ОРАЛЬНЫЕ ТАБЛЕТКИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/64 A61K9/22 A61J3/10 A61P3/10 A61K9/26 

Область применения настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается составов для оральных таблеток с модифицированным высвобождением. В частности, оно касается составов, которые содержат: фармацевтически эффективное количество тонкоизмельченного активного ингредиента (размер частиц до 1 мкм), предназначенного для снижения уровня глюкозы в крови, агент с модифицированным высвобождением, содержащий гидрофильные полимеры, а также способа получения нового состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением.

Предпосылки настоящего изобретения

Сахарный диабет представляет собой хроническое заболевание с симптомом гипергликемии, являющийся результатом многих причин, этому заболеванию всегда сопутствуют ретинопатия, гломерулосклероз, и некоторые нейтральные или сосудистые поражения почек. Указанное заболевание стало пятой из лидирующих причин смертности в Тайване, она резко возросла с 0,37 человек (на каждые 10000 населения) в 1960 году до 4,1 человек в 1999 году. Диабет часто подразделяют на диабет I и II типа; диабет I типа является инсулинозависимым (IDDM), ранее его называли «юношеским диабетом», у больных этим типом диабета легко возникает острый кетоацидоз, если не была сделана инъекция инсулином. Диабет второго типа, инсулиннезависимый диабет (NIDDM), его часто называют диабетом взрослых. Начало этого заболевания в основном связано с процессом аномального метаболизма (типа резистентности к инсулину и функционального дефекта β-клеток), и поэтому больные инсулиннезависимым диабетом нуждаются в лечении оральными лекарственными средствами, предназначенными для снижения уровня глюкозы в крови.

В целом, вводимые орально лекарственные средства, предназначенные для снижения уровня глюкозы в крови, можно разделить на 4 категории: сульфонилмочевины, бигуаниды, тиазолидиндионы, и ингибиторы α-глюкозидазы. Сульфонилмочевины являются видом орально вводимых лекарственных средств, предназначенных для снижения уровня глюкозы в крови у взрослых диабетиков, их в основном прописывают пациентам, не обладающим избыточной массой тела, и β-клетки которых еще функционируют нормально. Механизм действия сульфомочевины состоит в стимулировании секреции инсулина поджелудочной железой, и дегрануляции β-клеток, содержащих инсулин, что приводит к высвобождению инсулина. Помимо этого, возможно снизить процесс метаболизма инсулина в печени, и сделать так, чтобы количество рецепторов инсулина увеличилось. Побочные действия сульфомочевины встречаются редко, в основном это - подавление поступления иода в щитовидную железу, гипергликемия при передозировке, тошнота, рвота или зуд. В больницах Тайваня часто выписывают препараты сульфомочевины второго поколения, типа гликлазида, глипизида и глибенкламида. С точки зрения возникновения гипогликемии бигуаниды менее опасны, чем препараты сульфомочевины и поэтому они являются самым лучшим препаратом для пациентов с избыточной массой тела. Терапевтический механизм тиазолидиндионов сводится к тому, что резистентность к инсулину мышц и жировой ткани снижается, а следовательно, снижается синтез эндогенной глюкозы. Ингибитор α-глюкозидазы служит для подавления абсорбции амилогена и дисахаридов путем ингибирования α-глюкозидазы в ворсинках вокруг тонкой кишки, поэтому, подъем уровня глюкозы в крови после приема пищи снижается; тем не менее, это лекарственное средство часто выписывают в сочетании с другими лекарствами для снижения уровня глюкозы в крови.

