ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, ОКАЗЫВАЮЩАЯ ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ЦНС, СПОСОБ КОРРЕКЦИИ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЯМИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЦНС; ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ НАБОР; СРЕДСТВО, СПОСОБСТВУЮЩЕЕ ПРОНИКНОВЕНИЮ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ И МЕТАБОЛИТОВ; ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЭНДОНАЗАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K33/40 A61P25/16 

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтических средств, оказывающих влияние на центральную нервную систему, а конкретнее фармацевтических комбинаций, используемых при нарушениях функционирования ЦНС, в частности экстрапирамидных расстройств и других заболеваний центральной нервной и эндокринной систем, включая лекарственные экстрапирамидные расстройства, травматические гиперкинезы, энцефалопатии различного генеза, формы наркотической зависимости, рассеянный склероз, нарушения мозгового кровообращения, формы психозов, профилактику внутриутробной гипоксии плода, формы детского церебрального паралича и коррекцию расстройств организма матери в пре- и постнатальном периоде, а также нарушения механизмов адаптации и баланса нейротрансмиттерных систем мозга.

Известно, что в основе экстрапирамидных расстройств лежит поражение различных звеньев корково-подкорковых систем, участвующих в регуляции моторных функций. Так, с поражением хвостатого ядра принято связывать возникновение хореи, с поражением скорлупы - проявления дистонии (В.Н.Шток, О.С.Левин, Н.В.Федорова. Экстрапирамидные расстройства. М.: МИА, 2002). Для восстановления нейротрансмиттерного баланса в этих случаях применяют средства, повышающие активность дофаминергической системы, а также средства, снижающие активность холинергической и глутаматергической систем (холинолитики, амантадин).

Нарушения функционального нейротрансмиттерного баланса характерны также для ряда гиперкинезов. С нейрохимической точки зрения причиной гиперкинезов может быть как усиление активности дофаминергической системы, так и снижение активности холинергической и/или ГАМКергической систем.

Органическое поражение различных отделов нервной системы наблюдается при хроническом прогрессирующем заболевании - рассеянном склерозе, что приводит к появлению у больных разнообразной неврологической симптоматики. В ряде случаев удается добиться уменьшения степени выраженности двигательных пирамидальных нарушений внутривенным введением препарата карнитин. Нарушения координации и мозжечковый тремор уменьшаются при длительном лечении глицином в сочетании с небольшими дозами b-блокаторов и трициклических антидепрессантов, витамином В6. При снижении интеллектуально-мнестических функций назначают курсы лечения семаксом интраназально.

Комплекс нарушений системы нейротрансмиттеров характерен также для формирования наркотической (опиоидной, алкогольной) зависимости. В отношении опиоидной зависимости утверждается, что независимо от происхождения опиоидов (природные, синтетические или полусинтетические), все они являются лигандами специфических мест связывания и оказывают сходные явления дисбаланса нейрофизиологических процессов (Ю.П.Сиволап, В.А.Савченков. Фармакотерапия в наркологии. М.: Медицина, 2000).

Действие алкоголя на ЦНС связано с угнетающими влияниями этого наркотика на клеточные мембраны нейронов с нарушением рецепторных структур и ионных каналов. Нейротрансмиттерные нарушения наиболее характерны для синдрома отмены с сопутствующей гипервозбудимостью ЦНС и преобладанием симпатических нейротрансмиттерных влияний (Л.С.Фридман, Н.Ф.Флеминг, Д.Г.Роберте, С.Е.Хайман. Наркология. Москва - Санкт-Петербург, 2000).

Нарушение системы нейрохимических посредников характерно также для развития дизадаптогенных нейрообменно-эндокринных заболеваний и эссенциальной гипертензии. Клиническая картина вегетативных расстройств с вовлечением эндокринной регуляции определяется степенью и характером дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Известно также, что гиперактивность глутаматергических нейронов вентролатеральной части продолговатого мозга, участвующих в регуляции артериального давления, а также дефицит центрального норадреналина могут иметь отношение к патогенезу артериальной гипертензии (М.С.Кушаковский. Эссенциальная гипертензия. Санкт-Петербург, 2002, изд-во. Своеобразие лечения форм ДЦП и аутизма - тяжелых заболеваний, развивающихся в детском возрасте, заключается в том, что к моменту лечения ребенок значительно отстает в своем развитии как от сверстников, так и от индивидуальной биологической программы своего развития. В значительной мере это вызвано нарушением баланса между различными “эргическими” нейротрансмиттерными процессами в лимбической системе (D.W.M. Bishop, 1993-из И.А.Скворцов, Н.А. Ермоленко. Развитие... стр.254). Коррекция нейротрансмиттерного баланса, восстановление функциональной активности нейронов в ЦНС в сочетании с традиционной лекарственной и физиотерапией рассматривается сегодня в качестве перспективного направления в лечении этой детской патологии (И.А.Скворцов, Н.А.Ермоленко. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии. М.: МЕДпресс-информ, 2003).

