НОВЫЕ АЗЕТИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D205/04 C07D417/02 A61K31/397 A61K31/54 A61P9/00 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым азетидиновым соединениям общей формулы (I):

где

Het представляет собой пиперидино, замещенный гидрокси, оксо, циано, 1,3-диоксолан-2-илом, атомом фтора; или

Het представляет собой морфолино или тиоморфолино, возможно замещенный по его атому серы одним или двумя атомами кислорода; или

Het представляет собой пиперазино, замещенный по атому азота в положении 4 С₁-С₄алкилом, С₃-С₄циклоалкилом или С₁-С₄ацилом;

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой фторо, присоединенный в положении четыре;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой С₁-С₄алкил или С₃-С₄циклоалкил;

Ar представляет собой фенил, замещенный в его положениях 3 и 5 группами, независимо выбранными из галогена и С₁-С₄алкила, где один или более атомов водорода алкильной группы могут быть заменены атомом фтора;

или его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения I проявляют антагонистическую активность в отношении NK₁ и NK₂, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях для изготовления лекарства для использования при лечении респираторных, сердечно-сосудистых, невротических, болевых, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Соединение общей формулы (I)

где Het представляет собой пиперидино, замещенный гидрокси, оксо, циано, 1,3-диоксолан-2-илом, атомом фтора; или
Het представляет собой морфолино или тиоморфолино, возможно замещенный по его атому серы одним или двумя атомами кислорода; или
Het представляет собой пиперазино, замещенный по атому азота в положении 4
С₁-С₄алкилом, С₃-С₄циклоалкилом или С₁-С₄ацилом;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой фтор, присоединенный в положении четыре;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой C₁-C₄алкил или С₃-С₄циклоалкил;
Ar представляет собой фенил, замещенный в его положениях 3 и 5 группами, независимо выбранными из галогена и С₁-С₄алкила, где один или более атомов водорода алкильной группы могут быть заменены атомом фтора;
или его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой С₁-С₄алкил;
или его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где гетероциклическое кольцо Het связано с остальной частью молекулы по одному из атомов азота этого кольца.

4. Соединение по п,1, где R4 представляет собой метил.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой S-энантиомер.

6. Соединение по п.1, выбранное из
3,5-дибром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метилбензамида,
N-[2-(4-фторфенил)-4-(3-тиоморфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
3-фтор-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамида,
N-[4-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)азетидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)бутил]-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
N-{(2S)-2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-фторпиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
N-{(2S)-2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
3,5-дихлор-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метилбензамида,
3,5-дибром-N-{(2S)-2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метилбензамида,
3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-5-йод-N-метилбензамида,
N-{2-(4-фторфенил)-4-[3-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
N-{2-(4-фторфенил)-4-[3-(4-оксопиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]бутил}-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида,
или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Способ получения соединения по любому из пп.1-6, включающий
а) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):

,
где R1-R4, Het и Ar такие, как определено выше, при этом условия таковы, что в результате восстановительного алкилирования соединений формулы (III) образуется N-C связь между атомом азота азетидиновой группы соединений формулы (III) и атомом углерода альдегидной группы соединений формулы (IV); или
б) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (V):
,
где R1-R4, Het и Ar такие, как определено выше, a L является такой группой, что в результате алкилирования соединений формулы (III) образуется N-C связь между атомом азота азетидиновой группы соединений формулы (III) и атомом углерода соединений формулы (V), смежным с группой L; или
в) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII):

,
где R1-R4, Het и Ar такие, как определено выше, а L' является уходящей группой; при этом любая другая функциональная группа защищена, если это необходимо, и:
1) удаление любых защитных групп;
2) возможно окисление любых окисляемых атомов;
3) возможно образование фармацевтически приемлемой соли.

8. Соединение, выбранное из
[2-(4-фторфенил)-4-(3-тиоморфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]метиламина,
[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]метиламина,
1-{1-[3-(4-фторфенил)-4-(метиламино)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-ола,
[4-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)азетидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)бутил]метиламина,
3,5-дихлор-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метилбензамида,
3,5-дибром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метилбензамида,
3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-5-йод-N-метилбензамида,
или его энантиомер, или любая его соль.

9. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении NK₁ и NK₂ рецепторов, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I по любому из пп.1-6 в виде индивидуального энантиомера, рацемата, или их смеси в форме свободного основания, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата вместе с разбавителями, эксципиентами или инертными носителями.

10. Применение соединения по любому из пп.1-6 в виде индивидуального энантиомера, рацемата, или их смеси в форме свободного основания, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении респираторных, сердечно-сосудистых, невротических, болевых, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств.

11. Применение по п.10 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении астмы, аллергического ринита, легочных заболеваний, кашля, простуды, воспаления, хронической обструктивной болезни легких, реактивности дыхательных путей, крапивницы, гипертензии, ревматоидного артрита, отека, ангиогенеза, боли, мигрени, головной боли напряжения, психозов, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, шизофрении, хореи Гентингтона, гипермоторики мочевого пузыря, недержания мочи, расстройства приема пищи, маниакальной депрессии, зависимости от веществ, двигательного расстройства, когнитивного расстройства, ожирения, стрессовых расстройств, расстройств мочеиспускания, мании, гипомании и агрессии, биполярного расстройства, рака, карциномы, гипермоторики желудочно-кишечного тракта, желудочной астмы, болезни Крона, расстройств опорожнения желудка, неспецифического язвенного колита, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, рвоты, расстройств желудочной моторики или заболевания гастро-эзофагеальный рефлюкс (GERD).

12. Применение по п.11 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении синдрома раздраженного кишечника.

13. Применение по п.11 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении воспалительного заболевания кишечника.

14. Применение по п.11 в изготовлении лекарства для использования в предупреждении или лечении недержания мочи.

15. Способ предупреждения или лечения респираторных, сердечно-сосудистых, невротических, болевых, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 в виде индивидуального энантиомера, рацемата, или их смеси в форме свободного основания, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.

16. Способ по п.15, при котором предупреждают или лечат гипермоторику желудочно-кишечного тракта, желудочную астму, болезнь Крона, расстройства опорожнения желудка, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, рвоту, расстройства желудочной моторики или заболевание гастро-эзофагеальный рефлюкс (GERD).

17. Способ по п.16, при котором предупреждают или лечат синдром раздраженного кишечника.

18. Способ по п.16, при котором предупреждают или лечат воспалительное заболевание кишечника.

19. Способ по п.16, при котором предупреждают или лечат недержание мочи.

20. Соединение общей формулы I по любому из пп.1-6 для применения в изготовлении лекарства, обладающего антагонистической активностью в отношении NK₁ и NK₂ рецепторов.