АЗЕНАПИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА ИЛИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЕ ТЕЛА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/407 A61P25/18 

Изобретение относится к способу для лечения шизофрении антипсихотическим средством, вводимым пациенту с избыточной массой тела.

Средняя популяция людей страдает появлением в течение жизни шизофрении с частотой около 0,5-1% (Goldber et al., Canadian J. Of Psychiatry Vol. 47; pp. 833-843; 2002). Заболевание, при отсутствии лечения, является полностью ослабляющим в отношении социальных и экономических функций пораженного человека. К счастью, в течение последних 45 лет в лечении заболевания был достигнут значительный прогресс, приводящий к пользе в социальном поведении для многих пациентов. Он заключается в применении эффективных антипсихотических лекарственных средств, которые способствовали настолько значительному улучшению результатов лечения. В отношении классических антипсихотических средств, таких как хлорпромазин, галоперидол, спиперон и др., была продемонстрирована важность блокады рецептора допамина в качестве механизма действия для антипсихотических эффектов. Эти лекарственные средства, однако, имели недостатки, которые были проблемой для преодоления новыми агентами. Такие побочные эффекты, в общем называемые экстрапирамидными побочными (EPS) эффектами, представляют собой поведение, подобное паркинсоническому, акатизию, дистонии и серьезные, иногда необратимые, нарушения мышечной регуляции, известные как поздняя дискинезия (TD). Клозапин, наиболее старое лекарственное средство, которое показало, что антипсихотический эффект может быть получен без частого развития вышеупомянутых побочных эффектов. Это привело к классу атипичных антипсихотических агентов, которые также эффективны, как и первое поколение антипсихотических лекарственных средств, но менее склонны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты и имеют более широкую терапевтическую эффективность. Последнее относится к эффективности в отношении негативных симптомов шизофрении. Атипичные антипсихотические лекарственные средства могут быть, кроме того, разделены на три категории, учитывая профили связывания рецепторов и побочные эффекты при их использовании. Эти категории представляют собой (а) относительно чистые антагонисты допамина (D2 антагонисты, включая сульпирид и амисульпирид), (b) антагонисты допамина (D2)-серотонина (5-НТ₂)-норадреналина (альфа 1) (рисперидон, зипразидон и сертиндол) и (с) мультирецепторные антагонисты (клозапин, оланзапин и сероквел) (см. Gerlach and Peacock, International Clinical Psychopharmacology 10 Suppl 3: 39-48, 1995; Tamminga and Lahti, International Clinical Psychopharmacology 11 Suppl 2: 73-76, 1996). Такие атипичные антипсихотические средства, однако, вызывают значительную прибавку массы тела, которая является более значительной, чем при использовании обычных антипсихотических средств, и имеет клинически значимую выраженность. Это приводит в отдельных случаях к неудовлетворенности лечением и другим побочным эффектам в отношении здоровья. Наибольшая прибавка массы тела связана с применением клозапина и оланзапина, а наименьшая - с кветиапином и зипразидоном. С рисперидоном связаны небольшие изменения массы тела, которые не были дозозависимы. При данной эквивалентной эффективности атипичных антипсихотиков профиль увеличения массы тела является фактором, обоснованным для рассмотрения при выборе лечения (Nasrallah, Psychoneuroendocrinology. Vol.28, Suppl 1 pp. 83-96, 2003; Homel, Casey and Allison Schizophrenia Research Vol.55(3) pp. 277-284, 2002). Это является более важным, так как ожирение часто наблюдается у пациентов с шизофренией. В соответствии с некоторыми исследованиями средний индекс массы тела (ИМТ) для пациентов с шизофренией значительно выше, чем у пациентов, которые не имеют шизофрении (Homel, Casey and Allison, Schizophrenia Research, Vol. 55 (3) pp. 277-284, 2002; Ananth et al Expert Review of Neurotherapeutics Vol. 3(1) pp. 59-68, 2003). Так как избыточная масса тела и ожирение являются факторами риска других заболеваний, таких как диабет и сердечно-сосудистые расстройства, следовательно, существует необходимость в улучшенном лекарственном лечении для пациентов, имеющих и шизофрению, и избыточную массу тела.

В настоящее время было обнаружено, что лечение таких пациентов азенапином является более безопасным, чем лечение любым из большинства антипсихотических средств.

