий свою активность в кислой среде, которой характеризуется гнойная рана, пиромекаин, анестезин, дибукаин. Лидокаин, тримекаин и пиромекаин наиболее перспективны в составе предлагаемого препарата на гидрофильной основе.
Другой важной задачей при лечении травматических поврежденных периферических нервных волокон является стимуляция их регенерации. Для этого в предложенном препарате на основе стефаглабрина введено вещество, ускоряющее регенерацию периферической нервной ткани - метилурацил, или ксимедон, или витамин B12, или их физиологически приемлемые смеси.
Известно, что метилурацил и пентаксил (производные пиримидина) ускоряют процессы регенерации нервного волокна, поврежденного в результате травмы и различных заболеваний. Поэтому они применяются при лечении больных с поражением спинного мозга и периферической нервной системы в виде пероральных препаратов (www.promednov.info/neuro-015/neuro-150098.shtml). На основе метилурацила изготавливается 10% мазь. Кроме того, метилурацил входит в состав мазей для лечения гнойных ран, например, таких мазей, как левомеколь, левосин, содержащих в 100 г мази 4 г метилурацила.
Пентаксил в препаратах для местного и наружного применения не используется из-за малой растворимости в воде и из-за раздражающего действия при местном применении (www.medicalipedia.com/4/207/232155.html).
Известно свойство препарата ксимедон, являющегося также производным пиримидина, стимулировать регенерацию миелиновых нервных волокон (Ю.Ф.Челышев и др. «Стимуляция регенерации периферического нерва лекарственными средствами». Экспериментальная и клиническая фармакология - 200- Е63, №4, стр.17-19). Ксимедон очень легко растворяется в воде, легко растворим в спирте (www.medtrust.ru/pls/farmspravochnic/show.html? ontosObjectId=17606).
Он не оказывает раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки глаз, не имеет кожнорезорбтивного и сенсибилизирующего эффектов, улучшает микроциркуляцию, улучшает регионарное кровообращение, повышает иммунный статус, фагоцитарную активность Т-лимфоцитов и неспецифическую резистентность организма (www.ncmed.ru/words3.php?id_w=1318). Свойства метилурацила и ксимедона позволяют применять их в качестве целевой добавки в составе предлагаемого препарата.
Стимуляция процесса регенерации под влиянием производных пиримидина связана с усилением синтеза нуклеиновых кислот и белка во всем организме и в регенерирующей ткани. Производные пиримидина повышают защитные силы организма, стимулируют поглотительную способность макрофагов, гуморальный иммунитет (А.Ф.Исмагилова и др. «Производные пиримидина повышают эффективность антибиотикотерапии при ионизирующем облучении», Антибиотики и химотерапия, 1998 г., №7, стр.12-14, //nature.web.ru/db/msg.html&mid=1176541&s=).
Микроциркуляция является одним из основных факторов эффективной транспортировки активного вещества при чрезкожном введении или через слизистые оболочки. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.
Янтарная кислота (или ее соли, например сукцинат) является гипооксидантом, нормализует содержание гистамина и серотонина в организме, повышает микроциркуляцию в органах и тканях (А.И.Федин «Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии. www.medmoskva.ru/news/Out.aspx?Item=19107). При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Это обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия янтарной кислоты и ее солей. Кроме того, янтарная кислота обладает и такими эффектами, как актопротекторный и противовирусный (С.В.Оболенский «Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний», www.critical.ru/consult/pages/reamberin.htm).
Кроме того, применение гиперосмолярной основы также улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия.
Водорастворимый витамин B1 (тиамин) применяется при лечении полиневритов, радикулита, невралгий, периферических параличей. Применяется подкожно, внутримышечно или внутривенно в виде 2,5% или 5% водного раствора тиаминхлорида. Подкожные и внутримышечные инъекции болезненные (//dobralbert.narod.ru/medicamentb/b70.html). Не рекомендуется одновременное парентеральное введение тиамина и пиридоксина (витамин В6) или цианокобаламина (витамина B12). B12 усиливает аллергизирующее действие тиамина.
В6 затрудняет превращение тиамина в биологически активную форму. Никотиновая кислота разрушает витамин B1 (www.recipe.ru). Тиамин принимает участие в регенерации при заживлении ран вместе с витаминами В2, В5 и А (//vulnus.aptekonline.ru), а также в локализации болевого синдрома совместно с витамином B12, анальгетиками и транквилизаторами (//formen.narod.ru/ osteo_ft_tn.htm).
Фолиевая кислота (птероилглютаминовая кислота; фолацин; витамин В9) относится к витаминам группы В. Ее молекулярная масса составляет 441,4 г/моль, слабо растворима в воде (1-2 мкг/мл), растворима в разбавленной кислоте, легко растворима в разбавленных щелочах (//uniargo.ru/spictures/56.jpg). Фолиевая кислота совместно с витамином В6 и В12 обеспечивает основу для нормализации коллагена (Описание препарата Остео Комплекс, www.dolgolet.ru/bad/bad-kosti-03.html), входящего в состав кожи, костей, сосудов и других тканей организма. Она поддерживает иммунную систему, способствует нормальному образованию и функционированию белых кровяных телец. Фолиевая кислота требуется организму для адсорбции других витаминов группы В, то есть дефицит фолиевой кислоты может привести к дефициту других витаминов этого комплекса. Она необходима для образования и оптимального функционирования нервной системы и костного мозга (//vita.x51.ru/publ/3-1-0-5).