Что касается тактики ведения лечения, то для снижения уровня глюкозы в крови у пациентов-диабетиков в высшей степени необходимо применение лекарственных средств с модифицированным высвобождением; это необходимо для того, чтобы получить устойчивый и последовательный терапевтический эффект. В частности, диабетики всегда обязаны принимать лекарственные средства в течение продолжительного времени для контроля за состоянием заболевания, и следовательно, необходимо разработать такой медикамент, который приносил бы максимальный терапевтический эффект тем пациентам, которым необходимо продолжать прием этого лекарственного средства; одновременно при этом следует устранить побочные эффекты, вызываемые его приемом. Продолжительность действия лекарственного средства достигается использованием лекарств с модифицированным высвобождением, поскольку поддержание эффективного количества этого средства в крови пролонгируется. Результатом этого являются такие преимущества, как возможное уменьшение частоты введения лекарственного средства, а также большая степень подобия скорости и профиля высвобождения физической терапии и хроническому лечению. Помимо этого, в качестве средств пролонгирования эффективности лекарственных средств, высокие дозировки не являются необходимыми и поэтому снижаются вероятные побочные эффекты и резистентность. Например, тонкоизмельченный гликлазид можно вводить дважды в сутки в 80 мг дозировке, однако не измельченный до такой же степени активный ингредиент может не давать клинически эффективного лечения из-за того, что полному высвобождению указанного лекарственного средства препятствует плохая растворимость. Патенты США №6,451,339 и №6,537,578 касаются получения агентов, способствующих контролируемому высвобождению лекарственных средств. Целью настоящего изобретения, в соответствии с описанным выше, является создание оральных таблеток, предназначенных для диабетиков, эти таблетки обладают модифицированным высвобождением, получаемым благодаря контролю растворимости лекарственных средств; в результате можно получить более высокую безопасность и эффективность указанных средств.

Краткое содержание настоящего изобретения

Цель настоящего изобретения касается состава оральных таблеток с модифицированным высвобождением. Указанный состав отличается тем, что он содержит тонкоизмельченный активный ингредиент, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, а также средство с модифицированным высвобождением, предназначенное для контроля высвобождения указанного активного ингредиента.

По данным теста на растворение, скорость растворения состава, содержащего тонкоизмельченный активный ингредиент, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, а также средство с модифицированным высвобождением, выше, чем состава, который содержит нетонкоизмельченный активный ингредиент, и который предназначен для снижения уровня глюкозы в крови в течение некоторого периода времени.

Другая цель настоящего изобретения касается способа получения описанного выше состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением. Прежде всего, активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови подвергают тонкому измельчению, при котором размер частиц составляет до 1 мкм; при этом имеет место следующий разброс частиц по размерам: (1) по меньшей мере 50% частиц имеют размер ≤5 мкм; (2) по меньшей мере 90% частиц имеют размер ≤15 мкм; (3) по меньшей мере 95% частиц имеют размер ≤25 мкм. После этого измельченный активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови смешивают со средством с модифицированным высвобождением, гранулируют, высушивают и подвергают обрезке. Полученный в результате гранулят таблетируют путем добавления наполнителя, при этом получают таблетки, твердость которых составляет от 4 до 8 кг.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение тонкоизмельченного состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением и способа получения указанного состава; причем состав, полученный согласно настоящему изобретению, имеет более высокую стабильность к абсорбции.

Еще одной целью настоящего изобретения является тонкое измельчение основного ингредиента, которую проводят до размера, составляющего менее 1 мкм, по специальной технологии. Благодаря этому, для того, чтобы получить эффективность, аналогичную эффективности, достигаемой клиническим применением современных терапевтических дозировок, достаточна более низкая дозировка основного ингредиента.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен профиль растворения состава оральной таблетки по настоящему изобретению, содержащей тонкоизмельченный в очищенной воде активный ингредиент гликлазид, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови в течение некоторого периода времени.

На фиг.2 для сравнения представлены; профиль растворения состава оральной таблетки, содержащей тонкоизмельченный активный ингредиент гликлазид (обозначен ромбиками), предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови и профиль растворения в очищенной воде состава оральной таблетки, содержащей нетонкоизмельченный активный ингредиент (обозначен прямоугольниками), предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, в течение некоторого периода времени.

На фиг.3 представлено изменение в крови профиля концентрации состава по настоящему изобретению в течение некоторого промежутка времени.

