СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА Российский патент 2009 года по МПК A61K35/28 A61K31/704 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных лимфогранулематозом, не достигших полной ремиссии после 1-й программы лечения, так называемых первично-резистентных больных.

Известен способ лечения неоперабельных форм рака (Патент РФ №2154487. Бюл. №23 от 20.08.2000), включающий введение химиопрепаратов на компонентах аутолимфы. Предложено лимфу, взятую у больного из грудного лимфатического протока, отстаивать в течение суток при температуре +4°С или центрифугировать в течение 30 мин при 1500 об/мин. После расслоения лимфы, плазму отбирают, противоопухолевые препараты в повышенных дозах соединяют с форменными элементами лимфы, инкубируют в термостате при 37°С в течение 1-1,5 часов и реинфузируют внутривенно больному.

Однако, во-первых, такой способ химиотерапии предусматривает введение химиопрепаратов только одноразово, так как срок хранения форменных элементов лимфы достаточно ограничен и, во-вторых, этот способ не применялся для лечения первично-резистентных больных лимфогранулематозом.

Известен способ лечения лимфогранулематоза ("Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний" под ред. Н.Н.Переводчиковой, М., "Медицина", 2005, с.461-466), выбранный нами в качестве прототипа, путем использования высокодозной химиотерапии под защитой пересадки аутологичного костного мозга и/или клеток-предшествениц кроветворения из периферической крови. Лечение состоит из двух этапов. На первом этапе проводится индукционная полихимиотерапия по одной из схем 2-й линии, чаще по схеме Dexa-BEAM. После достижения полной или частичной ремиссии производится мобилизация клеток-предшественниц кроветворения КСФ, их сбор из периферической крови и/или эксфузия костного мозга, а затем проводится высокодозный этап:

- кармустин (BCNU) - 300 мг/м² в 1-й день;

- этопозит - 100-200 мг/м² со 2-го по 5-й день;

- мелфалан - 140 мг/м² в 6-й день.

Возвращение клеток-предшественниц кроветворения периферической крови и/или аутомиелотрансплантация производится на 7-й день.

Однако эффективность использования указанной и аналогичных схем не превышает 10-15% по данным авторов. Отмечена чрезвычайно плохая переносимость и выраженная токсичность высокодозного режима введения: более чем у 2/3 больных возникают проявления токсичности III и IV степени выраженности, а медиана выживаемости составляет 1,3 года.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения первично-резистентных больных лимфогранулематозом с гистологическим вариантом нодулярный склероз.

Поставленная цель достигалась тем, что больным, не достигшим полной ремиссии после 1-й программы, лечение начинали с трепано-пункции подвздошной кости, сбора костномозговой взвеси и разделения ее на фракции. Затем в 1-е сутки лечения больным вводили химиопрепараты, предварительно инкубированные с клеточной массой аутомиеловзвеси, разведенной стерильным физиологическим раствором до первоначального объема костномозговой взвеси, забранной у больной, плазму костномозговой взвеси разделяли на 2 части, замораживали и хранили. На 14 и 28 сутки больным проводили химиотерапию теми же химиопрепаратами, инкубированными с размороженной порцией плазмы костномозговой взвеси, разведенной в 2 раза стерильным физиологическим раствором.

Через 2 недели повторяли весь комплекс лечебных процедур.

Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкологии при лечении первично-резистентных форм лимфогранулематоза химиотерапевтическими средствами.

Новизна изобретения заключается в том, что при лечении больных, не достигших полной ремиссии после 1-й программы лечения, химиопрепараты в 1-й день вводят на форменных элементах костномозговой взвеси больного, а затем на 14-й день проводят химиотерапию на размороженной плазме костномозговой взвеси больного.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

Применение фракций аутомиеловзвеси в качестве среды для растворения и введения химиопрепаратов обусловливает комбинирование их специфического противоопухолевого действия с дополнительной неспецифической стимуляцией иммунной системы, вызываемой клеточными элементами костного мозга и опухолевыми антигенами, содержащимися в плазме костномозговой взвеси и трансформированными действием химиопрепаратов.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и применено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.

«Способ лечения резистентных форм лимфогранулематоза» осуществляется следующим образом.