Действие фолиевой кислоты: ноотропное, восстанавливающее структуру нервной ткани, и др. (Справочник лекарственных средств, www.recipe.ru). Эффективность фолиевой кислоты повышается, если принимать ее вместе с цианокобаламином и пиридоксином (www.medolina.ru. Daily Health News August, 15, 2005). Фолиевая кислота функционирует в сочетании с цианокобаламином при образовании новых клеток, который поддерживает в клетках необходимый уровень фолиевой кислоты. Без него клетки не могут удержать фолиевую кислоту. В этих клетках нарушается или полностью прекращается процесс деления. Фолиевая кислота необходима для усвоения цианокобаламина и наоборот.
Цианокобаламин вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов, в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек. Он также участвует в метаболизме жиров и углеводов, важен для нормального роста, а также регенерации фолиевой кислоты (www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b12.htm).
Цианокобаламин (витамин B12) промышленно выпускается в виде 0,02% и 0,05% водного раствора (www.37.com.ua/notes.php?lek=3809). Витамин В12 участвует в процессах трансметилирования, переноса водорода, активирует синтез метионина. Усиливая синтез и способность к накоплению протеина в организме, цианокобаламин оказывает также анаболическое воздействие. Повышая фагоцитарную активность лейкоцитов и активизируя деятельность ретикулоэндотелиальных систем, витамин В12 усиливает иммунитет. При приеме внутрь цианокобаламин плохо всасывается, его всасывание улучшается при одновременном приеме фолиевой кислоты.
Целесообразно применение витамина В12 при заболеваниях нервной системы: рассеянный склероз, энцефаломиелит, радикулит, полимиелит, ДЦП и др. (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=24). Витамин В12 совместно с пирацетамом и церебролизином усиливает регенерацию нервных волокон. При лечении невропатий в комплексной терапии витамин В12 совместно с витамином B1 обеспечивает локализацию болевого синдрома (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm). Витамин В12 в виде водного раствора, содержащего в 1 мл дистиллированной воды 2,5 мг цианкоболамина, в составе препарата Амбене участвует в образовании миелинового слоя нервных волокон и усиливает анальгезирующее действие препарата (www.sakh-cgan5.ru/info/doctors.php).
Пиридоксин промышленно выпускается в виде 5% водного раствора (www.37.com.ua/notes.php?lek=1916). Он способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму; играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Пиридоксин в качестве кофермента участвует в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов и др. (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=22).
Рибофлавин (витамин В2), являясь синергистом пиридоксина, требуется для взаимопревращений различных форм витамина В6 (www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b6.htm). Водорастворимый витамин рибофлавин действует как посредник при переносе электронов в различных окислительно-восстановительных реакциях. Тем самым он участвует во множестве реакций метаболизма углеродов, жиров и белков, а также в реакциях по производству энергии в дыхательной цепи. Рибофлавиновые коферменты играют важную роль при превращениях пиридоксина и фолиевой кислоты в их активные коферментные формы («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b2.htm).
Дефицит рибофлавина отражается на тканях, богатых капиллярами и мелкими сосудами (ткань мозга). При дефиците частым проявлением может быть цереберальнвя недостаточность разной степени выраженности (http://vitamim.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=16). Выпускается в виде 1% раствора рибофлавин-мононуклеотида, позволяющего растворять его в гидрофильной основе при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий.
Водорастворимая пантотеновая кислота (витамин В5), как составляющая кофермента А, играет ключевую роль в метаболизме углеводов, белков и жиров, и поэтому важна для поддержания и восстановления всех клеток тканей. Она вовлечена в реакции, которые обеспечивают энергией клетку, а также принимают участие в синтезе жизненно необходимых соединений, таких как стеролы (например, холестерин), гормоны (например, гормоны роста, стресса и половые гормоны), нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин), фосфолипиды (компоненты клеточных мембран), порфирин (компонент гемоглобина), антител, а также принимает участие в метаболизме лекарств. Обычно применяется пантотенат кальция или пантенол, которые хорошо растворимы в воде и в организме легко превращаются с пантотеновую кислоту. Витамин B12 содействует включению свободной пантотеновой кислоты в кофермент А.
Аскорбиновая кислота снижает тяжесть проявления недостаточности пантотеновой кислоты. Пиридоксин, фолиевая кислота и биотин необходимы для эффективной утилизации пантотеновой кислоты («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_panto.htm). Пантотеновая кислота необходима для нормального поглощения и метаболизма фолиевой кислоты (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=20).