Подробное описание предпочтительных вариантов настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается нового состава оральных таблеток с модифицированным высвобождением; его ингредиенты в основном представляют собой тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови и агент с модифицированным высвобождением, содержащий гидрофильные полимеры; при этом достигается эффект модифицированного высвобождения активного ингредиента в целях снижения уровня глюкозы в крови.

Указанный активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови может представлять собой любой активный ингредиент, используемый в любых лекарственных средствах для снижения уровня глюкозы в крови; согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента предпочтительно используют сульфомочевины. При необходимости в целях достижения лучшей терапевтической эффективности можно объединить два или более активных ингредиентов, выбранных из гликлазида, глипизида, глибенкламида, гликвидонема, глимепирида, а также их комбинации. Количество активного ингредиента (например, гликлазида) в таком составе предпочтительно составляет 30-60 мг. Указанный активный ингредиент характеризуется тем, что его подвергают тонкому измельчению (размер частиц до 1 мкм); предпочтительно имеет место следующее распределение частиц по размерам: (1) по меньшей мере 50% частиц имеют размер ≤5 мкм; (2) по меньшей мере 90% частиц имеют размер ≤15 мкм; (3) по меньшей мере 95% частиц имеют размер ≤25 мкм.

Агент с модифицированным высвобождением, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из следующих веществ: гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, сополимеры винилацетата, оксиды полиэтилена, а также их комбинации. Следовательно, квалифицированные в данной технологии люди в целях оптимизации эффективности модифицированного высвобождения способны отобрать компоненты указанного агента с модифицированным высвобождением в соответствии с выбранным активным ингредиентом для снижения уровня глюкозы в крови. Количество агента с модифицированным высвобождением составляет по весу приблизительно 10-40% от состава таблетки.

В процессе получения таблеток согласно настоящему изобретению возможно введение в состав фармацевтически приемлемых и инертных наполнителей, типа разбавителей, скользящих веществ, корригентов, средств, способствующих распылению, связующих средств, красителей или подсластителей. Во время смешивания активного ингредиента для снижения уровня глюкозы в крови и агента с модифицированным высвобождением можно добавить сахарозу, диоксид титана, микрокристаллическое соединение, сорбит, стеарат магния или тальк. Твердость таблетки после проведения стадии таблетирования предпочтительно составляет приблизительно 4-8 кг.

Предлагаемая частота применения таблеток согласно настоящему изобретению составляет один раз в сутки по 1-2 таблетки. Применение таблеток по настоящему изобретению не ограничивается лечением диабета.

Пример 1

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 30 мг Лактоза 30 мг SiO₂ 1,6 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 84 мг Поливинилпирролидон 8 мг Полисорбат 80 3,2 мг Стеарат магния 1,6 мг Тальк 1,6 мг Всего 160 мг

Ингредиенты описанного выше состава обрабатывали согласно процессам, которые приведены ниже, в целях получения таблетки по настоящему изобретению:

(1) перемешивание тонкоизмельченного (размер частиц до 1 мкм) гликлазида, лактозы, SiO₂, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона;

(2) растворение полисорбата 80 в водном растворе этанола;

(3) выливание раствора (2) в перемешанный порошок (1); получившийся в результате этого влажный агломерат подвергают гранулированию с последующим высушиванием и просеиванием (сито 20 меш);

(4) дальнейшее смешивание гранулята, полученного на стадии (3), со стеаратом магния и тальком;

(5) таблетирование с помощью роторной таблетировочной установки.