Особое место в патологии экстрапирамидной системы занимают расстройства, вызванные применением некоторых лекарственных средств, способных, помимо прямого лечебного действия на пораженные структуры мозга, нарушать баланс нейтрансмиттеров в относительно интактных структурах. Например, нейролептики, блокирующие дофаминовые рецепторы (галоперидол), препараты лития, снижающие чувствительность постсинаптической мембраны к дофамину, или симпатолитики, истощающие запасы дофамина и серотонина в центральных синапсах (резерпин), - все они способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств. Быстрая коррекция побочных эффектов, вызванных применением ряда лекарств, с помощью существующих лекарственных препаратов в настоящее время практически невозможна.

Медикаментозная терапия при заболеваниях экстрапирамидной системы направлена на модуляцию активности дофаминергической, адренергической и холинергической систем в различных комбинациях (Лис А. Дж. Тики. Перевод с английского. М.: Медицина, 1989 г., стр.336).

При тех заболеваниях, которые сопровождаются бедностью движений, мышечной ригидностью, гипокензией, назначают препараты, активирующие дофаминэргическую (препараты леводопы, прямые агонисты дофаминовых рецепторов, например, парлодел) и тормозящие холинэргическую передачу (различные представители центральных М-холинолитиков). При заболеваниях, сопровождающихся избыточностью движений в виде различного вида гиперкинезов, применяют средства, подавляющие дофаминэргическую передачу (нейролептики различных групп).

Известен способ лечения заболеваний экстрапирамидной нервной системы, использующий метод интракраниальной транстимпанальной инъекции вестибулотоксического препарата. В качестве последнего используют антибиотик стрептомицин, причем вводят его на стороне, противоположной максимальной выраженности симптоматики. Способ применяют в случае, если в положении головы больного ниже уровня ног на 30-45 градусов наблюдается регресс патологической симптоматики (патент РФ №2168997, кл. А 61 К 31/036, 2000 г.).

Недостатком известного фармацевтического средства и способа лечения нарушений функционирования ЦНС являются инвазивность метода, а также риск возникновения осложнений, связанный с введением токсина в ткань мозга. Кроме того, метод относительно сложен в исполнении, не может быть применен в домашних условиях и сравнительно дорог.

Необходимо отметить, медикаментозное лечение перечисленных заболеваний требует применения лекарственных средств постоянно, их дозу необходимо неуклонно повышать, при этом возникают явления привыкания и зависимости, а также снижение эффективности и нарастание количества и серьезности побочных проявлений.

Известно фармацевтическое средство для лечения боли, в состав которого входит анальгетик и кислородный радикал (пат. Германии, №19514522, 1995 г.). В патенте описано свойство кислородного радикала потенцировать действие анальгетиков за счет активации центральных механизмов антиноцицепции.

Однако данный патент не раскрывает, не описывает и не предвосхищает решения, изложенного в данной заявке, т.к. не учитывает новых данных, полученных Заявителем в настоящее время и касающихся новых, изученных Заявителем, свойств активных форм кислорода, в том числе, и таких низкомолекулярных радикальных соединений, как, например, NО- СО-активные продукты. Как показали исследования Заявителя, активные формы кислорода в виде средств для эндоназального применения с успехом могут быть использованы в качестве соединений, способствующих проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и/или метаболитов, повышая таким образом, доступность лекарственных средств для ЦНС.

Известно фармацевтическое средство для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний, связанных с тремором, которое содержит кислородные анион-радикалы, и в качестве последних, водный раствор низкоконцентрированного пероксида водорода (евразийский патент №001107, кл. А 61 К 33/40 1997 г.). В данном патенте описано и применение кислородных анион-радикалов в качестве лекарственного средства против болезни Паркинсона и других заболеваний, связанных с тремором.