Водорастворимая аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в метаболизме фолиевой кислоты, в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов (Цианокобаламин и фолиевая кислота, www.recipe.ru.). Аскорбиновая кислота значительно увеличивает устойчивость витаминов B1, В2, А, Е, пантотеновой и фолиевой кислот (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=13).
Она играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов; участвует в синтезе коллагена и проколлагена, обеспечивающих структуру мышц, сосудистых тканей, костей и хрящей; регулирует свертываемость крови; нормализует проницаемость капилляров; необходима для кроветворения; оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие; является фактором, защищающим организм от последствий стресса; усиливает репаративные процессы; увеличивает устойчивость к инфекциям. Витамин С желательно употреблять вместе с витамином Е, так как в организме они действуют синергично, усиливая действие друг друга, как антиоксиданты (патент RU №2275192, А61К 31/015, 2006.04.27). Промышленно выпускается в виде раствора для инъекций 5% или 10%, позволяющего растворять его в гидрофильной основе при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий.
Водорастворимый витамин РР (никотиновая кислота) участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе, синтетических процессах. Никотиновая кислота оказывает вазодилатриующее действие на уровне мелких сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие. Применяется а виде 1% водного раствора, вводимого подкожно, внутримышечно и внутривенно. При подкожном и внутримышечном введении наблюдается болезненная реакция. Высшая доза для взрослых: разовая 0,1 г; суточная - 0,3 г. (www.webapteka.ru/drugbase/name4356_desc3539.html). Никотиновая кислота используется в лечении травматических повреждений периферических нервов совместно с витаминами группы В, дибазолом и др. (www.drnona.net.ua/_korl_4_1.htm), со стимуляторами невральной проводимости, кавитоном, тренталом (www.nedug.ru/library/doc.aspx?item=56116).
Витамин Е (d-α-токоферол) участвует в формировании коллагеновых и эластичных волокон межклеточного вещества. Он улучшает циркуляцию крови, необходим для регенерации тканей. Витамин Е обеспечивает нормальную свертываемость крови и заживление; снижает возможность образования шрамов от некоторых ран; снимает судороги ног; поддерживает здоровье нервов и мускулов; укрепляет стенки капилляров; предотвращает анемию. В качестве антиоксиданта витамин Е защищает клетки от повреждения, замедляя окисление липидов (жиров) и формирование свободных радикалов. Он защищает другие растворимые жирами витамины от разрушения кислородом, способствует усвоению витамина А и защищает его от кислорода. Витамин Е предотвращает повышенную свертываемость крови, благоприятно влияет на периферическое кровообращение, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток.
Его эффективность повышается в присутствии других питательных веществ-антиоксидантов. (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=12). В настоящее время получена водорастворимая форма витамин Е (www.akvion.ru/catalog/skk/), позволяющая применять его с гидрофильной основой при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий.
Ретинол (витамин А) один из основных антиоксидантов. Он способен подавлять разрушение клеток свободными радикалами. Витамин А играет существенную роль в формировании эпителиальной ткани, входящей в состав кожи, желез и слизистых оболочек, органов дыхания, пищеварительного и мочеполового тракта. Он поддерживает местный иммунитет жизненно важных органов, способствует обновлению клеток кожи и их нормальному функционированию. Витамин А эффективно используется при комплексном лечении многих кожных заболеваниях. Он усиливает иммунитет организма. Для усиления эффективности ретинола его необходимо применять одновременно с токоферолом. Кроме того, при низком содержании цинка в организме витамин А плохо усваивается (http//vita.x51.ru/publ/4-l-0-10).
В настоящее время получена водорастворимая форма витамина А в виде провитамина А - бета-каротина (www. akvion.ru/catalog/skk/), позволяющая применять его с гидрофильной основой при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий. Водорастворимая форма бета-каротина оказывает регулирующее влияние на различные звенья клеточного и гуморального иммунитета (Т- и В-лимфоциты, иммуноглобулины, фагоцитарную активность). Кроме этого, этот препарат обладает одновременно антиокисдантным и антигипоксантным свойствами. Его прием нормализует показатели перекисного окисления липидов и повышает активность защитных ферментов антиоксидантной системы (Е.Г.Бочкарев, Ю.В.Сергеев, «Влияние на иммунную систему препаратов, обладающих антиосидантными и антигипоксантными свойствами», www.olifen-corp.ru/3.html).
Цинк является компонентом более чем 200 ферментов (www.osteoform.ru/products/calc.htm). Он обеспечивает перенос двуокиси углерода, стабильность биологических мембран, способствует заживлению ран (http://vitamini.solvay-pharma.ru/elements/article.aspx?id=1816). Цинк принимает участие в процессах деления и дифференцировки клеток, формировании Т-клеточного иммунитета, функционировании многих ферментов, инсулина поджелудочной железы, антиоксидантного фермента супероксида дисмутазы, полового гормона дигидрокортикостерона, играет важную роль в процессах регенерации кожи, роста волос, ногтей, секреции сальных желез. Он способствует всасыванию витамина Е и поддержанию нормальной концентрации этого витамина в крови. Цинк укрепляет иммунную систему организма, способствует заживлению ран, поскольку играет важную роль в синтезе белков (www.microelements.ru/Zn).
