КОМБИНАЦИЯ АЗЕЛАСТИНА И СТЕРОИДОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/55 A61K31/56 A61K9/12 A61K9/14 A61P37/08 A61P27/14 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим продуктам и композициям. Особенно настоящее изобретение относится к фармацевтическим продуктам и композициям, применимым для предотвращения или минимизации аллергических реакций. В частности, но не исключительно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим продуктам и композициям для назального и офтальмологического применения.

Подобные аллергические реакции обычно включают в себя связанные с аллергией и вазомоторные симптомы и симптомы, связанные с риновирусом.

Известно применение антигистаминных средств в назальных спреях и глазных каплях для лечения состояний, связанных с аллергией. Так, например, известно применение антигистаминного средства азеластина (обычно в виде гидрохлорида) в качестве назального спрея против сезонного или круглогодичного аллергического ринита или в виде глазных капель против сезонного или круглогодичного конъюнктивита.

Также известно лечение таких состояний с использованием кортикостероидов, которые подавляют воспаленное состояние носа и глаз. Среди кортикостероидов, известных для назального применения, имеются, например, беклометазон, мометазон, флутиказон, будесонид и циклосенид. Кортикостероиды, известные для офтальмологического противовоспалительного применения, включают в себя, например, бетаметазон натрия, дексаметазон натрия и ацетат преднизолона.

Очень желательно, однако, обеспечить лечение, которое сочетает эффекты антигистаминного лечения и стероидного лечения в фармацевтически приемлемой композиции, которая допустима к местному применению, без значительного нарушения эффективности составляющих фармацевтических препаратов.

Неожиданно авторами было обнаружено, что азеластин (4-[(4-Хлорфенил)метил]-2-(гексагидро-1-метил-1Н-азепин-4-ил)-1(2Н)фталазинон) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное, предпочтительно в виде соли и еще более предпочтительно в виде соли гидрохлорида, может преимущественно быть сочетано со стероидом или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или физиологически функциональным производным, для получения стабильной, очень эффективной комбинации продукта или композиции, предпочтительной для назального или офтальмологического применения. Комбинация может обеспечивать при однократном введении или режиме дозирования антигистаминные свойства азеластина и противовоспалительные (и/или другие) свойства стероидов, без какого-либо значительного взаимовлияния между ними или побочной реакции в месте применения.

В одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую азеластин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное и стероид, предпочтительно кортикостероид, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, композиция предпочтительно находится в форме, подходящей для введения в нос или в глаза.

Термин «физиологически функциональное производное», как используется в данном описании, означает химическое производное любого из специфических терапевтических агентов, описанных в данном описании, имеющее такую же или подобную физиологическую функцию, что и свободное основание терапевтического агента и, например, преобразуемое в организме в него. В соответствии с настоящим изобретением примеры физиологически функциональных производных включают в себя сложные эфиры.

Предпочтительными формами композиций согласно изобретению являются капли в нос, глазные капли, назальные спреи, растворы или аэрозоли для назальной ингаляции или инсуффляционные порошки.

Предпочтительные варианты воплощения изобретения могут включать в себя стабильные водные растворы азеластина или одну или более его солей в комбинации со стероидами, которыми могут быть беклометазон, мометазон, флутиказон, будесонид или циклосенид, которые могут быть использованы в форме раствора для ингаляций, герметизированного аэрозоля, глазных капель или капель в нос и в определенных предпочтительных вариантах воплощения изобретения в форме спрея (предпочтительно назального спрея). Спрей может, например, быть создан посредством применения обычного флакона для сжатия спрея или насосного пульверизатора. Кроме того, также возможно использовать аэрозоли сжатого газа. В предпочтительном варианте воплощения изобретения от 0,03 до 3 мг основания азеластина и от 0,05 до 0,15 мг стероида должны высвобождаться при однократном срабатывании.

Композиции предпочтительно содержат консервант и/или стабилизатор. Они включают в себя, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (эдетовую кислоту) и ее щелочные соли (например, дищелочные соли, такие как соль динатрия, соль кальция, соль кальция-натрия), п-гидроксибензоаты низших алкилов, хлоргексидин (например, в форме ацетата или глюконата) и борат фенилртути. Другими подходящими консервантами являются фармацевтически применимые четвертичные соединения аммония, например хлорид цетилпиридина, бромид тетрадецилтриметиламмония, обычно известный как «цетримид», хлорид бензилдиметил-[2-[2-[п-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]этокси] аммония, обычно известный как «хлорид бензэтония», и хлорид миристилпиколина. Каждое из этих соединений может быть использовано в концентрации от 0,002 до 0,05%, например 0,02% (мас./об. в жидкой композиции, иначе мас./мас.). Предпочтительными консервантами среди четвертичных соединений аммония являются, однако, хлорид алкилбензилдиметиламмония и его смеси, например соединения, обычно известные как «хлорид бензалкония».

