Фармацевтическая композиция противодиабетического действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток Российский патент 2023 года по МПК A61K31/64 A61K36/48 A61K36/484 A61K36/534 A61K47/10 A61K47/32 A61K47/38 A61K47/02 A61K9/22 A61P3/10 A61K125/00 A61K127/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается производства средств противодиабетического действия.

Сахарный диабет среди эндокринных заболеваний широко распространен во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения сахарным диабетом страдает около 1/2 населения промышленно развитых стран, и это заболевание имеет тенденцию к росту (Abstract 4I th EASD Meeting Athens Greece / A. Stirbanetal.-2005. 10-15 Sept.107.American Diabetes Association. Standards of melical care in diabetes//Diabetes Care.-2007.-Vol. 30; Suppl, Sl-S-103. Does autonomic neuropathy play a role in erythropoietin regulation in nonproteinuric type 2 diabetic patients? / V. Spallone et al. // Diabet Med/-2004; 21:1174-1180).

Адекватность терапии сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений. На сегодняшний день актуальной остается задача по разработке новых лекарственных средств для лечения и профилактики сахарного диабета, которые могли способствовать нивелированию побочных эффектов синтетических препаратов и усилению их гипогликемического действия. В лечении сахарного диабета помимо синтетических лекарственных препаратов важное место занимают лекарства растительного происхождения. Преимуществом лекарственных растений перед синтетическими препаратами в лечении сахарного диабета заключается в том, что они более физиологично вмешиваются в обмен углеводов и липидов, являются менее токсичными (Ernst, E. “Herbalmedicines: balancingbenefitsandrisks”. 2007, NovartisFound.Symp. 282: 154-67; discussion 167-72,212-8. PMID 17913230. Нуралиев, Ю,Н. Лекарственные растения / Ю.Н. Нуралиев.-Душанбе: Маориф, 1989-С.232-235).

Известны лекарственные растения, обладающие выраженным сахароснижающим действием. К ним относятся.

Галега лекарственная - многолетнее травянистое растение, принадлежит роду «Козлятник», их семейства Бобовых. Плоды галеги - бобы, содержащие 5-7 зеленовато-желтых семян. После созревания семян бобы остаются на растении, не опадают, не растрескиваются, а просто высыхают. В народной медицине препараты на основе галеги (настои, отвары экстракты, чаи) применяют для лечения сахарного диабета (Пастушенков Л.В., Пастушенков А.Л., Пастушенков В.Л. «Лекарственные растения. Использование в народной медицине и быту», Санкт-Петербург. «БХВ-Петербург», 2012-70 с.). Богатый химический состав этого растения эффективен при правильной дозировке. Стебли и семена содержат алкалоид галегин, который структурно связан с метформином и использовался в 50-х годах XX века в качестве антидиабетического средства (Metformin-lifebeginsat 50: A symposiumheldontheoccasionofthe 43rd Annual Meetingofthe European Association forthe Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007 (англ.) // The British Journal ofDiabetes&VascularDisease (англ.)рус. : journal / Campbell I. W.. - 2007. - Vol. 7. - P. 247-252. - doi:10.1177/14746514070070051001. Bailey C. J., Day C. Metformin: its botanical background // Practical Diabetes International. - 2004. - Т. 21, № 3. - С. 115-117. - doi:10.1002/pdi.606. Hadden D. R. Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection (англ.) // J R Coll Physicians Edinb (англ.)рус. : journal. - 2005. - October (vol. 35, no. 3). - P. 258-260. - PMID 16402501).