Через 3-8 недель после установления факта отсутствия ремиссии больным под местным обезболиванием осуществляют трепанопункцию подвздошной кости, забирают 150 мл костномозговой взвеси, центрифугируют ее 30 мин при 1500 об/мин, отбирают клеточную массу, добавляют стерильный физиологический раствор в объеме, равном отобранной плазме, инкубируют с химиопрепаратами: доксорубицин - 25 мг/м², блеомицин - 10 мг/м², винбластин - 6 мг/м², дакарбазин - 375 мг/м² в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С, а затем вводят пациенту внутривенно капельно.

Плазму костномозговой взвеси делят на 2 части, замораживают при -40°С с последующим хранением при -18°С.

На 14-й и 28-й дни химиопрепараты: доксорубицин - 25 мг/м, блеомицин - 10 мг/м, винбластин - 6 мг/м, дакарбазин - 375 мг/м инкубируют в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С с одной из порций размороженной плазмы костномозговой взвеси, предварительно разведенной в 2 раза стерильным физиологическим раствором, а затем вводят пациенту внутривенно капельно.

Через 2 недели еще раз повторяли весь комплекс лечебных процедур

Для доказательства приводим выписку из историй болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример клинического применения «Способа лечения резистентных форм лимфогранулематоза».

Больная Р., 1967 г.р., история болезни №2792/06, поступила в отделение 12.05.06 г. в состоянии средней тяжести с жалобами на увеличение лимфатических узлов надключичной области справа, периодически возникающую слабость, потливость, повышение температуры до субфебрильных цифр и кожный зуд. Диагноз при поступлении: Лимфома Ходжкина St. II Б, с поражением периферических лимфоузлов надключичной области справа, гистологический анализ №31060-71 от 17.05.06 г. - лимфогранулематоз смешано-клеточный вариант с участками нодулярного склероза. Из анамнеза: пациентка больна с сентября 2006 г. Получала лечение в объеме 3-х циклов химиотерапии по схеме ABVD, радикальной лучевой программы и консолидирующих 3-х циклов химиотерапии по той же схеме. После проведенного лечения ремиссия у этой пациентки не наступила, имели место увеличенные надключичные лимфоузлы, кожный зуд, слабость, потливость, субфебрильная температура тела до 37,5-37,8°С.

Повторно поступила в отделение 12.12.06 г. Объективно: в надключичной области справа пальпировались лимфоузлы размерами до 2-2,5 см. Общий анализ крови: Hb 120 г/л, эр. 4,2·10¹²/л, цв. пок. 0,9, тр. 202·10⁹/л, L 8,2·10⁹/л, СОЭ 45 мм/ч, п-12, с-70, м-4, лф-12, э-2. На следующий день 13.12.06 г.больной выполнена трепанопункция подвздошной кости под местным обезболиванием. В стандартный флакон с глюгициром произведен забор 150 мл костномозговой взвеси, которую центрифугировали 30 мин при 1500 об/мин, отобрали плазму, в клеточную массу добавили стерильный физиологический раствор в объеме, равном отобранной плазме. Клеточную массу инкубировали с химиопрепаратами: доксорубицин - 25 мг/м², блеомицин - 10 мг/м², винбластин - 6 мг/м², дакарбазин - 375 мг/м² в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С, а ввели пациентке внутривенно капельно.

Плазму костномозговой взвеси разделили на 2 части, заморозили при -40°С с последующим хранением при -18°С.

На 14-й день (27.12.06 г.) химиопрепараты: доксорубицин - 25 мг/м², блеомицин - 10 мг/м², винбластин - 6 мг/м², дакарбазин - 375 мг/м² инкубировали в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С с одной порцией размороженной плазмы костномозговой взвеси, предварительно разведенной в 2 раза стерильным физиологическим раствором, а затем реинфузировали пациентке внутривенно капельно. На 28-й день (10. 01.07 г.) вновь те же химиопрепараты в тех же дозах инкубировали в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С со второй порцией размороженной плазмы костномозговой взвеси, предварительно разведенной в 2 раза стерильным физиологическим раствором, а затем реинфузировали пациентке внутривенно капельно

Через 2 недели еще раз повторяли весь комплекс лечебных процедур. Больная переносила лечение без выраженных побочных токсических явлений. После 1-го курса химиотерапии на форменных элементах костномозговой взвеси отмечено улучшение общего состояния больной: исчезли кожный зуд, подъемы температуры, потливость, улучшился аппетит. После 3-х курсов проведенного лечения отмечена полная регрессия надключичных лимфатических узлов справа. После 6-ти курсов терапии больная выписана в III клинической группе (полная ремиссия). Больная наблюдается по настоящее время с полной ремиссией.