Известен способ лечебного воздействия на организм пациента при лечении болезни Паркинсона, заключающийся в использовании лекарственного средства, содержащего водный раствор низкоконцентрированного пероксида водорода, который вводят вместе с фармакологическим стабилизатором эндоназально(патент РФ №2213565 кл. А 61 К 33/40, 2002 г.).

Данные патенты принадлежат заявителю и описывают открытое им свойство кислородных анион-радикалов, в частности низкоконцентрированного пероксида водорода, проявлять лечебное воздействие при лечении болезни Паркинсона. Однако данные источники информации, и все остальные, доступные заявителю, не предвосхищают и не описывают открытого заявителем свойства средств для эндоназального применения, содержащих активные формы кислорода, например супероксид, и/или пероксид водорода, и/или NО-, и/или СО-активные продукты, проявляющегося в предложенной заявителем фармацевтической комбинации - способствовать проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и/или метаболитов, и повышать таким образом, их доступность для ЦНС.

Как показали исследования заявителя, средства для эндоназального применения, обладая рефлекторным, преимущественно нейро- и вазоактивным воздействием на структуры и рецепторы слизистой оболочки полости носа, в основном рецепторы систем вомероназального органа и тройничного нерва, способны модифицировать проницаемость мембранных структур гематоэнцефалического барьера, преимущественно в гипоталамической области, для биологически активных веществ различной природы, включая лекарственные средства, метаболиты эндогенного происхождения, биодобавки.

Известны фармацевтические средства, например диметил сульфоксид, с высокой скоростью проникающие через биологические мембраны, в том числе через кожу, слизистые. (Энциклопедия лекарств №11, РЛС-2004, стр.299). В большинстве случаев его применяют в сочетании с другими лекарственными веществами, в фармацевтических комбинациях, например, с гепарином при лечении ревматоидного артрита, с антибиотиками при лечении стрептодермий, предварительно нанося средство на кожу.

Данная фармацевтическая комбинация и способ лечения являются наиболее близкими к предложенным.

Недостатком известной фармацевтической комбинации и известного способа лечения является невозможность использования их для лечения нарушений ЦНС, побочные действия на слизистую носа и кожу в виде контактного дерматита, эритемы, жжения и зуда, а также побочные эффекты со стороны органа зрения, такие как глаукома, катаракта.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективной и с минимальными побочными эффектами фармацевтической комбинации, включающей основные фармакологически действующие вещества в концентрациях и дозах, более низких по сравнению с обычно применяемыми; создание способа коррекции состояний, связанных с нарушениями функционирования ЦНС, использующего предлагаемую фармацевтическую комбинацию; фармацевтического набора, содержащего описываемую фармацевтическую комбинацию, выявление нового применения активных форм кислорода и создание фармацевтического средства, способствующего проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и/или метаболитов.

Технический результат предложенной совокупности объектов заключается в быстром развитии и более высокой эффективности лечебного воздействия при одновременном снижении доз и уменьшении периферических побочных эффектов лекарственных средств, в простоте применения и простоте технической реализации применяемого способа.

Использование настоящего изобретения позволяет повысить эффективность лечения и расширить диапазон лечебного воздействия за счет повышения доступности для ЦНС лекарств, метаболитов искусственного происхождения, других биологически активных веществ, способствуя восстановлению нарушенного нейротрансмиттерного баланса между разными звеньями корково-подкоркового функционального комплекса при лечении экстрапирамидных расстройств, депрессивных состояний и других заболеваний нервной системы, включая лекарственные экстрапирамидные расстройства, травматические гиперкинезы, энцефалопатии различного генеза, формы наркотической зависимости, рассеянный склероз, нарушения мозгового кровообращения и механизмов адаптации, формы психозов, профилактику внутриутробной гипоксии плода, формы детского церебрального паралича и коррекцию расстройств организма матери в пре- и постнатальном периоде.

Преимущества заявляемого изобретения по сравнению с прототипом заключаются в повышении доступности лекарств, метаболитов искусственного происхождения, других биологически активных веществ для тканей мозга, включая улучшение условий и скорости проникновения субстанций в мозг, а также в повышении эффективности проникших в мозг субстанций за счет понижения порогов чувствительности и “облегчения” проведения импульсов в структурах мозг. Кроме того, в состав заявляемой фармацевтической комбинации входят субстанции для защиты слизистой оболочки полости носа и улучшения ее потребительских свойств, например, формы триглицеридов, моногидрогенфосфат натрия, эфирные масла, растительные экстракты и ароматизаторы.