Солодка голая - Главным действующим веществом корня слодки является глицирризиновая кислота и ее соли. Применяют корень солодки при различных заболеваниях, в основном при заболеваниях верхних дыхательных путей. Корень солодки при диабете может применяться как дополнительный компонент в процессе проведения медикаментозной терапии сахарного диабета. Чай на основе солодки способствует нормализации уровня холестерина и сахаров в плазме крови. Применение такого чая эффективно противостоит процессам развития сахарного диабета и атеросклероза как одного из сопутствующих недугов. В составе солодки имеются соединения, которые эффективно контролируют уровень сахара в крови. Аморфрутины способны эффективно понижать сахар, не вызывая побочного влияния. Прием отваров и настоев на основе этого растительного сырья, способствует укреплению защитных свойств организма, снижает показатель уровня холестерина, способствует восстановлению функционирования эндокринной системы человека. Последнее качество отваров и настоек из этого растения особую важность приобретает при наличии в организме развивающегося сахарного диабета 2 типа. Применение солодки позволит снизить вероятность того, что разовьются неприятные осложнения сахарного диабета 2 типа.Применение солодки человеком, страдающим от диабета, способствует приведению организма в тонус, позволяет избавиться от депрессивного состояния и способствует улучшению качества жизни больного сахарным диабетом (https://mkkmz.ru/lechenie/koren-solodki-pri-diabete.html).

Мята перечная - культивируемое растение. Применяется при ряде заболеваний: вирусной и бактериальной природы, протекающих по типу ОРЗ, а также туберкулеза; сердечно-сосудистой системы; нервной системы; системы пищеварения, заболеваний полости рта; кожи и слизистых. В народной медицине входит в состав антидиабетических сборов (http://zdravotvet.ru/myata-perechnaya-lechebnye-svojstva-i-protivopokazaniya-maslo-otvar-nastoj/).

Из синтетических гипогликемических препаратов хорошо зарекомендовал себя гликлазид. Он повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы. Эффективен при метаболическом, латентном сахарном диабете, у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением. Нормализует гликемический профиль после нескольких дней лечения. Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина, восстанавливает ранний пик секреции инсулина и понижает гипергликемию, обусловленную приемом пищи. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в том числе поражения сетчатой оболочки глаза. Подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину. Проявляет антиоксидантные свойства, улучшает васкуляризацию конъюнктивы, обеспечивает непрерывный кровоток в микрососудах, нивелирует признаки микрозастоя. При диабетической нефропатии редуцирует протеинурию (https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_39.htm).

Немаловажным биофармацевтическим фактором, влияющим на конечный фармакологический эффект, является лекарственная форма, которая может позволить избежать нежелательных побочных эффектов.

Широко известны и применяются в медицине лекарственные средства синтетического происхождения для лечения сахарного диабета II типа: метформин и его комбинации с глимепиридом, эмпаглифлозином, глибенкламидом,гликлазид, ситаглиптин, саксаглиптин (https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_292.htm).

Известна композиция, обладающая мультикомпонентным механизмом противодиабетического действия, выполненная в виде капсул, содержащих смесь сухих водных экстрактов гимнемы лесной 80 мг, девясилы высокого 100 мг, гребней винограда 40 мг (Патент РФ 2289419), которая может быть использована для нормализации уровня сахара в преддиабетический период, для нормализации метаболизма и др.

Наиболее близким по действию является изобретение Фармацевтическая противодиабетическая композиция пролонгированного действия (патент РФ 2465896). Согласно этому изобретению препарат для лечения сахарного диабета на основе метформина выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой с модифицированным профилем высвобождения. В состав композиции входят кроме метформина следующие вспомогательные вещества: полиакрилат, гидроксипропилметилцеллюлоза, наполнитель, глидант, лубрикант.

Известны вещества, которые используют в качестве пленкообразователей при получении микрокапсул. Так, например, при помощи желатина получают микрокапсулы седативных препаратов (патент РФ 2632304), с каррагинаном в присутствии поверхностно-активного вещества Е472 получают микрокапсулы розмарина (патент РФ 2550929) и микрокапсулы антиоксидантов (патент РФ 2557950). Для блокирования неприятных органолептических свойств активного вещества используют микрокапсулирование из водонепроницаемых нейтральных сложных метиловых или этиловых эфиров полиметакриловой кислоты или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты или этилцеллюлозы (патент РФ 2110255). Препараты группы цефалоспоринов капсулируют в конжаковой камеди в толуоле (патент РФ 2525158), для получения микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, разработан способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты (патент РФ 2411077). Для получения микрокапсул аминокислот использую альгинат натрия в бутаноле в присутствии Е472 (патент РФ 2565408), а для капсулирования фурациллина, тетрациклина, дибазола и метронидазола - водные растворы альгината натрия и гуаровой камеди (патент РФ 2582274). Также известен способ получения микрокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине (патент РФ 2555824) и способ получения микрокапсул биопага-Д в пектине (патент РФ 2561586).