Медь необходима для выработки коллагена, дает прекрасные результаты при лечении ревматоидного артрита. (//mirzdorovia,com.ua/spravka2.php). Медь является жизненно важным элементом, который входит в состав многих гормонов, ферментов, дыхательных пигментов, участвует в процессах обмена веществ, в тканевом дыхании и т.д. Медь имеет большое значение для поддержания нормальной структуры костей, хрящей, сухожилий (коллаген), эластичности стенок кровеносных сосудов, легочных альвеол, кожи (эластин). Медь входит в состав миелиновых оболочек нервов, а также многих ферментов. Усиленный прием цинка и молибдена может привести к дефициту меди. Марганец, железо, аскорбиновая кислота способны снижать усвоение меди. Цинк, железо, кобальт (в умеренных физиологических дозах) повышают усвоение меди организмом. В свою очередь, медь может тормозить усвоение организмом железа, кобальта, цинка, витамина А (www.microelements.ru/Cu).
Марганец необходимый элемент для защиты клеток организма. Он требуется для роста, воспроизведения, заживления ран, максимальной эффективности работы мозга и правильного метаболизма сахаров, инсулина и холестерина. Без оптимального количества марганца возрастает риск ревматоидного артрита, остеопороза, катаракт, рассеянного склероза и заболеваний типа эпилепсии. Усвоению марганца способствуют цинк и витамин С.(//mirzdorovia,com.ua/ spravka2.php). Марганец участвует в синтезе и обмене нейромедиаторов в нервной системе; препятствует свободнорадикальному окислению; обеспечивает стабильность структуры клеточных мембран; обеспечивает нормальное функционирование мышечной ткани; обеспечивает развитие соединительной ткани; участвует в регуляции обмена витаминов С, Е, группы В, холина, меди. Всасыванию марганца в желудочно-кишечном тракте способствуют витамины B1, Е, фосфор и кальций (в умеренных количествах), а препятствием является избыточное поступление фосфора и кальция (www.microelements.ru/Mn). Глюконат марганца стимулирует активность природного фермента, содержащегося в коже, СОД (супероксиддисмутазы).
Кремний является основным элементом в строении соединительной ткани - основного белка мышц, сухожилий и связок. Основная роль кремния - участие в химической реакции, скрепляющей отдельные волокна коллагена и эластина. Кремний важен для хрящевого и скелетного роста. Показан при нарушениях соединительной ткани, болезней костей, связок, хрящей, остеопорозе, пародонтозе, артрозе, плохом росте и ломкости ногтей и волос (www.osteoform.ru/products/calc.htm). В наиболее высоких концентрациях кремний содержится в стенках аорты, трахеи, связках, костях, коже (особенно в эпидермисе), волосах, лимфоузлах. При дефиците кремния в организме наблюдается слабость соединительной ткани (бронхо-легочная система, связки, хрящи), слабость костной ткани (остеопороз), истончение, ломкость, выпадение волос, наклонность к воспалительным заболеваниям желудка и кишечника, холестеринемия, ранее развитие атеросклероза (www.microelements.ru/Si).
Кремний в больших количествах содержится в соединительной ткани, так как служит связующим агентом между коллагеном и гидролизированными аминокислотами, присутствуя в протеогликанах. Его недостаток в организме ведет к множественным костным деформациям из-за повреждения и задержки созревания коллагена и гликозаминогликанов, а также к снижению экстрацеллюлярного матричного синтеза. Наиболее биологически активными являются кремнеорганические вещества, которые могут быть растворены и абсорбированы. При этом биологическая доступность, например, метилсиланотриолсиликата намного выше, чем магний-алюмосиликата: 80% против 1% (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/).
Предложенные концентрации витаминов и биогенных элементов зависят от назначения фармацевтического препарата для наружного и местного применения. Малые концентрации применяются в композициях для усиления пролиферативной активности клеток (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm). Высокие концентрации этих веществ применяются при наружном и местном введении их в очаг поражения и кровоток в допустимых суточных дозах, эквивалентных пероральному введению.
Гидрофильные основы, которые могут быть применены с стефаглабрином в предлагаемом препарате разделены на две группы:
- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268, поливинилпирролидон, например 8000±200 или 12600±2700;
- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).
Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойно-деструктивных поражений кожи. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны или очага поражения, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.
Кроме того, применение гиперосмолярной основы также улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. При этом применяемая основа, состоящая из гиперосмолярных веществ, обладает косвенным противовоспалительным действием за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны или в подкожном очаге поражения.
К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. В этот класс веществ входят гидрофильные неводные растворители - ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид - и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268, поливинилпирролидон). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.
Способность полиэтиленоксидов (ПЭО) обеспечивать препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.
Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидрирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, провоспалительные цитокины продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране или подкожном очаге поражения дегидрирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, но и на содержащиеся в ране или очаге поражения микробные клетки.
