СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Российский патент 2009 года по МПК A61K38/05 A61P25/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам, усиливающим эффект базисной терапии болезни Паркинсона посредством применения дополнительных препаратов.

Болезнь Паркинсона (БП) относится к числу наиболее тяжелых и распространенных нейродегенеративных заболеваний человека, характеризуется хроническим прогрессирующим течением с дегенерацией дофаминэргических нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев.

В течение ряда лет обсуждалось несколько гипотез, касающихся причин гибели нигростриарных нейронов: рассматривалась генетическая предрасположенность к развитию БП, гипотеза окислительного стресса и действия экзогенных нейротоксинов. По современным представлениям, в патогенезе нейродегенерации при болезни Паркинсона могут иметь значение все вышеуказанные механизмы.

Одним из основных средовых факторов риска нейродегенерации является окислительный стресс, характеризующийся нарушением внутриклеточного баланса между образованием активных форм кислорода (АФК) и состоянием тканевой антиоксидантной защиты. АФК повреждают белки, ДНК, липидные компоненты клеточных мембран, тем самым нарушая функции и целостность клеток. Повышенный уровень АФК и свободных радикалов рассматривается как один из факторов развития многих нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона. Источником одного из основных типов АФК - супероксид-радикала является нарушение функций дыхательной цепи митохондрий. К настоящему времени установлено, что в митохондриях нейронов черной субстанции, скелетных мышц и клеток периферической крови больных с болезнью Паркинсона наблюдается стойкий дефицит комплекса I дыхательной цепи, что сопровождается повышенной продукцией супероксида.

Лечение больных БП носит симптоматический характер. Основным способом лечения БП на сегодняшний день является заместительная терапия с использованием ДОФА-содержащих лекарственных препаратов. Однако терапия с использованием препаратов леводопы или его аналогов хотя и дает выраженный эффект, но не предотвращает, а, возможно, даже усугубляет процесс нейродегенерации в нигростриарных нейронах. Длительное применение таких препаратов приводит к различным осложнениям.

В практике лечения болезни Паркинсона имеют место неблагоприятные эффекты ДОФА-терапии, которые связаны с системой моноаминоаксидаз - ферментов, окисляющих дофамин и другие катехоламины с образованием в качестве промежуточного продукта перекиси водорода, провоцирующей окислительный стресс.

Известно, что у больных БП активность моноаминооксидаз (МАО) повышена. При этом из-за усиления катаболизма дофамина возникает необходимость повышения дозы ДОФА-препаратов, что, в свою очередь, сопровождается повышением в тканях мозга уровня перекиси водорода - побочного продукта окисления дофамина в реакциях с участием МАО. Повышенный уровень перекиси водорода создает условия для развития окислительного стресса. Другим фактором, усиливающим развитие окислительного стресса, является пониженная активность супероксидисмутазы (СОД) в сочетании с повышенной продукцией супероксид-радикалов, характерных для тканей мозга больных БП.

Известен способ лечения БП, при котором в качестве дополнительных препаратов на фоне базовой терапии применяются производные янтарной кислоты, карнитина, другие средства, улучшающие метаболические процессы в ткани мозга (Полевая Е.В.).

Наиболее близким к заявляемому способу является способ лечения болезни Паркинсона, согласно которому, наряду с базисной терапией, используют синтетический антиоксидант мексидол (Катунина Е.А., Малыхина Е.А., Кузнецов Н.В., Авакян Г.Н., Гусев Е.И., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Барсков И.В. Антиоксиданты в комплексной терапии болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. - 2006. - № 9. - с.22-28).

При свойственном данному способу внутривенно-капельном введении препарата у больных отмечается снижение ригидности, выраженности постурального тремора и тремора покоя, увеличивается активность и подвижность больных. К недостаткам этого способа лечения можно отнести инвазивность введения препарата, а также то, что мексидол является чужеродным для организма соединением, утилизация которого происходит вне физиологических путей метаболизма.

Другой эффективный антиоксидант - карнозин, в отличие от мексидола, эндогенно присутствует в организме и вовлечен в нормальный метаболизм.

Известно его применение в качестве антиоксидантного средства в составе глазных капель для лечения катаракты (Патент РФ № 2071318, кл. А61К 38/05, 1997).

Также были применены в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства сложные эфиры карнозина (Патент РФ № 2191592, кл. А61К 38/05, 2002). Эти эфиры отличались от карнозина пролонгированным метаболизмом при введении в организм, но характеризовались плохой устойчивостью к хранению и могли быть использованы только в виде свежеприготовленных инъекционных форм. Они использовались только в модельных исследованиях на животных - вышеприведенные недостатки делали невозможным их применение в клинике.

Для обеспечения возможности использования карнозина в клинике необходимо было проверить его действие на животных с моделированным паркинсонизмом.

Для экспериментального моделирования паркинсонизма на животных в качестве патогенного фактора использовали нейротоксин N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР). МРТР избирательно накапливается в нигростриатарной области мозга, где под влиянием МАО В превращается в МРР⁺-радикал, мишенью которого является NADH-оксидаза комплекса I митохондрий. Подавление активности NADH-оксидазы вызывает повышение продукции АФК в митохондриях и развитие окислительного стресса, приводит к повреждению дофаминергических нейронов.

Поскольку паркинсонизм является типичной патологией пожилого возраста для моделирования этого заболевания были использованы быстро стареющие мыши линии SAMP1 (Senescence Accelerated Mice, линия prone 1-SAMP1), для которых характерно раннее (к 8-10 месяцам) развитие морфофизиологических признаков старения и возрастных неврологических нарушений, ранняя (в возрасте 11-13 месяцев) гибель.