Общее количество консервантов в композициях (растворах, мазях и др.) составляет предпочтительно от 0,001 до 0,10 г, предпочтительно 0,01 г на 100 мл раствора/суспензии или 100 г композиции.

В случае консервантов следующие количества отдельных веществ могут, например, быть использованы: тимеросал 0,002-0,02%; хлорид бензалкония от 0,002 до 0,02% (в комбинации с тимеросалом, количество тимеросала составляет, например, от 0,002 до 0,005%); ацетат или глюконат хлоргексидина от 0,01 до 0,02%; нитрат, борат, ацетат фенилртути 0,002-0,004%; сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты (например, смесь метилового эфира и пропилового эфира в соотношении 7:3) предпочтительно 0,05-0,15, более предпочтительно 0,1%.

Используемым консервантом предпочтительно является комбинация эдетовой кислоты (например, в виде соли динатрия) и хлорида бензалкония. В такой комбинации эдетовая кислота предпочтительно используется в концентрации от 0,05 до 0,1%, хлорид бензалкония предпочтительно используют в концентрации от 0,005 до 0,05%, более предпочтительно 0,01%.

В случае растворов/суспензий обычно указывают процентное отношение мас./об., в случае твердых или полутвердых композиций - процентное отношение мас./мас. композиции.

Следующими вспомогательными веществами, которые могут, например, быть использованы для композиций согласно изобретению, являются поливинилпирролидон, сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, такие как триолеат сорбита, полиэтоксилированные эфиры сорбита и жирной кислоты (например, полиэтоксилированный триолеат сорбита), олеат сорбимакрогола, синтетические амфотензиды (тритоны), этиленоксидные эфиры продуктов конденсации октилфенолформальдегида, фосфатиды, такие как лецитин, полиэтоксилированные жиры, полиэтоксилированные олеотриглицерилы и полиэтоксилированные жирные спирты. В данном контексте полиэтоксилированный означает, что подходящие вещества содержат полиоксиэтиленовые цепи, степень полимеризации которых обычно составляет от 2 до 40, в частности между 10 и 20. Такие вещества предпочтительно используют для улучшения растворимости азеластинового компонента.

Необязательно является возможным использовать дополнительные изотонические агенты. Изотоническими агентами, которые могут, например, быть использованы, являются сахароза, глюкоза, глицерин, сорбит, 1,2-пропиленгликоль или NaCl.

Изотонические агенты доводят осмотическое давление композиций до такого же осмотического давления, как у выделяемого из носа. С этой целью такие вещества в каждом случае должны использоваться в таких количествах, посредством которых, например, в случае раствора, достигается снижение температуры замерзания от 0,50 до 0,56 градусов С по сравнению с чистой водой.

В примере 1 можно использовать вместо NaCl на 100 мл раствора, например, глюкозу 1H₂O 3,81 г; сахарозу 6,35 г; глицерин 2,2 г; 1,2-пропиленгликоль 1,617 г; сорбит 3,84 г (в случае смесей таких веществ они, соответственно, при желании могут быть использованы в меньших количествах).

Более того, возможно добавлять загустители к растворам в соответствии с настоящим изобретением для предотвращения слишком быстрого вытекания раствора из носа и для придания раствору вязкости около 1,5-3 мПа, предпочтительно 2 мПа.

Такими загустителями могут, например, быть производные целлюлозы (например, эфир целлюлозы), в которых гидроксигруппы целлюлозы частично этерифицированы низшими ненасыщенными алифатическими спиртами и/или низшими ненасыщенными алифатическими оксиспиртами (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), желатин, поливинилпирролидон, трагакант, этоксоза (водорастворимые вяжущие и сгущающие вещества на основании этилцеллюлозы), альгиновая кислота, поливиниловый спирт, полиакриловая кислота, пектин и равноценные агенты. Если такие вещества содержат кислотные группы, соответствующие физиологически приемлемые соли также могут быть использованы.

В случае использования гидроксипропилцеллюлозы для этой цели используют, например, 0,1 мас.% композиции.

В случае использования Avicel RC 591 или CLII для этой цели используют, например, 0,65-3,0 мас.% композиции.

Также возможно добавлять к композициям буферные вещества, такие как лимонной кислоты/гидросульфата натрия боратный буфер, фосфаты (гидроортофосфат натрия, гидрофосфат динатрия), трометамол или равноценные обычные буферы с целью, например, доведения композиций до значения рН от 3 до 7, предпочтительно от 4,5 до 6,5.