Растворение активных веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы активных веществ.
ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.
Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.
Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, поверхностно-активных веществ и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые непригодны для включения в состав основы в больших концентрациях. Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.
При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. 1,2-Пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых лекарственных формах («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.174; 227-235).
На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, нетоксичен. Имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20% водной суспензии 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО-1500 3,5%; воды дистиллированной 96%; консерванта (бензоат натрия) 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?Item=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, А61К 7/48, 1997.09.10).
Димексид - 30% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) - применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Он оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие, обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.172-174). ДМСО в смеси с 0,5% раствором новокаина применяется в лечении ряда туннельных невропатий. Высокая транспортирующая и активирующая способность ДМСО в отношении многих лекарственных веществ является основанием для использования препарата при изготовлении лекарственных форм, используемых для трансдермального применения (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm).
Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).
Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовоспалительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.
Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 2002.12.27).
Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0 -7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5%.
Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение.
Благодаря тому, что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_р3_11_042007.htm). С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния - для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. «Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности», автореферат диссертации, www.vita.chel.su/files/docs/diss/bojakovsku.doc).
Известно, что перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами типа перфторана использовались при комплексном лечении ран и раневой инфекции (Крылов Н.Л. и др. «Гемосорбция и инфузия перфторана в комплексном лечении ран и раневой инфекции». Проблемы интенсивной терапии в клинике. Тезисы научной конференции. 12-13 декабря 1985 г. - М.: Б.И., 1985, стр.12-13).
Экспериментальные исследования показали, что перфторуглеродные соединения обладают мембранным действием и оказывают стимулирующее влияние на метаболические процессы живой клетки (активируют окислительно-восстановительные, гидролитические реакции, синтез нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.). Контакт перфторуглеродов с поврежденными клетками приводит к быстрой детоксикации, подавлению воспалительной реакции и активной пролиферации клеток. Получен положительный эффект при накожном применении перфторуглеродных соединений при лечении больных атопическим дерматитом, экземой, трофичесими язвами, герпесом, акне, пиодермией.
Характерным свойством перфторуглеродов является их противозудное действие, не уступающее гормональным препаратм (Умеров Ж.Г., Филиппов Е.А. «Перфторуглеродные соединения - перспективные противовоспалительные средства для лечения кожных болезней». IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г.Тезисы докладов.- М., 1991, стр.354). Перфторуглероды с газотранспортными свойствами стимулируют ранозаживление и/или улучшают обмен веществ в покровных тканях, что связано с их влиянием на газообмен прилежащих тканей, поскольку раневое поражение сопровождается нарастающей гипоксией клеток тканей и усиливающимся ацидозом (патент RU №2033163, А61К 33/16, 1995.04.20). Известны перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами (например, патент RU №2088217, А61К 9/10, 1997.08.27), которая может храниться при комнатной температуре не менее 1 года.
При необходимости в препарат может быть добавлен консервант, например, нипогин.
Вид лекарственной формы предлагаемого фармацевтического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармацевтического препарата. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата для местного и наружного применения может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.
Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.
С использованием стефаглабрина, целевых добавок, перфторорганических соединений или перфторорганических соединений в сочетании с гиперосмолярными веществами, например полиэтиленоксидами, предложены композиции гидрофильных жидкостей для наружного и местного применения, гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые могут быть также использованы для изготовления суппозиториев и желатиновых или других капсул для ректального применения.
Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии в виде линиментов) легко проникают в глубину раны, транспортируя активное вещество и целевые добавки к месту роста соединительной ткани, а также увеличивая проницаемость эпителия, транспортируют активное вещество - стефаглабрин и целевые добавки через кожу и слизистые оболочки к месту поражения нервного волокна.
Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении обеспечивают эффективную транспортировку активного вещества - стефаглабрина - и целевых добавок в глубь раны к месту роста соединительной ткани, а также увеличивая проницаемость эпителия, транспортируют активное вещество - стефаглабрин - и целевые добавки через кожу и слизистые оболочки к месту поражения нервного волокна в течение длительного времени до высыхания мази. При этом стефаглабрин и целевые добавки равномерно распределяются в очаге поражения, причем их концентрация в очаге поражения поддерживается длительное время приблизительно на уровне, близком к их концентрации в препарате, нанесенном на мазевую повязку, за счет диффузии из нее, что обеспечивает максимальный терапевтический эффект. При этом также увеличивается длительность воздействия активного вещества и целевых добавок на очаг поражения, то есть увеличивается время действия терапевтического эффекта.
Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают вглубь раны и через транэпидермальный барьер к месту поражения нервного волокна. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.
Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше, - гидрогель «Геко» и кремнеорганический глицерогидрогель. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут исполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.
Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, раневые поверхности, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в раневые поверхности и толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество и целевые добавки, содержащиеся в слое гидрофильного геля на поверхностях раны, на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют в ткань.
Известно, что у суппозиториев для ректального применения фармакологический эффект по времени воздействия приближается к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова. Это связано с быстрой всасываемостью лекарственного средства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены.
Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.
Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.
Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (рН 7,3-7,6) слизистых оболочек желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабое воздействие на них достаточно для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.
Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармацевтическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям.
В предлагаемом фармацевтическом препарате стефаглабрин обеспечивает подавление роста соединительной ткани, противовоспалительные и ранозаживляющие свойства, умеренный седативный эффект, выраженные противогипоксические и гипотермические свойства, ингибирование активности холинэстеразы и повышение чувствительности органов к ацетилхолину. Его применение обеспечивает более быстрое заживление травматических повреждений периферических нервных волокон; тонизирующее воздействие на гладкую мускулатуру; в малых дозах - повышение артериального давления, в больших дозах - его снижение; лечение сирингомиелии, прогрессивной мышечной дистрофии, бокового алимотрофического склероза, травматических плекситов, полирадикулоневритов, неврита лицевого нерва, полиневритов.
Для подавления болевого синдрома, которым сопровождается процесс регенерации и восстановления поврежденных нервных волокон, в состав препарата дополнительно введен местный анестетик, например лнекаин или лидокаин, или тримекаин, или новокаин.
Для усиления регенерации нервных тканей в предложенный препарат дополнительно введено вещество, ускоряющее регенерацию периферической нервной ткани, например метилурацил или ксимедон. Кроме того, производные пиримидина, к которым относятся метилурацил и ксимедон, улучшают микроциркуляцию, усиливают регионарное кровообращение, повышают иммунный статус, фагоцитарную активность Т-лимфоцитов и неспецифическую резистентность организма.
Для улучшения микроциркуляции в очаге поражения нервных тканей в предложенный препарат дополнительно введено вещество, усиливающее микроциркуляцию, например янтарная кислота. Кроме того, она является гипооксидантом, обладает актопротекторным и противовирусным эффектами, а также усиливает энергоснабжение регенерирующих нервных тканей, что улучшает условия регенерации.
В состав данного препарата входят также
- тиамин (витамин B1), который принимает участие в регенерации при заживлении ран, а также в локализации болевого синдрома;
- фолиевая кислота (витамин В9), которая участвует в восстановлении структуры нервной ткани и необходима для усвоения цианокобаламина;
- цианокобаламин (витамин B12), который участвует в образовании миелинового слоя нервных волокон, усиливает анальгезирующее действие препарата, улучшает иммунитет, а также повышает эффективность фолиевой кислоты;
- пиридоксин (витамин В6), который необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, участвует в синтезе нейромедиаторов, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму,
- рибофлавин (витамин В2), коферменты которого играют важную роль при превращении пиридоксина и фолиевой кислоты в их активные коферментные формы;
- пантотеновая кислота (витамин В5) в виде, например, пантотената кальция, которая важна для поддержания и восстановления всех клеток тканей, вовлечена в реакции, обеспечивающие энергией клетки, принимает участие в синтезе нейротрансмиттеров, необходима для нормального поглощения и метаболизма фолиевой кислоты;
- аскорбиновая кислота (витамин С), которая участвует в метаболизме фолиевой кислоты, значительно увеличивает устойчивость фолиевой кислоты и других витаминов B1, В2, А, Е, пантотеновой и фолиевой кислот, играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, участвует в синтезе коллагена и проколлагена, нормализует проницаемость капилляров, оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие, усиливает репаративные процессы; ее желательно употреблять вместе с витамином Е, так как в организме они действуют синергично, усиливая действие друг друга, как антиоксиданты;
никотиновая кислота (витамин РР), которая оказывает вазодилатриующее действие на уровне мелких сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие, используется в лечении травматических повреждений периферических нервов совместно с витаминами группы В;
d-α-токоферол (витамин Е) в водорастворимой форме, который участвует в формировании коллагеновых и эластичных волокон межклеточного вещества, улучшает циркуляцию крови, необходим для регенерации тканей, обеспечивает нормальную свертываемость крови и заживление, снижает возможность образования шрамов от некоторых ран, укрепляет стенки капилляров, является антиоксидантом, способствует усвоению витамина А, предотвращает повышенную свертываемость крови, благоприятно влияет на периферическое кровообращение, участвует в пролиферации клеток;
- витамин А в виде водорстворимого бета-каротина, который играет существенную роль в формировании эпителиальной ткани, поддерживает местный иммунитет жизненно важных органов, способствует обновлению клеток кожи и их нормальному функционированию; для усиления эффективности его необходимо применять одновременно с токоферолом, кроме того, при низком содержании цинка в организме витамин А плохо усваивается;
- цинк, например, в виде хлорида или глюконата, который способствует заживлению ран, принимает участие в процессах деления и дифференцировки клеток, формировании Т-клеточного иммунитета, функционировании многих ферментов, играет важную роль в процессах регенерации кожи, способствует всасыванию витамина Е и поддержанию нормальной концентрации этого витамина в крови;
- медь, например, в виде сульфата или глюконата, которая необходима для выработки коллагена, участвует в процессах обмена веществ, в тканевом дыхании, имеет большое значение для поддержания нормальной структуры костей, хрящей, сухожилий (коллаген), эластичности стенок кровеносных сосудов, легочных альвеол, кожи (эластин), входит в состав миелиновых оболочек нервов, а также многих ферментов;
- марганец, например, в виде ацетата или глюконата, который участвует в синтезе и обмене нейромедиаторов в нервной системе; препятствует свободнорадикальному окислению, обеспечивает стабильность структуры клеточных мембран; обеспечивает нормальное функционирование мышечной ткани; обеспечивает развитие соединительной ткани, участвует в регуляции обмена витаминов С, Е, группы В, холина, меди;
- кремний, например, в виде метилсиланотриолсиликата (или 1-хлорметилсилатран, или гидрофильный силатран), который участвует в химической реакции, скрепляющей отдельные волокна коллагена и эластина, показан при нарушениях соединительной ткани.