Важным преимуществом заявляемой фармацевтической комбинации является отсутствие нежелательных побочных системных и метаболических эффектов, вызванных применением эндоназальных средств, что связано с исчезающе малыми концентрациями последних, а также значительное уменьшение побочных эффектов лекарств и других биологически активных веществ, что связано со значительным уменьшением доз этих препаратов.

Вышеуказанная задача решается созданием фармацевтической комбинации, оказывающей влияние на функционирование ЦНС, содержащей, по крайней мере, одно соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, и соединение, повышающее доступность первого для ЦНС, путем улучшения условий проникновения первого через гематоэнцефалический барьер, при этом в качестве соединения, способствующего проникновению через гематоэнцефалический барьер, она включает средство для эндоназального применения, обладающее рефлекторным, преимущественно нейро- и вазоактивным воздействием на структуры и рецепторы слизистой оболочки полости носа, в основном структуры и рецепторы систем вомероназального органа и тройничного нерва.

В качестве соединений, обладающих лечебным воздействием на ЦНС, могут быть использованы соединения из группы метаболических предшественников нейромедиаторов мозга, например предшественников дофамина или серотонина, такие как леводопа или триптофан; из группы агонистов рецепторов нейротрансмиттерных систем мозга такие как бромокриптин или лизурид; из группы антагонистов рецепторов нейротрансмиттерных систем мозга такие как галоперидол, бипериден; из группы психо- или нейротропных препаратов, такие как трамадол, амитриптилин или диазепам; из групп анаболиков, антиоксидантов или антигипоксантов, такие как левокарнитин, метилурацил, мексидол; из группы ноотропных препаратов, такие как пирацетам, что, однако, не ограничивает изобретение.

При этом первое и второе соединения могут вводиться одновременно или последовательно. Так, например, в фармакологической комбинации с непролонгированными препаратами леводопы, такими как наком, синемет, мадопар вещества, повышающие доступность лекарственных субстанций для ЦНС, вводят одновременно либо с небольшим интервалом по отношению к введению собственно лекарственных субстанций.

Напротив, в фармакологической комбинации с другими препаратами леводопы, такими, как быстродействующие диспергируемые таблетки мадопар-125, вещество, способствующее повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, применяют только после приема вещества, оказывающего лечебное действие, что позволяет повысить эффективность и продолжительность действия последнего на поздних стадиях всасывания и метаболизма.

Соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, предназначено, преимущественно, для перорального введения/что обусловливает простоту способа, например, при приеме форм препаратов леводопы, таких как наком, синемет, или других нейротропных препаратов, таких как трамадол, амитриптилин или диазепам, однако возможно и парэнтеральное, в том числе внутривенное, внутримышечное, сублингвальное или накожное применение.

В предлагаемой фармацевтической комбинации в качестве средств для эндоназального применения используют нейро- и вазоактивные субстанции, представляющие собой активные формы кислорода, такие как супероксид О₂ ^.-, и/или пероксид водорода Н₂О₂ и/или формы NО- и/или СО- активных продуктов. При этом разовые дозы нейро- и вазоактивных субстанций составляют от 1,0·10^-15 г до 1,0·10^-5 г.

Поскольку средства для эндоназального применения являются неустойчивыми продуктами, то фармацевтическая комбинация дополнительно содержит фармакологически приемлемые стабилизаторы, в качестве которых могут быть использованы, например, бензойная кислоты или ее соли, этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соли.

Кроме того, поскольку средство для эндоназального применения способно оказывать нежелательное влияние на слизистую оболочку, проявляющееся в раздражении последней, то оно содержит вещества, защищающие слизистую оболочку полости носа, например маннитол, моногидрогенфосфат, триглицериды, эфирные масла и растительные экстракты.

Поставленная задача решается также созданием способа коррекции состояний, связанных с нарушениями функционирования ЦНС, в котором используют предлагаемую фармацевтическую комбинацию, при этом средства вводят одновременно или последовательно.

