C-6 МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ИНДАЗОЛИЛПИРРОЛОТРИАЗИНЫ Российский патент 2009 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 A61P13/08 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются С-6 модифицированные индазолилпирролотриазины формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R выбран из группы, состоящей из фенила, фенила, замещенного атомом галогена, незамещенного оксазолила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиразинила; R¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила; R² выбран из группы, состоящей из бензила, имидазолилэтила, (метилимидазолил)-этила, пиперидинилэтила, пиридинилпропила и других, указанных в п.1 формулы изобретения, Х выбран из группы, состоящей из связи, О, NR³ и N(R³)₂; R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метоксиэтила, диэтиламиноэтила, пирролидинилэтила. Описываются также фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного заболевания, способы лечения заболеваний. Соединения формулы I ингибируют тирозинкиназную активность рецепторов фактора роста, таких как HER1, HER2 и HER4, что делает их полезными в качестве противораковых агентов. Соединения формулы I также являются полезными для лечения других заболеваний, связанных с проводящими путями сигнальной трансдукции, действующей через рецепторы фактора роста. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. С-6 модифицированные индазолилпирролотриазины формулы I

где R выбран из группы, состоящей из фенила, фенила, замещенного атомом галогена, незамещенного оксазолила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиразинила;
R¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила;
R² выбран из группы, состоящей из бензила, имидазолилэтила, (метилимидазолил)-этила, пиперидинилэтила, пиридинилпропила, пиридинилметила, морфолинилэтила, (метилимидазолил)-метила, пиридинилэтила, аминопиперидинилметила, 4-амино-1 -метилпиперидин-3-ола, (метилпиперазинил)-этила, пиридинилэтила, (метилпиперидинил)-этила, (метилимидазолил)-пропила, (метилпиперидинил)-метила, (метилпиперазинил)-пропила, диизопропиламиноэтила, пиперидинилпропила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, [(трифторацетил)-пиперидинил]-пропила, пиперидинилэтила, пиперазинилэтила, пиперазинилпропила, пирролидинилэтила, триазолилэтила, триазолилпропила, (диметиламиноэтокси)-этила, имидазолилпропила, [(трифторацетил)-пиперидинил]-пропила, (пиперазинилэтокси)-этила, [(трифторацетил)-пиперазинил]-пропила, [(трифторацетил)-пиперазинил]-этила, пиперидинилметила, пиразолилэтила, (аминоэтокси)-этила, (метоксиэтокси)-этила, пиразолилпропила, [(метоксиэтил)-метиламино]-этила, морфолинилпропила, (цианометилпиперазинил)-этила, [(дианоэтил)-метиламино]-этила, [(метоксиэтил)-пиперидинил]-метила, [(метоксиэтил)-пиперидинил]-этила, [(фторэтил)-метиламино]-этила, [(фторэтил)-метиламино]-пропила, (метилпиперидинил)-пропила, [(метансульфонилэтил)-пиперазинил]-этила, [(цианоэтил)-пиперазинил]-этила, [(метоксиэтил)-пиперазинил]-этила, [(метоксиэтил)-метиламино]-пропила, (цианометилметиламино)-пропила, (цианометилметиламино)-этила, [(метансульфонилэтил)-метиламино]-пропила, (дифторпиперидинил)-пропила, (дифторпиперидинил)-этила, [(цианоэтил)-метиламино]-пропила, [(метансульфонилэтил)-метиламино]-этила, [(трифторэтил)-пиперазинил]-этила, [цианометил-(метансульфонилэтил)-амино]-пропила, [цианометил-(метансульфонилэтил)-амино]-этила, (пианометилпиперазинил)-пропила, [(метансульфонилэтил)-пиперазинил]-пропила, [(цианоэтил)-пиперазинил]-пропила, [(трифторэтил)-пиперазинил]-пропила, (метансульфонилэтиламино)-этила, [(цианоэтил)-пиперидинил]-метила, (цианометилпиперидинил)-метила, (гидроксипиперидинил)-пропила, [(метансульфонилэтил)-пиперидинил]-метила, пиперидинилметила, пиперидинила, имидазолилпропила, 1-метил-[1,4]-диазепан-6-ола, метансульфонилпропила, (метансульфонилэтиламино)-пропила, пирролидинилметила, метансульфонилэтила, (цианометиламино)-этила, (цианометиламино)-пропила, (диоксотиоморфолинил)-пропила, (оксопиперидинил)-пропила, [(дифторэтил)-метиламино]-этила, морфолинилметила, (гидроксипирролидинил)-пропила, (гидроксипиперидинил)-пропила, пирролидинилметила, (гидроксипирролидинил)-пропила, метилпиперидинила, (метилпирролидинил)-метила, морфолинилметила, пирролидинилметила, (метилтетрагидропиридил)-метила, (цианоэтил)-пиперидинила, азетидинила, (метансульфонилэтил)-пиперидинила, (циано-метил)-пиперидинила, изопропилпиперидинила, пропилпиперидинила, ацетилпиперидинила, этилпиперидинила, аллилпиперидинила, тетрагидропиранила, (гидроксиэтил)-пиперидинила, (метилпирролидинил)-метила, (метоксиэтил)-пиперидинила, пиперидинила, (метоксиэтил)-азетидинила, (метоксиметоксиметилэтил)-пиперидинила, (метоксиацетил)-шшеридинила, метоксикарбонилпиперидинила, (гидроксиацетил)-пиперидинила, пиперидин-карбоновая кислота-ацетоксиэтила, пиперидин-карбоновая кислота-ацетоксиметилэтила, гидроксипиперидинила, аминоциклогексила, пиперидинила, пиперидин-карбоновая кислота-метилоксодиоксолилметила, гидроксиметилпиперидинила, (аминометил)-циклогексила, аминометилциклогексила, гидроксипиперидинилметила, морфолинила, аминоциклогексила, гидроксиметилпиперидинила, тетрагидропиранила, метансульфонилпропила, амино-метилпропила, аминоциклогексила, аминометилциклогексила, (гидроксипиперидинил)-пропила, пиперидинила, аминопропила, морфолинилметила, пиперидинила, (трет-бутоксикарбонилморфолинил)-метила, бензила, имидазолилэтила, пиперидинилэтила, метоксиэтила, (диэтиламино)-(метоксиэтила), пирролидинилэтила, ацетамида и метила;
или R² может отсутствовать;
Х выбран из группы, состоящей из связи, О, NR³; и N(R³)₂;
R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метоксиэтила, диэтиламиноэтила, пирролидинилэтила;
и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры и их сольваты.