Использование гидрофильной и гиперосмолярной основы в предлагаемом фармацевтическом препарате обеспечивает быструю доставку активного вещества и целевых добавок к клеткам ткани и в кровоток, минуя печень, что снижает побочные действия предложенного препарата, кроме того, гиперосмолярная основа является консервантом для предлагаемого препарата.
Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в месте нанесения препарата за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей. Она легко наноситься на поверхность кожи, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.
Растворение активного вещества и целевых добавок в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.
Эмульсия перфторуглеродных соединений обладает мембранным действием и оказывает стимулирующее влияние на метаболические процессы живой клетки (активирует окислительно-восстановительные, гидролитические реакции, синтез нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.). Контакт эмульсии перфторуглеродов с поврежденными клетками приводит к быстрой детоксикации, подавлению воспалительной реакции и активной пролиферации клеток.
Препарат получают путем смешивания компонентов известными методами.
Возможность реализации предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. Линимент №1.
В 100 г 0,5% линимента содержится, г:
Пример №2. Линимент №2.
В 100 г 1,0% линимента содержится, г:
Пример 3. Линимент №3.
В 100 г 1,5% эмульсии содержится, г:
Пример 4. Крем №1.
В 100 г 0,125% крема содержится, г:
Пример 5. Крем №2.
В 100 г 0,125% крема содержится, г:
Пример 6. Крем №3.
В 100 г 0,125% крема содержится, г:
Пример 7. Мазь №1.
В 100 г 0,025% мази содержится, г:
Пример 8. Мазь №2.
В 100 г 0,05% мази содержится, г:
Пример 9. Мазь №3.
В 100 г 0,05% мази содержится, г:
Пример 10. Гель №1.
В 100 г 0,125% геля содержится, г:
Пример 11. Гель №2.
В 100 г 0,05% геля содержится, г:
Пример 12. Гель №3.
В 100 г 0,05% геля содержится, г:
эмульсия перфторорганических
Пример 13. Смесь для приготовления суппозиториев №1.
В 100 г 0,025% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:
Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием стефаглабрина 0,125 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).
Пример №14. Смесь для приготовления суппозиториев №2.
В 100 г 0,025% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:
Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г с содержанием стефаглабрина 0,1 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).
Пример №15. Смесь для приготовления суппозиториев №3.
В 100 г 0,025% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:
Из данной смеси изготовлено 300 шт.ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием стефаглабрина 0,125 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).
Пример 16. Желатиновые капсулы.
Мазью, полученной в примере 10, заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00 объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр.143).
На базе предложенного решения создан ряд новых лекарственных препаратов в виде жидких и мягких лекарственных форм, содержащих активное вещество стефаглабрин, целевую добавку и гидрофильную осмолярную основу, содержащую эмульсию перфторорганических соединений.
Терапевтическая активность физиологически приемлемых соединений стефаглабрина в основе для жидких и мягких лекарственных форм для местного и наружного применения, состоящей из эмульсии перфторорганических соединений или сочетания эмульсии перфторорганических соединений с гидрофильными осмолярными веществами, например, полиэтиленоксидами, в присутствии вышеуказанных целевых добавок до настоящего времени не была известна и не следует из уровня техники. Кроме того, предложенная композиция физиологически приемлемых соединений стефаглабрина, целевых добавок и основы, состоящей из эмульсии перфторорганических соединений или эмульсии перфторорганических соединений в сочетании с гидрофильными осмолярными веществами, имеет синергический эффект, заключающийся в усилении терапевтической активности препарата и увеличении длительности его терапевтического действия.
Предлагаемый препарат на базе стефаглабрина, целевых добавок и основы, состоящей из эмульсии перфторорганических соединений или эмульсии перфторорганических соединений в сочетании с гидрофильными осмолярными веществами, расширяет область применения известного активного вещества - стефаглабрина, а именно обеспечивает применение его в виде препарата для местного и наружного применения, обеспечивает биодоступность препарата без нарушения целостности кожного покрова, снижает болевые ощущения при применении препарата, увеличивает терапевтический эффект стефаглабрина и длительность его воздействия, усиливает предрасположенность пациентов к лечению.
Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.
До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат стефаглабрин в виде инъекционной формы рекомендован для медицинского применения с 1969 г. (Протокол Фармакологического комитета МЗ СССР №11 от 27 июня 1969 г.).
Заявляемый фармацевтический препарат может быть рекомендован для лечения травматических повреждений периферических нервов, сирингомиелии, прогрессивной мышечной дистрофии, бокового алимотрофического склероза, травматических плекситов, полирадикуло-невритов, неврита лицевого нерва, полиневритов, ожогов. Кроме того, его перспективно использовать при гиперплазии соединительной ткани, для лечения келоидных, гипертрофических, втянутых рубцов после пиодермии в ортопедии, хирургии, косметологии, лечения длительно незаживающих ран, контрактуры суставов, артритов, гематом; в дерматовенерологии для лечения ограниченной склеродермии различной локализации и др.
Предлагаемый фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе стефаглабрина может быть использован для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и желатиновых капсул для ректального применения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКИХ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 2007 |
|
RU2369387C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ НАРУЖНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ СТЕФАГЛАБРИНА | 2007 |
|
RU2364399C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКИХ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 2007 |
|
RU2369388C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ДЛЯ МЕСТНОГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ СИГЕТИНА | 2007 |
|
RU2356548C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ НАРУЖНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ СИГЕТИНА | 2007 |
|
RU2363461C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ МЕСТНОГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА | 2007 |
|
RU2353354C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ДЛЯ НАРУЖНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ СИГЕТИНА | 2007 |
|
RU2341255C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ МЕСТНОГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА | 2007 |
|
RU2352330C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ И НЕКРОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ЛИЗОАМИДАЗЫ | 2007 |
|
RU2367469C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ И НЕКРОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ЛИЗОАМИДАЗЫ | 2007 |
|
RU2367457C2 |
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при травматических и послеоперационных повреждениях периферической нервной системы, а именно к жидким и мягким лекарственным формам препарата стефаглабрин. Заявлена фармацевтическая композиция для местного и наружного применения при лечении травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы, характеризующаяся тем, что она содержит стефаглабрина сульфат, эмульсию перфторорганических соединений и, по крайней мере, одну целевую добавку из ряда: стимулятор репаративных процессов, анестетик, антиоксидант, витамины, биогенные элементы или их смесь, а также, при необходимости, гидрофильную основу, при следующем соотношении компонентов (мас.%): стефаглабрина сульфат 0,001-2,0; целевая добавка 0,000001-60,6; эмульсия перфторорганических соединений 5,0-90,0, гидрофильная основа - остальное. Заявленное изобретение обеспечивает усиление терапевтического эффекта и увеличение его продолжительности. 7 з.п. ф-лы.
1. Фармацевтическая композиция для местного и наружного применения при лечении травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы, характеризующаяся тем, что она содержит стефаглабрина сульфат, эмульсию перфторорганических соединений, и, по крайней мере, одну целевую добавку из ряда: стимулятор репаративных процессов, анестетик, антиоксидант, витамины, биогенные элементы, или их смесь, а также, при необходимости, гидрофильную основу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве стимулятора репаративных процессов она содержит вещества, выбранные из ряда: метилурацил, ксимедон, или их смесь.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из ряда: лнекаин, лидокаин, пиромекаин, тримекаин, новокаин или их смесь.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта она содержит вещества, выбранные из ряда: янтарная кислота, сукцинат натрия или их смесь.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве витамина она содержит вещества, выбранные из ряда: тиамин, фолиевая кислота, цианокобаламин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, пантотенат кальция, рибофлафин, никотиновая кислота, или d-a-токоферол, ретинол, или их смесь.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве биогенных элементов она содержит вещества, выбранные из ряда: цинк, марганец, медь, кремний, или их физиологически приемлемая смесь.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидрофильной основы она содержит вещества, выбранные из ряда: проксанол - 268, полиэтиленоксид - 1500, димексид, глицерин, 1,2-пропиленгликоль, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния, поливинилпирролидон, гиалуроновая кислота, гиалуронат натрия, вода очищенная или их физиологически приемлемая смесь.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора для наружного или местного применения, суспензии, эмульсии, линимента, или в виде мягкой лекарственной формы: крема, мази, геля, или в виде формируемой мягкой лекарственной формы: суппозиториев или капсул для ректального применения.
| СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКИХ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 1986 |
|
RU1713151C |
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2001, с.540, 8 эл., 200-201 страницы | |||
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 1995 |
|
RU2098105C1 |
| ЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО | 2003 |
|
RU2271814C2 |
| СРЕДСТВО, СТИМУЛИРУЮЩЕЕ РАНОЗАЖИВЛЕНИЕ И/ИЛИ УЛУЧШАЮЩЕЕ ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В ПОКРОВНЫХ ТКАНЯХ | 1992 |
|
RU2033163C1 |
| РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 1990 |
|
RU2023444C1 |