Задачей нашего изобретения является создание фармацевтической композиции противодиабетического действия комплексного состава, выполненной в виде таблеток, полученных прессованием микрокапсулированных сухих растительных экстрактов, полученных методом распылительной сушки, а также применением современных вспомогательных веществ, обеспечивающих замедление высвобождения за счет создания гидрофильной матрицы набухающих гидроколлоидов и улучшающих технологические свойства - таблеточной массы (сыпучесть и прессуемость). Основными действующими веществами в предлагаемой композиции является гликлазид, а также сухие экстракты галеги лекарственной, корня солодки, мяты перечной, выполняющие вспомогательную роль в нормализации уровня сахаров и холестерина в плазме крови.

Техническое решение поставленной задачи заключается в том, что в состав предлагаемого препарата качестве дополнительных средств, усиливающих сахароснижающий эффект гликлазида и смягчающих его побочное действие введены микрокапсулы сухих экстрактов галеги лекарственной, корня солодки, мяты перечной, в которых в качестве основообразующего компонента используется полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000) со средним значение молекулярной массы в пределах 5400-6600 и поливинилпирролидон с молекулярной массой 81-97 тыс. (пласдон К-90).

Микрокапсулы сухих экстрактов получают следующим методом.

При микрокапсулировании сухих растительных экстрактов галеги, солодки и мяты, применяют метод диспергирования в системе жидкость:жидкость, причем в качестве дисперсной фазы используется расплав твердой дисперсии сухих экстрактов в полиэтиленгликоле 6000, а дисперсионной среды - вазелиновое масло. Для получения микрокапсул 10 частей ПЭГ 6000 расплавляют на водяной бане при температуре 70°С, затем в расплав поочередно добавляют сухие экстракты: галеги - 5 вес.часть, солодки - 7 вес.частей и мяты - 3 вес.части, смешивают до однородности. Полученную твердую дисперсию экстрактов подают в реактор с пропеллерной мешалкой, содержащий в качестве дисперсионной среды вазелиновое масло, прогретое до температуры 60°С. Продолжают диспергирование при скорости мешалки 900 об/мин. Затем содержимое реактора резко охлаждают до 15°С путем подачи в рубашку холодной воды и продолжают перемешивание до затвердевания микрокапсул. Образовавшиеся микрокапсулы промывают гексаном или петролейным эфиром, высушивают до удаления запаха растворителя при комнатной температуре в вытяжном шкафу, затем калибруют сквозь сито 0,5 мм.

Для получения таблеток микрокапсулы смешивают с рассчитанным количеством субстанции гликлазида и вспомогательных веществ, обеспечивающих замедление высвобождения за счет создания гидрофильной матрицы набухающих гидроколлоидов и улучшающих технологические свойства - таблеточной массы (сыпучесть и прессуемость). Из полученной массы прессуют таблетки.

Предлагаемая композиция характеризуется пролонгированным высвобождением гликлазида и фармакологически активных веществ, содержащихся в сухих экстрактах и обеспечивает поддерживающий противодиабетический эффект.

