НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ Российский патент 2008 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 A61P13/08 A61P29/00 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые пирроло[2,1-f][1,2,4]триазины общей формулы I

где Z означает О или N при условии, что когда Z означает О, R⁴¹ отсутствует, а когда Z означает N, R⁴¹ означает водород; Y отсутствует; Х означает О, NHCO₂ или отсутствует; R¹ и R⁶ означают водород; R³ означает низший алкил; R⁴² означает радикал формулы

где R⁴³ означает водород или фтор; R⁴⁴ означает метил или водород; R² означает водород или низший алкил, возможно одно- или многократно замещенный; если Х отсутствует, R² означает 1,3,4-оксадиазолил, замещенный галоидалкилом, при условии, что R² не может означать водород, если Х означает -NHCO₂-, конкретные представители данного ряда, фармацевтические композиции, их содержащие, способы лечения пролиферативных заболеваний и рака. 10 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.

1. Пирроло[2,1-f][1,2,4]триазины общей формулы I

где Z означает О или N, при условии, что когда Z означает О, R⁴¹ отсутствует, а когда Z означает N, R⁴¹ означает водород;

Y отсутствует;

Х означает О, NHCO₂ или отсутствует;

R¹ и R⁶ означают водород;

R³ означает низший алкил;

R⁴² означает радикал формулы

где R⁴³ означает водород или фтор;

R⁴⁴ означает метил или водород;

R² означает водород или низший алкил, возможно одно- или многократно замещенный гидрокси, низшим алкокси, галоидом, амино, ди(низший)алкиламино, моно(низший) алкиламино, (низший) алкокси (низший) алкокси, циклопропилом, оксиранилом, метансульфонилом, метансульфонамидом, метилсульфанилом, метансульфинилом, диэтиловым эфиром фосфоновой кислоты, оксо, пирролидин-2-оном, пиперидинилом, 1,2,3- или 1,2,4-триазолилом, морфолино, имидазолилом, который сам может быть замещен низшим алкилом, 1,1-диоксотиоморфолино, пиридинилокси, тиазолилом, который сам может быть замещен низшим алкилом, ди(низший)алкиламиносульфониламино,

моно(низший)алкиламиносульфониламино, формамидной группой, низшим алканоилом, в свою очередь, замещенным амино или ди(низший)алкиламиногруппой; причем если Х отсутствует, R² означает 1,3,4-оксадиазолил, замещенный галоген (низшим) алкилом, при условии, что R² не может обозначать водород, если Х обозначает NHCO₂, их энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли.

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол,

1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-(аминосульфонил)аминобутан-2-ол,

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-2-гидроксипропил}-метансульфонамид,

(2S)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-этанол,

N-{2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-этил}-метансульфонамид,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-метансульфонилбутан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-метансульфонилбутан-2-ол,

5-Метил-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(2-пиперидин-4-илэтокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(3-пиридин-4-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

{1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илоксиметил]-3-метансульфонилпропил}-диметиламин, 71

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиламин,

{2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтил}-метиламин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(морфолин-2-илметокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-диметиламинопропионовой кислоты,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-амино-4-метилпентановой кислоты,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-аминопропионовой кислоты,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-метансульфонилпропокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин и

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропил}-метансульфонамид.

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол,

(2S)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

5-Метил-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(2-пиперидин-4-илэтокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиламин,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-диметиламинопропионовой кислоты,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-амино-4-метилпентановой кислоты,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-аминопропионовой кислоты,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-метансульфонилпропокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин и

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропил}-метансульфонамид.