Пример 2

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 60 мг Лактоза 60 мг SiO₂ 3,2 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 168 мг Поливинилпирролидон 16 мг Полисорбат 80 6,4 мг Стеарат магния 3,2 мг Тальк 3,2 мг Всего 320 мг

Пример 3

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 30 мг Маннит 90 мг SiO₂ 1,6 мг Метил целлюлоза 25,6 мг Поливинилпирролидон 16 мг Лаурилсульфат натрия 3,2 мг Стеарат магния 1,6 мг Тальк 1,6 мг Всего 160 мг

Пример 4

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 60 мг Маннит 180 мг SiO₂ 3,2 мг Метилцеллюлоза 51,2 мг Поливинилпирролидон 12,8 мг Лаурилсульфат натрия 6,4 мг Стеарат магния 3,2 мг Тальк 3,2 мг Всего 320 мг

Пример 5

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 30 мг Микрокристаллическая целлюлоза 60 мг Лактоза 30 мг SiO₂ 1,6 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 24 мг Поливинилпирролидон 4,8 мг Полисорбат 80 6,4 мг Стеарат магния 1,6 мг Тальк 1,6 мг Всего 160 мг

Пример 6

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 60 мг Микрокристаллическая целлюлоза 120 мг Лактоза 60 мг SiO₂ 3,2 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 48 мг Поливинилпирролидон 9,6 мг Полисорбат 80 12,8 мг Стеарат магния 3,2 мг Тальк 3,2 мг Всего 320 мг

Пример 7

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 30 мг Лактоза 90 мг SiO₂ 1,6 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 24 мг Поливинилпирролидон 8 мг Полисорбат 80 3,2 мг Стеарат магния 1,6 мг Тальк 1,6 мг Всего 160 мг

Пример 8

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид 60 мг Лактоза 180 мг SiO₂ 3,2 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 48 мг Поливинилпирролидон 16 мг Полисорбат 80 6,4 мг Стеарат магния 3,2 мг Тальк 3,2 мг Всего 320 мг

Тест на растворение

Анализ составов таблеток по настоящему изобретению для орального применения проводили in vitro.

Таблетки, приготовленные по примеру 1, в котором в качестве активного ингредиента использовался тонкоизмельченный гликлазид, исследовали при 37°С в устройстве типа Basket USP. Анализ проводили в 900 мл очищенной воды при скорости 100 оборотах в минуту. Результаты теста приведены в таблице 1 и на фиг.1.

Таблица 1 Время (ч) Скорость растворения (%) 0,5 2,0 1,0 4,0 1,5 6,2 2,0 9,5 2,5 12,9 3,0 16,6 3,5 21,2 4,0 25,8 4,5 30,6 5,0 35,6 5,5 40,8 6,0 46,2 6,5 51,5 7,0 56,6 7,5 61,4 8,0 66,5 8,5 71,5 9,0 76,0 9,5 80,6 10,0 85,2 10.5 89,3 11,0 93,0 11,5 96,5 12,0 100,1

Из приведенных выше результатов видно, что после растворения в течение 2 ч высвобождается приблизительно 5~15% гликлазида, после растворения в течение 4 ч - приблизительно 15~35% гликлазида, после растворения в течение 8 ч - приблизительно 50~80% гликлазида, а после растворения в течение 12 ч высвобождается приблизительно ≥80% гликлазида.

В тесте на растворение сравнивали растворение составов для оральных таблеток по настоящему изобретению (испытуемая группа) с составами для оральных таблеток, предназначенных для снижения уровня глюкозы в крови, активный ингредиент которых не подвергали тонкому (до 1 мкм) измельчению (контрольная группа).

Тонкоизмельченный гликлазид (пример 1) и гликлазид, не подвергшийся тонкому измельчению, были использованы в качестве активного ингредиента для таблеток, которые испытывали при 37°С в устройстве типа Basket USP. Анализ проводили в 900 мл очищенной воды при скорости 100 оборотов в минуту. Полученные результаты изображены на фиг.2. Значком ромбовидной формы отмечены данные, касающиеся таблеток, активный ингредиент которых тонкоизмельчен, а значком прямоугольной формы - данные для неизмельченного активного ингредиента. Приведенные результаты показывают, что таблетки по настоящему изобретению обладают лучшей скоростью растворения, чем после продолжительного времени растворения таблетки с гликлазидом, таблетки которого не были подвержены тонкому измельчению; при этом неизмельченная форма не может обеспечить полного высвобождения.