Способ осуществляется следующим образом: больной получает орально или парентерально средство, включающее, по крайней мере, одно соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, и средство для эндоназального применения, при этом, в зависимости от особенностей фармакокинетики первого, второе может быть применено одновременно, перед или после введения первого.

Настоящее изобретение защищает также фармацевтический набор, характеризующийся тем, что он содержит фармацевтическую комбинацию, оказывающую влияние на функционирование ЦНС, включающую, по крайней мере, одно соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, и средство для эндоназального применения.

Набор представляет собой комплект, включающий, по крайней мере, одно соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, и приемлемое для применения с первым средство для эндоназального применения, в лекарственной форме для назального применения (спрей, капли, мазь) и в комплекте со вспомогательными устройствами, например, такими как крышка-капельница, дозируемый распылитель или пробка-помпа, а также инструкцию по применению комплекта.

Кроме того, заявитель защищает новое свойство активных форм кислорода, например супероксида, и/или пероксида водорода, и/или NО-, и/или СО - активных продуктов, используемых эндоназально, способствовать проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и/или метаболитов. Настоящее изобретение защищает также фармацевтическое средство для эндоназального применения, входящее в состав предлагаемой фармацевтической комбинации, способствующее проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и/или метаболитов, и содержащее активные формы кислорода, например супероксид, и/или пероксид водорода, и/или NО-, и/или СО-активные продукты.

Следующие примеры поясняют сущность изобретения, не ограничивая его.

1. Экспериментальные примеры (исследования на животных)

Пример 1.1. Усиление защитного эффекта от повреждающего действия гипербарического кислорода (ГБО).

Для расширения возможностей существующих лекарственных способов повышения устойчивости к повреждающим режимам действия ГБО использовали назальные аппликации низкодозированной перекиси водорода в фармакологической комбинации со спиртовым раствором элеутерококка. Исследование было проведено на 38 самцах белых половозрелых мышей с массой тела 20±2 г. Эффективность защитного эффекта сравнивали с эффективностью собственно элеутерококка (контрольная группа 2) и с техническим контролем (контрольная группа 1). Животные, получавшие раствор низкоконцентрированной перекиси водорода в фармакологической комбинации с элеутерококком, объединены в экспериментальную группу (группа 0).

Условия воздействия ГБО: 3 ати чистого О₂, dP/dt=0,3 атм·мин^-1. Животные экспериментальной “группы 0” перед воздействием ГБО получали назальные аппликации перекиси водорода в фармакологической комбинации с элеутерококком внутрижелудочно (в/жел., через зонд 0,2 мл раствора элеутерококка, приготовленного из фармакопейной настойки на 30%-ном спирте и разведенного в смеси физиологического раствора и спирта). Животным контрольной “группы 2” в течение двух недель до воздействия ГБО вводили в желудок 0,2 мл аналогичного раствора элеутерококка. Животным контрольной “группы 1” вводили в аналогичных условиях смесь физиологического раствора и спирта. Результаты обработаны статистически и представлены в таблице 1.1. в виде М±σ.

Результаты экспериментов продемонстрировали эффективность применения назальных аппликаций низкодозированной перекиси водорода для усиления защитного действия лекарственного препарата элеутерококка в экстремальных условиях сочетанного воздействия на организм физического и химического факторов (высокое давление газа и повышенная концентрация сильного окислителя - кислорода).

Пример 1.2. Усиление фармакологического действия нейролептика галоперидола.

У экспериментальных животных (крысы) эффективные дозы нейролептика галоперидола вызывают угнетение спонтанной двигательной активности (СДА). Известные способы введения галоперидола в клинике - внутривенный, внутримышечный и оральный. Несмотря на то, что галоперидол способен ограниченно проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для повышения терапевтической эффективности галоперидола предлагается его применение в фармакологической комбинации с соединением, облегчающим проникновение галоперидола через ГЭБ. При этом, теоретически возможно повышение эффективности лекарства, снижение разовой дозы за счет исключения эффекта “первого прохождения” через печень и уменьшение нежелательных побочных соматических эффектов.

Заявителем была применена фармакологическая комбинация вводимого внутрибрюшинно (в/бр.) галоперидола с назально апплицируемой СО-генерирующей композицией. В предварительных исследованиях было установлено, что галоперидол-зависимое угнетение двигательных реакций животных развивается в среднем через 4,2±1,8 минуты после внутрибрюшинного введения в дозе 0,2 мг/кг и продолжается в среднем 53,5±7,7 минут.