Количество лимонной кислоты составляет, например, от 0,01 до 0,14 г, предпочтительно от 0,04 до 0,05 г, количество гидрофосфата динатрия от 0,1 до 0,5 г, предпочтительно от 0,2 до 0,3 г на 100 мл раствора. Данные массы относятся в каждом случае к безводным веществам.

В случае растворов и суспензий максимальная общая концентрация активного агента и буфера предпочтительно составляет менее чем 5%, в частности менее чем 2% (мас./об.).

Для назального применения может предпочтительно быть использован раствор или суспензия, который применяют в виде аэрозоля, т.е. в форме мелкой дисперсии в воздухе или в другом обычном газе-носителе, например, посредством обычного насосного пульверизатора.

Применение в виде дозированного аэрозоля, однако, также является возможным. Дозированные аэрозоли определяют как аэрозольные упаковки, которые содержат азеластин или его соли в комбинации со стероидом, в форме раствора или суспензии в так называемом пропелленте. Пропеллентом может быть находящийся под давлением жидкий хлорированный, фторированный углеводород или смесь различных хлорированных, фторированных углеводородов, а также пропан, бутан, изобутен или их смеси друг с другом или с хлорированными, фторированными углеводородами, которые являются газообразными при атмосферном давлении и комнатной температуре. Гидрофторуглероды (ГФУ), такие как ГФУ 134а и ГФУ 227а, также могут быть использованы и являются предпочтительными по причинам защиты окружающей среды. Аэрозольная упаковка имеет дозатор или дозирующий клапан, которые при срабатывании высвобождают определенное количество раствора или суспензии лекарственного средства. В результате очень быстрое парообразование пропеллента разрывает раствор или суспензию азеластина на мелкие капельки или мельчайшие частицы, которые могут быть распылены в нос или которые доступны для вдыхания в нос. Определенные пластиковые аппликаторы могут быть использованы для приведения в действие клапана и для переноса распыленной суспензии в нос.

В случае применения в виде аэрозоля также возможно использование обычного соединительного устройства.

Особенно предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения описаны ниже, и, конечно, необходимо понимать, что предыдущее описание подходящих ингредиентов и характеристик композиции также может быть применимо к следующим продуктам и композициям, которые обеспечиваются настоящим изобретением.

Необходимо понимать, следовательно, что настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтический продукт, включающий в себя (i) азеластин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, представленный в аэрозольной композиции, предпочтительно вместе с пропеллентом, обычно подходящим для доставки посредством MDI, и (ii) по меньшей мере один стероид или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, представленное в аэрозольной композиции, предпочтительно вместе с пропеллентом, обычно подходящим для доставки с помощью MDI, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении состояний, для которых показано введение одного или более антигистаминного средства и/или одного или более стероида.

Настоящее изобретение также обеспечивает композицию аэрозоля, предпочтительно подходящую для доставки посредством MDI, включающую в себя (i) азеластин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, и (ii) по меньшей мере один стероид или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, вместе с пропеллентом.

Также необходимо понимать из вышеуказанного, что соответствующие терапевтические агенты комбинированного препарата могут вводиться одновременно, в одной и той же или различных фармацевтических композициях, или раздельно или последовательно. Если имеет место раздельное или последовательное введение, также необходимо понимать, что последовательно вводимые терапевтические агенты должны вводиться пациенту в течение временного промежутка, так чтобы достичь или, в особенности, оптимизировать вышеописанный полезный синергический терапевтический эффект комбинированного препарата, который присутствует в фармацевтическом продукте в соответствии с настоящим изобретением.

Подходящие пропелленты для использования в фармацевтических продуктах или композициях, как обеспечивается настоящим изобретением, включают в себя 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФУ 134а) или 1,1,1,2,3,3,3,-гептафторпропан (ГФУ 227), или комбинацию обоих, или монофтортрихлорметан и дихлордифторметан, в частности 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФУ 134а) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФУ 227), причем предпочтительным является ГФУ 134а.

Предпочтительно фармацевтическая аэрозольная композиция согласно изобретению дополнительно включает в себя полярный сорастворитель, такой как С_2-6-алифатические спирты и полиолы, например этанол, изопропанол и пропиленгликоль, причем этанол часто является предпочтительным. Предпочтительно концентрация сорастворителя заключена в диапазоне примерно от 2 до 10 мас.%, обычно примерно до 5% общей композиции.