Обратимся к фиг.3. На этом чертеже представлено изменение концентрации профиля состава по настоящему изобретению, предназначенного для оральной таблетки с модифицированным высвобождением в кровь в течение некоторого промежутка времени. Исследования проводили по следующей методике. Согласно протоколу испытаний были отобраны здоровые кандидаты, которых просили однократно в течение суток через регулярные промежутки времени принимать лекарство по настоящему изобретению для снижения уровня глюкозы в крови; испытания осуществляли в течение 6 последовательных суток. Контроль концентрацией лекарственного средства в крови проводили в специально выбранных точках. Приведенные на фиг.3 результаты показывают, что в течение продолжительного времени происходит последовательное высвобождение определенного количества лекарства для снижения уровня глюкозы в крови, и таким образом достигается эффект модифицированного высвобождения активного ингредиента для снижения уровня глюкозы в крови.

Цитируемые здесь документы приведены в виде ссылок, и каждый из них может служить частью раскрытия настоящего изобретения. Квалифицированные в данной области люди способны легко усовершенствовать приведенные примеры, не отклоняясь при этом от применимости и принципов настоящего изобретения. Настоящее изобретение снабжено специфическими примерами, однако квалифицированным в данной области людям очевидны другие усовершенствования указанных примеров, которые также входят в пределы объема настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к составу для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, содержащий тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови с определенным гранулометрическим составом, а также агент, модифицирующий высвобождение, для контроля высвобождения гликлазида, причем тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет определенные профили растворения в очищенной воде. Кроме того, изобретение относится к способу получения указанного состава. Данное изобретение обеспечивает обеспечение снижения уровня глюкозы в крови в течение продолжительного периода времени. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл.

1. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, отличающийся тем, что он содержит
тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови с гранулометрическим составом в следующем диапазоне:
(1) по меньшей мере 50% частиц, имеющих размер ≤5 мкм;
(2) по меньшей мере 90% частиц, имеющих размер ≤15 мкм; и
(3) по меньшей мере 95% частиц, имеющих размер ≤25 мкм; а также агент, модифицирующий высвобождение, для контроля высвобождения гликлазида; причем тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет следующие профили растворения в очищенной воде:
приблизительно 5~15% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 2 ч;
приблизительно 15~35% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 4 ч;
приблизительно 50~80% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 8 ч; и
приблизительно ≥85% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 12 ч.

2. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, модифицирующий высвобождение, выбирают из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинил-пирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, сополимеры винилацетата, оксиды полиэтилена, а также их комбинации.

3. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, модифицирующий высвобождение, составляет по весу 10-40% от состава таблеток.

4. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет вес от 30 до 60 мг.

5. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный состав предназначен для введения субъекту орально однократно в сутки по 1-2 таблетки на прием.

6. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный состав содержит тонкоизмельченный гликлазид, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лактозу, SiO₂, полисорбат 80, стеарат магния и тальк.

7. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.2, отличающийся тем, что вязкость указанного агента, модифицирующего высвобождение, составляет от 4000 до 100000 сП.

8. Способ получения состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, включающий:
тонкое измельчение гликлазида для снижения уровня глюкозы в крови до гранулометрического состава в следующем диапазоне:
(1) по меньшей мере 50% частиц, имеющих размер ≤5 мкм;
(2) по меньшей мере 90% частиц, имеющих размер ≤15 мкм;
(3) по меньшей мере 95% частиц, имеющих размер ≤25 мкм;
смешивание тонкоизмельченного гликлазида для снижения уровня глюкозы в крови с агентом, модифицирующим высвобождение, для получения смеси;
гранулирование смеси;
высушивание и обрезку смеси; и
добавление наполнителя в смесь для получения оральных таблеток с модифицированным высвобождением, твердость которых составляет от 4 до 8 кг, причем таблетка для снижения уровня глюкозы в крови имеет следующие профили растворения в очищенной воде:
приблизительно 5~15% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 2 ч;
приблизительно 15~35% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 4 ч;
приблизительно 50~80% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 8 ч; и
приблизительно ≥85% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 12 ч.