Эксперименты были проведены на 24 половозрелых белых беспородных крысах с массой тела 100-120 граммов. Сравнивали угнетение СДА животных, вызванное (в/бр.) введением препарата с угнетением СДА при (в/бр.) введении в сочетании с назальным введением СО-генерирующей композиции на основе формы фермента гемоксигеназы. СДА животных оценивали как сумму показателей за 2 минуты в тесте “открытое поле” (количество стоек, число пробежек, чистки) до введения лекарств и 10 минут спустя после введения.

Экспериментальные животные были разделены на 4 группы.

Группа №1. Контроль, без воздействий, 6 животных.

Группа №2. Галоперидол (в/бр., 0,2 мг/кг), 7 животных.

Группа №3. Галоперидол (в/бр., 0,05 мг/кг), 5 животных.

Группа №4. Галоперидол (в/бр., 0,05 мг/кг), в фармакологической комбинации с СО-генерирующей композицией, 6 животных.

Галоперидол вводили в/бр. в физиологическом растворе; СО-генерирующую композицию вводили назально. Результаты обработаны статистически и представлены в таблице 1.2. в виде М±σ.

Эксперименты подтвердили более высокую эффективность галоперидола при в/бр. введении в фармакологической комбинации с назальной аппликацией СО-генерирующей композиции. Усиление эффектов галоперидола достигается за счет повышения проницаемости ГЭБ и повышения чувствительности к лекарству рецепторных структур мозга.

2. Примеры клинических испытаний на добровольцах.

2.1. Применение фармацевтической комбинации у пациентов с депрессией.

В исследовании у 9 амбулаторных пациентов с выраженной депрессией использовали фармацевтическую комбинацию эндоназального средства на основе перекиси водорода или источника NО - формы глицеролнитрата с оральным введением антидепрессантов и/или транквилизаторов.

У всех пациентов отмечено уменьшение или полное исчезновение клинических признаков депрессии и повышение общего фона настроения. Уменьшились головные и соматические боли, снизился уровень актуальной тревоги, улучшился ночной сон, возрос уровень повседневной активности. Это позволило у пациентов, принимавших антидепрессанты и транквилизаторы, редуцировать суточные дозы этих лекарств на 50-70%.

2.2. Применение фармацевтической комбинации в лечении лекарственных экстрапирамидных расстройств и энцефалопатий.

Клинические наблюдения проведены на 30 пациентах, из них 4 пациента с диагнозом “Эндогенный психоз”, 13 человек с диагнозом “Дисциркуляторная энцефалопатия на фоне атеросклероза головного мозга”, 1 пациент с энцефалопатией сложного генеза на фоне хронической интоксикации ЦНС, 12 человек с диагнозом “Церебральный атеросклероз с психическими нарушениями”. Длительность заболевания от 4 до 11 лет. Все пациенты принимали лекарства, обычно назначаемые при соответствующем заболевании (алпразолам, бетагистин, синемет, наком, мадопар юмэкс, мидантан, трифен в различных дозировках).

Средняя продолжительность лечения заявляемой фармацевтической комбинацией лекарственных веществ с применением соединений, способствующих проникновению лекарств через ГЭБ, составляла 3 недели. Во всех случаях были получены положительные клинические результаты. В частности, у пациентов с посттравматическим синдромом значительно уменьшились гиперкинезы. Отмечено также снижение депрессии, улучшение фона настроения. Эти результаты были получены на фоне применения сниженных средних дневных доз лекарств на 30-50%. Улучшение отмечалось во всех случаях, причем в 11 случаях улучшение было значительным. Большинство пациентов отметили улучшение фона настроения, бодрость, повышенную активность, значительно снизился уровень депрессии. На фоне лечения фармацевтической комбинацией отмечено существенное увеличение возможности самообслуживания больных.

2.3. Применение фармацевтической комбинации у пациентов с эссенциальной гипертензией.

Наблюдения проведены на 14 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет с сопутствующим диагнозом “Гипертоническая болезнь” с величинами артериального давления (АД) 170-180/90-100 мм рт.ст. После завершения 50-60-дневного курса лечения с применением фармацевтической комбинации у 12 больных отмечено снижение (нормализация) АД до значений 130-140/85-90 мм.рт.ст. на фоне уменьшения суточных доз применяемых антигипертонических препаратов в среднем на 30%. Полученный положительный клинический эффект сохранялся в течение 30-45 суток после отмены назальных форм, повышающих проницаемость ГЭБ.