Технический результат достигается тем, что твердая лекарственная форма, обдающая противодиабетическим действием, содержит активную субстанцию гликлазида, микрокапсулированные сухие растительные экстракты галеги, солодки и мяты, полученные методом распылительной сушки, и вспомогательные вещества при следующем содержании компонентов в г/табл. и мас.%:

Гликлазид 0,0600 11,58

Сухой экстракт травы галеги лекарственной 0,0500 9,65

Сухой экстракт корня солодки 0,0700 13,51

Сухой экстракт травы мяты перечной 0,0300 5,79

Полиэтиленгликоль 6000 0,1500 28,96

Гипромеллоза 0,0700 13,51

Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) 0,0680 13,12

Пласдон К-90 0,018 3,48

Кремния диоксид коллоидный 0,0010 0,20

Магния стеарат 0,00100,20

Итого 0,5180 100,00

Выбор состава таблеток проводился на основании приведенных ниже исследований. Для исследования были предложены 5 составов таблеток, в которых с целью пролонгирования моделировались различные набухающие матрицы гидроколлоидов (табл.1).

Из указанных ингредиентов на таблеточной машине РТМ-12 получали двояковыпуклые таблетки диаметром 10 мм (составы №1 и 4) и 12 мм (составы №2,3,5). Выбор оптимального состава вспомогательных веществ, обеспечивающих заданные параметры высвобождения и технологическое качество таблеток проводили на основании средневзвешенных оценок показателей, регламентированных ОФС 1.4.1.0015 «Таблетки» ОФС 1.4.2.0011.15 «Прочность таблеток на раздавливание», а также ФС.3.1.0019.18 «Гликлазид, таблетки» по тесту «Растворение» ГФ XIV издания.

Условия проведения эксперимента:

Лопастная мешалка 100 об/мин

Среда растворения: фосфатный буфер, рН 7,4

Объем среды растворения - 900 мл

Температура 37±0,5°С

Детекция: спектрофотометрия при 226 и 290нм

Отбор проб:

2 часа - высвобождение от 15 до 35%

4 часа - от 30 до 55%

12 часов - не менее 75%.

Результаты анализа приведены в таблице 2.

Оценку составов проводили на основании совокупности показателей, приведенных в единую систему баллов. Максимальная балльная оценка каждого показателя принята равной 100, учитывая, что при приближении к этой оценке качество оптимизируется.

Балльная оценка каждого показателя K_i определялась по формуле:

где: х - натуральное значение технологического показателя;

х_н,х_в - верхний и нижний пределы его допустимых значений;

На основании полученных результатов проводился расчет среднего арифметического балла по каждому составу. Результаты расчета среднеарифметических баллов технологических показателей модельных таблеток представлены в таблице 3, в которой результаты анализа, выходящие за рамки допустимых значений оценивались нулевым баллом.

Таким образом, максимальный балл принадлежит составу №5.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.

Оригинальная композиция синтетического лекарственного средства гликлазида и сухих экстрактов растений, применяющихся в официальной и народной медицине как противодиабетические средства для терапии и профилактики сахарного диабета.

Использование технологического приема получения микрокапсул позволяет получить лекарственное средство с пролонгированным действием, повысить стабильность сухих экстрактов. Главным отличительным признаком заявляемой композиции является использование химиотерапевтического средства гликлазида в комплексе с микрокапсулами сухих экстрактов галеги лекарственной, корня солодки, мяты перечной, нормализующих показатели уровня сахаров и холестерина в плазме крови и потенцирующих гипогликемический эффект.

Использование современных вспомогательных веществ в заявляемых количествах позволяет получить твердую лекарственную форму - таблетки, стабильные при хранении, и обеспечивающие пролонгированное высвобождение гликлазида, что полностью соответствует требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации XIV издания.

Благодаря разработанной нами фармацевтической композиции повышается эффективность и безопасность лечения сахарного диабета, так как уменьшаются побочные действия на организм путем контролирования скорости высвобождения гликлазида и поддержания равномерной концентрации его в крови, а также сглаживанию побочных эффектов растительными компонентами композиции. Повышается удобство применения лекарственного препарата, так как требуется меньшее число доз в сутки по сравнению с обычной лекарственной формой. Заявленная композиция стабильна при хранении и соответствует требованиям и нормам качества, распространяемым на таблетки Государственной Фармакопей России.