Термин «лечение» используется в настоящем описании как относящийся к мероприятию или группе мероприятий, предпринимаемых и/или предписанных доктором с целью борьбы с симптомами или последствиями заболевания. Лечение лекарственным средством проводят непосредственно введением пациенту любыми средствами, известными в области техники, или опосредованно, путем назначения данного препарата. Польза улучшенного лечения может проявляться у отдельных пациентов, например, при переходе на новое лечение с лечения любым другим антипсихотическим агентом и побочным эффектом увеличения веса у такого определенного пациента. Польза также может наблюдаться как групповой эффект, вследствие чего не может быть исключено, что определенные пациенты все еще набирают вес, но результаты по всей группе определенно показывают меньший средний эффект увеличения массы тела в сравнении с известным лечением. В свете благоприятного влияния азенапина на массу тела, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к лечению пациента от шизофрении азенапином, когда у пациента имеется эффект повышения массы тела из-за другого антипсихотического средства. В этом аспекте изобретения пациентом необязательно является пациент с избыточной массой тела. В другом аспекте необходимость избегать увеличения массы тела из-за лекарственного лечения связана со специальным эффектом риска избыточной массы тела у таких определенных пациентов, например, из-за присутствия других факторов риска, например диабета или сердечно-сосудистого заболевания. Такие факторы риска могут вытекать из генетической предрасположенности или поведенческих привычек, таких как курение или внезапное воздержание от курения. Следовательно, другим аспектом изобретения является лечение пациента от шизофрении азенапином, когда пациент нуждается в защите от повышения массы тела из-за наличия факторов риска заболеваний, для которых избыточный вес также является фактором риска. Следует повторить, что такой пациент, нуждающийся в предотвращении эффекта увеличения массы тела, не обязательно уже имеет избыточную массу тела. В еще одном аспекте пациент нуждается в предотвращении эффекта увеличения массы тела из-за наличия других факторов, повышающих массу тела per se, таких как воздержание от никотина в связи с решением отказаться от привычки курения.

Шизофрению определяют в области психиатрии как заболевание, попадающее в специфическую диагностическую категорию с характерными когнитивными расстройствами. Диагноз может быть поставлен в соответствии с критериями, данными в руководствах по психиатрии, например в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4^th edition (DSM-IV), опубликованном American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994).

Антипсихотический агент представляет собой лекарственное средство с терапевтической активностью, являющейся лечебной или профилактической, у пациентов с шизофренией и другими психозами. В настоящем описании изобретения не делают различий в обозначении между антипсихотическим лекарственным средством, нейролептическим лекарственным средством и лекарственным средством против шизофрении. В области техники такие термины используют взаимозаменяемо, хотя использовать термин нейролептик обычно избегают в настоящее время, так как он связан с классическими лекарственными средствами, имеющими наиболее сильные паркинсоноподобные побочные эффекты, возникающие в результате некомпенсированного ингибирования допаминергической нейропередачи в головном мозге.

Введение пациенту может осуществляться любыми средствами, направленными на то, чтобы сделать лекарственное средство доступным около тех рецепторов в организме, которые опосредуют терапевтический эффект. Таблетки и капсулы для перорального применения являются наиболее широко известными. Для азенапина разработана сублингвальная препаративная форма, так что лекарственное средство можно вводить в полость рта, и оно будет доступно в системной циркуляции. См., например, WO 9523600. Ожирение и избыточная масса тела используются в настоящем контексте как ожирение и избыточная масса тела в соответствии с мнением врача, так что этот термин используется в настоящем описании с медицинским значением в большей степени, чем со значением, относящимся к (не)желательному физическому восприятию людей. Количественные измерения определены в области техники с целью получить более объективные критерии избыточной массы тела и ожирения. Обычно используемым параметром является индекс массы тела (ИМТ), определенный формулой G/L; где G представляет собой массу тела в кг и L представляет собой рост тела в метрах. Приемлемым ИМТ с медицинской точки зрения является 25 кг/м².

Более высокие значения рассматриваются как избыточная масса тела. Избыточная масса тела как фактор риска других проблем со здоровьем является пропорционально установленной сама по себе, так что чем выше избыточная масса тела, тем выше риск развития других заболеваний, таких как диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Всемирная Организация Здравоохранения и NIH определили термин ожирение как физическое состояние, характеризующееся ИМТ выше 30 кг/м².