2.4. Применение фармацевтической комбинации у пациентов с наркотической опиатной зависимостью.

Было проведено несколько кратковременных курсов применения фармацевтической комбинации у 7 пациентов-мужчин с наркотической зависимостью к опиатам в состоянии синдрома отмены, а именно спустя 24-48 часов после последнего употребления наркотика. Симптоматика синдрома отмены у этих пациентов включала такие объективно регистрируемые показатели как тремор, пилоэрекция, тахикардия, слезотечение, ринорея, лихорадка и др. Субъективно пациенты сообщали о мышечных болях, ознобе, головных болях, беспокойстве. Воздействие состояло, в основном, в повторном применении назальных аппликаций до достижимого снижения проявления синдрома отмены в фармацевтической комбинации с однократным инъекционным применением привычного наркотика в дозе, близкой к значениям от 1/4 до 1/6 от обычно применяемой пациентом разовой дозы и/или общепринятой лекарственной терапии с применением лекарств метадона, трамадола или других.

Положительные результаты заключались в уменьшении и/или исчезновении большинства признаков синдрома отмены. Это состояние сохранялось от 24 часов после первого применения процедур до 72 часов после третьей назальной аппликации.

2.5. Применение фармацевтической комбинации у пациентов с алкогольной зависимостью.

Было проведено несколько кратковременных курсов лечения фармацевтической комбинацией 6 пациентов-мужчин в состоянии алкогольного похмельного синдрома. Симптоматика синдрома отмены у этих больных включала такие признаки как тремор, тошноту и/или рвоту, психомоторное возбуждение и вегетативную гиперактивность, гиперрефлексию, головные боли и др. Воздействие состояло, в основном, в повторном применении назальных аппликаций средств в фармацевтической комбинации с сублингвальным введением глицина и/или биотредина и оральным приемом бензодиазепинов в дозах, близких к 1/4 от общепринятых.

Были получены положительные результаты лечения, которые заключались в уменьшении и/или исчезновении большинства признаков алкогольного похмельного синдрома. Это улучшение развивалось, в среднем, через 15-30 минут после применения фармацевтической комбинации препаратов.

2.7. Применение фармацевтической комбинации в симптоматическое лечении рассеянного склероза.

Клинические наблюдения симптоматического улучшения состояния больных с установленным диагнозом “Рассеянный склероз” были проведены в пяти случаях. Описание одного из типичных случаев приведено ниже.

Пациентка 38 лет с диагнозом “Рассеянный склероз”, цереброспинальная форма, прогредиентного течения. Давность заболевания - 8 лет. В клинической картине - выраженный спастический парез нижних конечностей, высокие рефлексы на руках и ногах, патологические стопные и кистевые знаки. Пациентка в течение последних лет не могла самостоятельно передвигаться, вела лежачий образ жизни. Из лекарственных средств нейротропного действия принимала Мемантин^тм (10 мг/сут) и Мидокалм^тм (300 мг/сут).

На фоне этого состояния было начато лечение фармацевтической комбинацией, содержащей лекарственное средство на основе пероксида водорода Паркон^тм (три носовых аппликации в сутки), являющегося разработкой Заявителя и выпускаемого серийно и лекарственными средствами с преимущественно центральным нейропротективным и антиспастическим действием. Через две недели после начала лечения были отмечены нормализация тонуса (уменьшение спастичности) скелетной мускулатуры, улучшение памяти, уменьшение депрессии, возрос интерес к деятельности. Через три недели после начала лечения пациентка стала самостоятельно ходить. Возросла степень самообслуживания больной.

Таким образом, преимущества заявляемого изобретения заключаются в повышении доступности лекарств, метаболитов искусственного происхождения, других биологически активных веществ для тканей мозга, включая улучшение условий и скорости проникновения субстанций в мозг, а также в повышении эффективности проникших в мозг субстанций за счет понижения порогов чувствительности и “облегчения” проведения импульсов в структурах мозга.

Важным преимуществом заявляемой фармацевтической комбинации является отсутствие нежелательных побочных системных и метаболических эффектов, вызванных применением эндоназальных средств, что связано с исчезающе малыми концентрациями последних, а также значительное уменьшение побочных эффектов лекарств и других биологически активных веществ, что связано со значительным уменьшением доз этих препаратов.