2. Соединение по п.1, где R представляет собой фенил или фторфенил.

3. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -О-.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или этил.

5. Соединение, выбранное из группы, включающей в себя:
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты (2R)-2-пирролидинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты (2S)-2-пирролидинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты (3R)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, 3-[(3S)-3-гидрокси-1-пирролидинил]пропиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, 3-[(3S)-3-гидрокси-1-пиперидинил]пропиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3R)-3-пирролидинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, 3-[(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинил]пропиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, [(2S)-1-метил-2-пирролидинил]метиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2S)-2-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-пирролидинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2R)-2-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, [(3R)-1-метил-3-пирролидинил]метиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, транс-4-аминоциклогексиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3R)-3-пиперидиниловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-пиперидиниловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, цис-4-аминоциклогексил,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2R,4R)-2-(гидроксиметил)-4-пиперидиниловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2S)-2-(гидроксиметил)-4-пиперидиниловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, цис-4-(аминометил)циклогексиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, цис-4-амино-4-метилциклогексиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, [(2R,4R)-4-(гидрокси-2-пиперидинил]метиловый эфир,
[5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, транс-4-(аминометил)циклогексиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(2-оксазолилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(2-тиенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(4-тиазолилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][l,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(3-тиенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(2-пиридинилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(2-тиазолилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(3-пиридинилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[5-этил-4-[[1-(пиразинилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, транс-4-аминоциклогексиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2R,4R)-2-(гидроксиметил)-4-пиперидиниловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-пиперидиниловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, цис-4-аминоциклогексиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, цис-4-амино-4-метилциклогексиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2R)-2-аминопропиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2S)-2-аминопропиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3R)-3-пиперидиниловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-пиперидиниловый эфир,
3-[[[[[4-[[1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-ил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]амино]карбонил]окси]метил]-4-морфолинкарбоновая кислота, (3S)-1,1-диметилэтиловый эфир,
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, 3-морфолинилметиловый эфир и
[4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3R)-3-морфолинилметиловый эфир.

6. Соединение по п.1, представляющее собой [5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3R)-3-пирролидинилметиловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, представляющее собой [5-этил-4-[[(1-фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-пирролидинилметиловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, представляющее собой [4-[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2R,4R)-2-(гидроксиметил)-4-пиперидиниловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, представляющее собой [4-[[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (2S,4S)-2-(гидроксиметил)-4-пиперидиниловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, представляющее собой [4-[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3S)-3-морфолинилметиловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой [4-[1-(3-фторфенил)метил]-1Н-индазол-5-иламино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-карбаминовой кислоты, (3R)-3-морфолинилметиловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп.1-11, имеющее значение IC₅₀ менее чем 5 мкМ для образца HER киназы, выбранного из группы, состоящей из НЕР1, НЕР2 и НЕР4.

13. Соединение по любому из пп.1-11, имеющее значение IC₅₀ менее чем 1 мкМ для образца HER киназы, выбранного из группы, состоящей из HER1, HER2 и HER4.

14. Соединение по любому из пп.1-11, имеющее значение IC₅₀ менее чем 0.1 мкМ для образца HER киназы, выбранного из группы, состоящей из HER1, HER2 и HER4.

15. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что пролиферативное заболевание представляет собой рак.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что рак представляет собой рак мочевого пузыря, головы, шеи, толстой кишки, яичников, поджелудочной железы, груди, простаты, желудка, гортани или легкого.

18. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение теплокровным особям, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что пролиферативное заболевание представляет собой рак.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что рак представляет собой рак мочевого пузыря, головы, шеи, толстой кишки, яичников, поджелудочной железы, груди, простаты, желудка, гортани или легкого.

21. Способ модулирования тирозинкиназной активности рецептора, включающий введение теплокровным особям, нуждающимся в нем, эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанный тирозинкиназный рецептор выбран из группы, состоящей из HER1, HER2 и HER4.

23. Способ лечения заболеваний, связанных с путями передачи сигнальной трансдукции через рецепторы фактора роста, включающий введение теплокровным особям, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.