Обратите внимание, с целью ясности терминов, что термин избыточная масса тела включает термин ожирение, последний является более серьезной формой избыточной массы тела. Так как эффект избыточной массы тела связан со степенью избытка массы тела, могут использоваться другие пограничные значения, чем упомянутые 25 кг/м² для определения нездорового избытка массы тела. В специальной литературе можно обнаружить значения 26 кг/м² и 27,3 кг/м² как исходный критерий для ожирения у женщин и 28 и 27,8 как исходный критерий для ожирения у мужчин. Настоящее изобретение имеет в качестве следующих специфических вариантов воплощения применение азенапина в способах для лечения шизофрении у пациентов с избыточной массой тела, определенной объективно, как такие мужчины, выбранные с ИМТ ≥26, ≥26,5, ≥27, ≥27,3, ≥27,5, ≥28, ≥29, ≥30, ≥35 или ≥40, и/или такие женщины, выбранные с ИМТ ≥26, ≥26,5, ≥27, ≥27,5, ≥27,8, ≥28, ≥29, ≥30, ≥35 или ≥40.

Азенапин относится к соединению, которое зарегистрировано ВОЗ под названием, которое имеет химическое наименование транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол. Его обычно получают доступным в виде 1:1 соли малеата, так что азенапин может относиться или конкретно к малеату, или к основанию, или к любой соли или гидрату основания. В настоящем описании используется последнее и широкое значение. Термин охватывает также отдельные энантиомерные формы транс-5-хлор-2-метил-2,3,3а,12b-тетрагидро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррола, который может быть использован в чистой форме с той же целью. Когда количества азенапина даны, делают ссылку на содержание основания в веществе, если явно не указано иначе.

Азенапин вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве. Под терапевтически эффективным количеством обозначают такое количество, которое способно, по меньшей мере, частично предотвратить, обратить, уменьшить, облегчить или иным образом подавить психотическое заболевание, подвергаемое лечению. Окончательная доза для получения облегчения для пациента зависит а.о. от индивидуальных характеристик, таких как состояние и возраст. Терапевтически эффективное количество может быть определено обычным специалистом в области техники с использованием не более чем обычного эксперимента.

Суточная доза представляет собой количество лекарственного средства, вводимое в течение 24 часов в любом фармацевтическом препарате. Для композиции с продолжительным высвобождением требуемую длительность введения эффективной дозы делят на количество дней, с целью достижения показаний суточной дозы лечения. Азенапин может быть эффективно использован в категории пациентов с избыточной массой тела в диапазоне суточной дозы 0,5-50 мг на человека, тогда как точное количество выбирают в зависимости от пути введения, желаемой выраженности эффекта и нужд и переносимости отдельного пациента. В частности, масса тела может влиять на суточную дозу, так как доли лекарственного средства могут откладываться в жировой ткани, где оно временно не доступно для рецепторов, вовлеченных в антишизофренический эффект. Предпочтительный диапазон для суточной дозы составляет 5-20 мг. Предпочтительно вводить суточную дозу с помощью сублингвальной или буккальной препаративной формы в одной или более лекарственной форме (см. WO 9523600), содержащей количество азенапина, выбираемое из диапазона 1-15 мг с предпочтением для 5 или 10 мг.

Одним аспектом изобретения является применение азенапина в способе для производства лекарственного препарата, где данный лекарственный препарат содержит азенапин и сделан как пригодный для лечения пациента с избыточной массой тела, или пациента, который имел эффект увеличения массы тела из-за другого антипсихотического агента, или пациента, которого необходимо защитить от увеличения массы тела из-за наличия факторов риска заболеваний, для которых избыточная масса тела также является фактором риска, или из-за других факторов, повышающих массу тела.

В другом аспекте изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую азенапин, пригодную для лечения пациента с избыточной массой тела, или пациента, который имел эффект увеличения массы тела из-за другого антипсихотического агента, или пациента, которого необходимо защитить от увеличения массы тела из-за наличия факторов риска заболеваний, для которых избыточная масса тела также является фактором риска, или из-за других факторов, повышающих массу тела.