Таблица 1 - Модельные составы таблеток Компоненты № состава (г/таб) 1 2 3 4 5 Лекарственные вещества Гликлазид 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 Экстракт травы галеги сухой 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Экстракт корня солодки сухой 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 Экстракт травы мяты сухой 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 Вспомогательные вещества Каркасообразующие вещества Кальция фосфат двузамещенный 0,07 0,06 0,07 Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) 0,068 Целлюлоза микрокристаллическая «Avicel-PH-103» 0,068 Полиэтиленгликоль 6000 0,170 0,150 Набухающие гидроколлоиды Гипромеллоза 0,070 0,070 Гидроксиэтилцеллюлоза 0,06 Натрий альгинат 0,08 Хитозан 0,12 Связующие пролонгаторы ПласдонК-30 0,02 Пласдон К-90 0,02 0,017 0,018 Лубриканты и глиданты Магния стеарат 0,001 0,001 0,001 0,001 Кальция стеарат 0,001 Кремния диоксид коллоидный 0,001 0,001 0,001 0,001 Итого 0,382 0,541 0,599 0,387 0,518

Таблица 2 - Результаты анализа модельных таблеток по тесту «Растворение» и прочности (Х_ср., n=3) № п/п Наименование показателя Интерв. опт.знач. № модельной прописи таблеток 1 2 3 4 5 1 Растворение за 2 часа (%) 15-35 42 37 47 19 26 2 Растворение за 4 часа (%) 30-55 64 58 72 36 46 3 Растворение за 12 часов (%) 75 - 95 92 86 84 87 88 4 Прочность мод.таблеток (Н) 40-100 47 68 66 56 54

Таблица 3 - Результаты расчета среднеарифметических баллов технологических показателей модельных таблеток № состава Показатели качества (баллы) К₁ К₂ К₃ К₄ 1 0 0 85 11,67 24,17 2 0 0 55 46,67 25,41 3 0 0 45 43,33 22,08 4 20 30 60 26,67 34,16 5 55 64 65 23 51,75

Примечание: К1 - балльная оценка % растворения за 2 часа;

К2 - балльная оценка % растворения за 4 часа;

К3 - балльная оценка % растворения за 12 часов;

К4 – балльная оценка прочности модельных таблеток.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству средств противодиабетического действия. Предложена твердая дозированная лекарственная форма пролонгированного действия, выполненная в виде таблеток, с противодиабетической активностью, содержащая гликлазид и микрокапсулированные сухие экстракты галеги лекарственной, солодки голой и мяты перечной, а также полиэтиленгликоль 6000, при определенном соотношении компонентов. Предложенная лекарственная форма характеризуется пролонгированным высвобождением гликлазида и фармакологически активных веществ, содержащихся в сухих экстрактах, обеспечивает повышение эффективности и безопасности лечения сахарного диабета за счет контролирования скорости высвобождения гликлазида и поддержания равномерной концентрации его в крови, а также сглаживания побочных эффектов растительными компонентами композиции. 3 табл.

Твердая дозированная лекарственная форма, пролонгированного действия, выполненная в виде таблеток, с противодиабетической активностью, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит гликлазид и микрокапсулированные сухие экстракты галеги лекарственной, солодки голой и мяты перечной, а для получения микрокапсул используют полиэтиленгликоль 6000 при следующем соотношении компонентов, г/табл. и мас.%:

Гликлазид………………………………………....0,0600……….11,58

Сухой экстракт травы галеги лекарственной.. . ..0,0500….….….9,65

Сухой экстракт корня солодки……………….…0,0700……......13,51

Сухой экстракт травы мяты перечной…………0,0300…….…..5,79

Полиэтиленгликоль 6000………………….…..….0,1500………28,96

Гипромеллоза………………………………………0,0700………13,51

Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) …0,0680………13,12

Пласдон К-90……………….…………………..…...0,018………..3,48

Кремния диоксид коллоидный……………………0,0010………..0,20

Магния стеарат……………….…………………….0,0010………..0,20

Итого……….……………………………………….0,5180……...100,00