С целью дальнейшего применения карнозина в клинике заявителями были проведены исследования, которые показали, что для этих мышей характерно снижение с возрастом активности СОД и повышение активности МАО, что приводит к нарушению баланса АФК в организме.

В мозге мышей наблюдались изменения биохимических характеристик: более чем на 30% возрастал уровень окисленных форм белков-карбонилов, наблюдалось повышение активности МАО В, на 30% снижалась активность СОД.

Введение одновременно с МРТР карнозина (100 мг/кг массы ежедневно) обеспечивало снижение гибели животных, существенно препятствовало как угнетению двигательной активности, так и развитию ригидности, наблюдавшимся при введении МРТР. При этом была отмечена нормализация биохимических параметров, в том числе активности МАО В, и повышение активности СОД.

Проведенные исследования на животных позволяют рассматривать карнозин как эффективный препарат, защищающий нигростриарную область мозга от повреждений, вызываемых МРТР, и следовательно, сходных повреждений, наблюдающихся при болезни Паркинсона у человека.

Техническим результатом данного изобретения является повышение эффективности лечения болезни Паркинсона за счет выбора препарата, действующего на ведущий компонент антиоксидантной системы защиты мозга человека, а также обеспечения возможности использования полного природного аналога, вовлеченного в цикл нормальных метаболических процессов организма. Кроме того, заявленный способ лечения проще и более удобен в применении.

Он достигается тем, что в способе лечения болезни Паркинсона на фоне базисной терапии больному назначают антиоксиданты, в качестве последнего выбирают препарат, повышающий активность супероксидасмутазы - карнозин, который назначают перорально в течение 30 дней в суточной дозе 1,5 грамма.

Примеры реализации способа.

Пациенты с болезнью Паркинсона были разделены на 2 группы. Группу 1 (23 человека) составили больные, получавшие в условиях стационара только базовую терапию.

Группу 2 составили больные, получавшие в условиях стационара в дополнение к базовой терапии перорально карнозин (45 человек). Средний возраст 57 лет, средний возраст манифестации заболевания 52 года, средняя продолжительность заболевания 5 лет, баллы по шкале UPDRS до лечения 37±3 (37,3±15,0), основная часть больных находилась на 2 стадии заболевания.

Продолжительность лечения составила 30 дней. При поступлении в стационар оценивали неврологический статус с использованием шкалы UPDRS. На фоне базисной терапии (ДОФА-содержащие препараты) больным назначали перорально карнозин как препарат, повышающий активность СОД. Суточная доза препарата - 1,5 г (2 таблетки 3 раза в день). В подборе суточной дозы были учтены результаты экспериментов на лабораторных животных.

Может быть рекомендовано и дальнейшее применение препарата - до двух месяцев. Оно обеспечивает гарантированное поддержание эффективности базовой терапии.

Во время лечения в крови пациентов исследовали активность процессов перекисного окисления в сыворотке методом железоиндуцированной хемилюминесценции, содержание карбонилов белков в плазме, активность МАО В в тромбоцитах и активность СОД в эритроцитах.

На фиг.1 изображен неврологический статус пациентов с БП при различных протоколах лечения, причем поз.1 - все больные до лечения, поз.2 - больные после 30-дневного курса базисной терапии, а поз.3 - больные после лечения карнозином дополнительно к базисной терапии.

На фиг.2 изображена активность СОД при тех же протоколах лечения (см. поз.1, поз.2 и поз.3 выше).

На фиг. 3 изображена зависимость между изменениями клинической симптоматики и изменением активности СОД.

В таблице показаны результаты лечения заявленным способом.

Таблица. Улучшение неврологического статуса больных болезнью Паркинсона, оцениваемого по шкале UPDRS в случае применения карнозина в качестве дополнения к базисной терапии. Лечение Суммарный балл по шкале UPDRS Улучшение суммарного балла, % до лечения после лечения Базисная терапия 39,0±3,3 30,0±4,0 19 Базисная терапия + карнозин   27,0±2,7 34* (р=0,02) * - различия значимы по сравнению с оценкой в начале лечения карнозином

Таким образом, заявленный способ лечения, по сравнению с наиболее близким способом лечения БП, клинически более эффективен. Применяемый согласно данному способу препарат карнозин действует на ведущий компонент антиоксидантной защиты системы мозга человека - повышает активность СОД, что, в свою очередь, улучшает неврологический статус пациентов с болезнью Паркинсона.

Кроме того, в предложенном способе выбран препарат, который обеспечивает возможность использования полного природного аналога, вовлеченного в цикл нормальных метаболических процессов организма. Препарат удобен для применения и позволяет снизить токсические эффекты базовой терапии.

Коммерческой формой использованного препарата карнозина является «СЕВИТИН»^®, зарегистрированный в качестве биологически активной добавки к пище.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и позволяет лечить болезнь Паркинсона. Способ включает введение на фоне базисной терапии болезни Паркинсона антиоксиданта карнозина в течение 30 дней в суточной дозе 1,5 г перорально. Введение карнозина в указанной дозировке позволяет уменьшить повреждение дофаминергических нейронов вследствие окислительного стресса за счет повышения активности супероксидисмутазы. 1 табл., 3 ил.

Способ лечения болезни Паркинсона, заключающийся в том, что на фоне базисной терапии больному назначают антиоксиданты, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта выбирают препарат, повышающий активность супероксидасмутазы - карнозин, его назначают перорально в течение 30 дней в суточной дозе 1,5 г.