Фармацевтические препараты обычно назначают пациенту в «упаковке для пациента», содержащей ряд лекарственных форм или других средств для введения определенных дозированных форм для использования в течение определенного периода лечения в одной упаковке, обычно блистерной упаковке. Упаковка для пациента имеет преимущество над стандартными рецептурами, где фармацевт делит снабжение пациента фармацевтическим средством из поставки, в ней может быть предусмотрено, что пациент имеет доступ к инструкции, содержащейся в упаковке для пациента. Было показано, что включение вкладыша в упаковку улучшает удовлетворенность пациента лечением с инструкциями врача. Следовательно, изобретение включает фармацевтическую композицию, как описано выше, в комбинации с упаковочным материалом, пригодным для указанного лечения. В такой упаковке для пациента использование по назначению композиции для лечения в соответствии с изобретением может прерываться инструкциями, приспособлениями, резервом, адаптациями и/или другими средствами, помогающими использовать композиции, наилучшим образом пригодные для лечения. Такие меры делают упаковку для пациента особенно пригодной и адаптированной для применения для лечения в соответствии с настоящим изобретением.

Следовательно, изобретение включает упаковку для пациента для лечения шизофрении у пациента с избыточной массой тела или риском избыточной массы тела азенапином, включающую средства для введения определенных дозированных форм, комбинированные с упаковочным материалом, пригодным для указанных дозированных форм, указанная упаковка для пациента включает средства, предназначенные для помощи пациенту в использовании лекарственных форм наиболее приемлемым образом.

Пример

Оценка эффективности и безопасности азенапина (5 мг дважды в сутки) у субъектов с обострением шизофренического расстройства по сравнению с рисперидоном (3 мг дважды) в сутки и плацебо в рандомизированном двойном слепом 6-недельном исследовании с фиксированной дозой. Период лечения из 42 дней состоял из 21-дневной стационарной фазы и 21-дневной амбулаторной фазы.

Исследование проводили как многоцентровое исследование. Пациентов в исследование включали в 27 центрах и случайным образом приписывали к одной из трех групп исследования.

Скрининг субъектов-кандидатов для включения в исследование проводили непосредственно после подписания информированного согласия. Исследователь или помощник исследователя определяли, соответствует ли субъект критериям шизофрении по DSM-IV. В день 0, за день до введения первой дозы исследуемого препарата, состояние здоровья каждого субъекта снова оценивали, чтобы удостовериться в приемлемости для рандомизации субъекта в исследование. Всего 182 пациента были включены в исследование, из них 180 получали лечение: 59 азенапин, 59 рисперидон, 62 плацебо.

Чтобы рассматриваться для включения в исследование выбирали мужчин или небеременных женщин в возрасте 18 лет или старше и испытывающих обострение шизофренического заболевания, диагностированного в соответствии с критериями DSM-IV с шизофренией параноидного типа [295.30], дезорганизованного типа [295.10], кататонического типа [295.20] или недифференцированного типа [295.90]. Пациенты должны были иметь оценку PANSS по меньшей мере 60 в исходной точке.

Азенапин и плацебо получали в виде неотличимых сублингвальных таблеток в соответствии с WO 9523600, пример 1, с приспособлением количества азенапина с целью получения соответствующего количества в дозированной форме.

После периода отмывания 3-7 дней, пациентов в исследовании рандомизировали на три группы лечения (азенапин, рисперидон, плацебо). Пациенты, рандомизированные в группу азенапина, получали исследуемый препарат в соответствии со следующим расписанием: 1 мг дважды в сутки в день 1, 2 мг дважды в сутки в день 2, 3 мг дважды в сутки в день 3, 4 мг дважды в сутки в день 4, и 5 мг дважды в сутки в дни 5-42. Пациенты, рандомизированные в группу рисперидона, получали исследуемый препарат в соответствии со следующим расписанием: 1 мг дважды в сутки в день 1, 2 мг дважды в сутки в день 2 и 3 мг дважды в сутки в дни 3-42. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получали плацебо дважды в сутки на протяжении периода лечения. Обследование в течение периода лечения проводили еженедельно, за исключением оценки показателей жизненно-важных функций в течение стационарной фазы, которые проводили ежедневно.

Среди других тестов эффективности в отношении симптомов заболевания проводили оценку с помощью шкалы положительных и отрицательных симптомов (PANSS). Массу тела измеряли во время скрининга и в день 42 или в последний день лечения пациента.

Выполняли демографическое и другие описания пациентов и получали описательную статистику для возраста, массы тела и роста по группам лечения и объединенные показатели по группам лечения.

Исходные характеристики групп лечения: возраст, масса тела и рост.