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтических средств, оказывающих влияние на центральную нервную систему, а конкретнее фармацевтических комбинаций, используемых при нарушениях функционирования ЦНС. Предложена фармацевтическая комбинация, оказывающая влияние на функционирование ЦНС, содержащая, по крайней мере, одно соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, и соединение, способствующее проникновению первого через гематоэнцефалический барьер, при этом в качестве соединения, способствующего проникновению через гематоэнцефалический барьер, она включает средство для эндоназального применения, обладающее рефлекторным, преимущественно нейро- и вазоактивным воздействием на структуры и рецепторы слизистой оболочки полости носа, в основном рецепторы систем вомероназального органа и тройничного нерва, активные формы кислорода,, выбранные из группы: например, супероксид, и/или пероксид водорода, и/или NO^-, и/или СО-активные продукты, и фармакологический стабилизатор. Изобретение обеспечивает использование фармакологически действующих веществ в более низких дозах, снижение побочных эффектов. 5 н. и 17 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтическая комбинация, оказывающая влияние на функционирование ЦНС, содержащая, по крайней мере, одно соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, и соединение, способствующее проникновению первого через гематоэнцефалический барьер, отличающаяся тем, что в качестве соединения, способствующего проникновению через гематоэнцефалический барьер, она включает средство для эндоназального применения, обладающее рефлекторным, преимущественно нейро- и вазоактивным воздействием на структуры и рецепторы слизистой оболочки полости носа, в основном рецепторы систем вомероназального органа и тройничного нерва.2. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что первое и второе соединения вводят одновременно или последовательно.3. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, предназначено преимущественно для перорального введения.4. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, выбирают из группы ноотропных препаратов.5. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, выбирают из групп психо- или нейротропных препаратов.6. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, выбирают из группы метаболитов, например предшественников нейромедиаторов дофамина или серотонина.7. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, выбирают из группы агонистов рецепторов нейротрансмиттерных систем мозга, например агонистов рецепторов дофамина или серотонина.8. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, выбирают из группы антагонистов рецепторов нейротрансмиттерных систем мозга, например антагонистов рецепторов дофамина, серотонина или ацетилхолина.9. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, выбирают из группы модуляторов ергических систем мозга, например модуляторов ГАМК -ергических процессов.10. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что разовые дозы соединений, обладающих лечебным воздействием на ЦНС, составляют от 0,01 до 1,0 от общепринятых терапевтических.11. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что в качестве средства для эндоназального применения используют нейро- и вазоактивные субстанции.12. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что соотношение молярных концентраций соединений, обладающих лечебным воздействием на ЦНС, и нейро- и вазоактивных субстанций составляет от 1:1 до 1:1·10^-12.13. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что в качестве нейро- и вазоактивных субстанций используют активные формы кислорода, например супероксид, и/или пероксид водорода, и/или NO-, и/или СО- активные продукты.14. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что разовые дозы нейро- и вазоактивных субстанций составляют от 1,0·10^-15 до 1,0·10^-5 г.15. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармакологический стабилизатор.16. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора она содержит бензойную кислоту или ее производные, или соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.17. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещества, защищающие слизистую оболочку полости носа, например маннитол, триглицериды, моногидрогенфосфат, эфирные масла и растительные экстракты.18. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что средство для эндоназального применения выполнено в виде спрея, капель или мази.19. Способ коррекции состояний, связанных с нарушениями функционирования ЦНС, характеризующийся тем, что используют фармацевтическую комбинацию по п.1, при этом средства вводят одновременно или последовательно.20. Фармацевтический набор, характеризующийся тем, что он содержит фармацевтическую комбинацию, оказывающую влияние на функционирование ЦНС, включающую, по крайней мере, одно соединение, обладающее лечебным воздействием на ЦНС, и средство для эндоназального применения.21. Применение активных форм кислорода, например супероксида, и/или пероксида водорода, и/или NO-, и/или СО- активных продуктов в качестве соединения для эндоназального применения, способствующего проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и/или метаболитов.22. Фармацевтическое средство для эндоназального применения, способствующее проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и/или метаболитов, характеризующееся тем, что оно содержит активные формы кислорода, например супероксид, и/или пероксид водорода, и/или NO-, и/или СО- активные продукты.