Указанным способ было пролечено 15 пациенток. Все больные были в возрасте 38-40 лет, с диагнозом: лимфогранулематоз с поражением периферических лимфоузлов, стадия III Б, нодулярный склероз, состояние после 3-х циклов вводной химиотерапии по схеме ABVD, радикальной лучевой программы и консолидирующих 3-х циклов химиотерапии по той же схеме. После проведенного лечения ремиссия у этих пациенток не наступила, имели место увеличенные надключичные и подкрыльцовые лимфоузлы, кожный зуд, слабость, потливость, субфебрильная температура тела до 37,5-37,8°С.

Уже после 1-го введения химиопрепаратов на клеточной массе костномозговой взвеси у всех больных отмечалось стойкое (в течение всего последующего срока наблюдения) исчезновение кожного зуда и нормализация температуры тела, у 11 пациенток - уменьшение размеров периферических лимфатических узлов на 50%. Все больные перенесли процедуру легко, отсутствовали тошнота, рвота, признаки гематологической токсичности.

После 2-го введения химиопрепаратов на одной порции плазмы костномозговой взвеси еще у 4 пациенток отмечено уменьшение размеров периферических лимфатических узлов более чем на 50%. У 11 пациенток, ответивших на 1-е введение химиопрепаратов, размеры периферических лимфоузлов сократились еще приблизительно на 25% (суммарно - на 75%).

По завершении всего объема лечения предлагаемым способом у всех пациенток отмечена стойкая ремиссия. При этом клинические результаты оценивались через 21 день после последнего введения химиопрепаратов, в период наибольшей реализации лечебного эффекта.

Ни в одном случае при применении указанного способа не было токсичности III и IV степени.

Улучшение результатов лечения нам представляется как сочетание различных положительных факторов, заключающихся в повышении противоопухолевой активности химиопрепаратов после их предварительной инкубации с клеточной массой костномозговой взвеси, стимуляции гемопоэза колониестимулирующими факторами костного мозга, активации под действием антиокислительных факторов в клетках иммунокомпетентной системы, а также неспецифической стимуляции иммунитета больных антигенами размороженной и обработанной химиопрепаратами плазмы костномозговой взвеси.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения резистентных форм лимфогранулематоза не обнаружено.

Техническо-экономический эффект от использования "Способа лечения резистентных форм лимфогранулематоза" заключается в возможности достижения полной ремиссии у пациенток, не ответивших после 1-й программы лечения полной ремиссией; увеличить продолжительность и улучшить качество их жизни; уменьшить патологические побочные проявления противоопухолевой терапии;

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных резистетными формами лимфогранулематоза. Сущность изобретения заключается в том, что взятую из подвздошной кости больного костномозговую взвесь центрифугируют 30 мин при 1500 об/мин. Затем плазму отбирают, делят на две части и замораживают при -40°С, форменные элементы костномозговой взвеси разводят стерильным физиологическим раствором, инкубируют с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно. Далее через 14 и 28 дней порционно размораживают плазму костномозговой взвеси, разводят ее стерильным физиологическим раствором. Каждую порцию инкубируют с теми же химиопрепаратами, в тех же дозах в термостате при температуре 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно. Весь комплекс лечебных процедур через 2 недели повторяют. Способ позволяет достичь ремиссии у пациентов за счет повышения противоопухолевой активности химиопрепаратов при их инкубации с клетками костномозговой взвеси и неспецифической стимуляции иммунитета антигенами обработанной химиопрепаратами плазмы костномозговой взвеси.

Способ лечения резистентных форм лимфогранулематоза, включающий введение химиопрепаратов и костно-мозговой взвеси, отличающийся тем, что взятую из подвздошной кости больного костно-мозговую взвесь центрифугируют 30 мин при 1500 об/мин, плазму отбирают, делят на две части и замораживают при -40°С, форменные элементы костно-мозговой взвеси разводят стерильным физиологическим раствором, инкубируют с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно; далее через 14 и 28 дней порционно размораживают плазму костно-мозговой взвеси, разводят ее стерильным физиологическим раствором, инкубируют каждую порцию с теми же химиопрепаратами в тех же дозах в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно, через 2 недели повторяют весь комплекс лечебных процедур.