Таблица 1     Азенапин 5 мг (N=59) Рисперидон 3 мг (N=59) Плацебо (N=62) Всего (N=180) Возраст (годы) N 59 59 62 180 Средний 39 41 41,5 41 Максимум 70 61 68 70 Минимум 21 22 22 21 Масса тела (кг) N 57 58 58 173 Средняя 84,4 82,25 84,15 83,60 Максимум 155,0 161,9 150,0 161,9 Минимум 58,6 57,2 54,9 54,9 Рост (см) N 57 57 59 173 Средний 173 170 173 172 Максимум 188 193 189 193 Минимум 152 150 150 150 ИМТ*   28,2 28,46 28,12 28,26 * ИМТ рассчитывали со средними значениями массы тела и роста

Результаты

Азенапин и рисперидон были оба значительно более эффективными, чем плацебо, в уменьшении симптомов шизофрении. О клинически достоверном увеличении массы тела (т.е. увеличение от исходного ≥7%) сообщали у 4% (N=2) пациентов с азенапином, 17% (N=8) пациентов, получающих рисперидон, и 2% (N=1) у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 2
Количество пациентов с клинически значимыми изменениями от исходного в массе тела по группам лечения (Все группы пациентов, получавших лечение)   Азенапин 5 мг Рисперидон 3 мг Плацебо   N n % N n % N n % Повышение ≥7% 46 2 4,3 47 8 17,0 54 1 1,9 Снижение ≥7% 46 0 0,0 47 1 2,1 54 4 7,4 N - представляет собой количество пациентов с результатами и n представляет собой количество пациентов в категории.

Из 147 пациентов в группе всех пациентов, получавших лечение, которые имели данные о массе тела, записанные исходно и в конце исследования, 11 имели клинически достоверное увеличение от исходной массы тела и 5 имели клинически достоверное снижение от исходной массы тела. Процент пациентов с клинически достоверным увеличением массы тела от исходной был наибольшим в группе рисперидона (17,0%), более низким в группе азенапина (4,3%) и наименьшим в группе плацебо (1,9%). У четырех субъектов развилось более чем 10% увеличение массы тела от исходного: 1 пациент с азенапином, 2 субъекта с рисперидоном и 1 пациент с плацебо.

В конечной точке в группе рисперидона было показано увеличение на 1,9% массы тела от исходной, по сравнению с 0,5% увеличением в группе азенапина и 0,3% увеличением для группы плацебо.

Общее заключение

Низкая частота клинически достоверного повышения массы тела и минимальные другие побочные эффекты продемонстрировали, что азенапин имеет благоприятное соотношение «польза-риск».

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к психиатрии, и включает способы лечения шизофрении у больных с избыточной массой тела и применение азенапина для изготовления лекарства для лечения этого патологического состояния. Изобретения обеспечивают эффективное лечение шизофрении при отсутствии характерного для других антипсихотических препаратов увеличения массы тела. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ для лечения шизофрении у пациента с избыточной массой тела, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества азенапина.

2. Способ для лечения азенапином шизофрении у пациента, который имел увеличение массы тела из-за другого антипсихотического агента, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества азенапина.

3. Способ для лечения шизофрении у пациента, который нуждается в защите от увеличения массы тела из-за наличия факторов риска заболевания, для которого избыточная масса тела также является фактором риска или из-за присутствия других факторов, приводящих к увеличению массы тела, включающий введение данному пациенту терапевтически эффективного количества азенапина.

4. Способ по п.1, где избыточную массу тела определяют как ИМТ ≥25.

5. Способ по п.4, где избыточную массу тела определяют как ИМТ ≥27,8 для мужчин и ≥27,3 для женщин.

6. Способ по любому из пп.1-5, где азенапин вводят пациенту сублингвальным путем.

7. Применение антипсихотического агента в производстве лекарственного средства для лечения шизофрении у пациента с избыточной массой тела, где антипсихотическим агентом является азенапин.

8. Применение азенапина в производстве лекарственного средства для лечения шизофрении, предназначенного для введения пациенту, который имел увеличение массы тела из-за другого антипсихотического агента.

9. Применение азенапина в производстве лекарственного средства для лечения шизофрении, предназначенного для введения пациенту, который нуждается в защите от увеличения массы тела из-за наличия факторов риска заболевания, для которого избыточная масса тела также является фактором риска, или из-за наличия других факторов, приводящих к увеличению массы тела.

10. Применение по п.7, где избыточную массу тела определяют как ИМТ ≥25.

11. Применение по п.9, где избыточную массу тела определяют как ИМТ ≥27,8 для мужчин и ≥27,3 для женщин.

12. Применение по любому из пп.7-11, где лекарственное средство предназначено для введения пациенту сублингвальным путем.