Фармацевтическая аэрозольная композиция согласно изобретению может, кроме того, включать в себя одно или более поверхностно-активных веществ. Такие поверхностно-активные вещества могут быть включены для стабилизации композиций и для смазывания клапанной системы. Некоторые из наиболее обычно используемых поверхностно-активных веществ в аэрозольных композициях представляют собой масла, полученные из естественных источников, такие как кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и подсолнечное масло, а также фосфолипиды. Подходящие поверхностно-активные вещества могут включать в себя лецитин, олеиновую кислоту и олеат сорбита.

Следующим предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения может быть такой вариант, при котором композиция или продукт представлен в форме инсуффлируемого порошка, где предпочтительно максимальный размер частиц вещества соответственно не превосходит 10 мкм. Азеластин или его соли и стероид могут быть смешаны с инертными веществами-носителями или помещены на инертные вещества-носители. Веществами-носителями, которые могут быть использованы, являются, например, сахара, такие как глюкоза, сахароза, лактоза и фруктоза. Также крахмалы или производные крахмала, олигосахариды, такие как декстрины, циклодекстрины и их производные, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, тилоза, кремниевая кислота, целлюлоза, производные целлюлозы (например, эфир целлюлозы), сахарные спирты, такие как маннит или сорбит, карбонат кальция, фосфат кальция и др.

В одном варианте воплощения изобретения применяемые терапевтические агенты имеют размер частиц менее чем примерно 10 мкм, предпочтительно менее чем 5 мкм.

Применение инсуффляционных порошков может представлять собой предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения, и настоящим изобретением обеспечивается фармацевтический продукт, включающий в себя (i) азеластин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, представленный в виде инсуффляционного порошка, и (ii) по меньшей мере один стероид или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, представленное в виде инсуффляционного порошка, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении состояний, при которых показано введение одного или более антигистаминного средства и/или одного или более стероида.

Из вышеуказанного понятно, что соответствующие терапевтические агенты комбинированного препарата могут быть введены одновременно, в одной и той же или различных композициях инсуффляционных порошков, или раздельно, или последовательно. Если имеет место раздельное или последовательное введение, как обсуждается выше, также необходимо понимать, что последовательно вводимые терапевтические агенты должны вводиться пациенту в рамках временного промежутка, так чтобы достичь или, в особенности, оптимизировать вышеупомянутый полезный синергический терапевтический эффект комбинированного препарата, который присутствует в фармацевтическом продукте в соответствии с настоящим изобретением.

Настоящее изобретение также обеспечивает композицию инсуффляционного порошка, включающую в себя (i) азеластин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное и (ii) по меньшей мере один стероид, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, вместе с фармацевтически приемлемым для него носителем или вспомогательным веществом.

Композиции сухого инсуффляционного порошка, как обеспечивается настоящим изобретением, могут быть полезными, когда требуется, чтобы терапевтические агенты, которые применяются в соответствии с настоящим изобретением, удерживались в носовой полости, и системные побочные эффекты могут быть минимизированы или устранены. Более того, композиции инсуффляционного порошка, как применяется в настоящем изобретении, могут быть полезны за счет того, что удерживание азеластина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного на слизистой оболочке носа улучшено, и неприятный привкус, связанный с жидкими антигистаминными композициями, значительно уменьшается, при этом они также проявляют синергический терапевтический эффект, связанный с комбинациями азеластина/стероида, обеспечиваемыми настоящим изобретением. Путем обеспечения композиции сухого инсуффляционного порошка азеластина вместе со стероидом, имеющей средний размер частиц примерно менее 10 мкм, терапевтические агенты могут быть направлены главным образом на желаемый орган-мишень, слизистую оболочку носа.

Композиция сухого инсуффляционного порошка в соответствии с настоящим изобретением может быть введена при использовании инсуффлятора, который может давать мелкораспыленное облако сухого порошка. Предпочтительно инсуффлятор снабжен средствами для обеспечения введения по существу заранее определенного количества композиции или продукта, обеспечиваемых настоящим изобретением. Порошок может быть использован непосредственно с инсуффлятором, который снабжен флаконом или контейнером для порошка, или порошок может быть помещен в капсулу или картридж, такой как желатиновая капсула, или другое устройство для однократной дозы, приспособленное для введения. Инсуффлятор предпочтительно имеет средства для открывания капсулы или другого дозирующего устройства.

Предпочтительные комбинации терапевтических агентов, применяемых в фармацевтических продуктах и композициях в соответствии с настоящим изобретением (в частности, назальных спреях или каплях, аэрозоле или инсуффляционных продуктах и композициях, как описано выше), включают в себя любую из следующих комбинаций.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает, следовательно, фармацевтический продукт, включающий в себя (i) азеластин или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) по меньшей мере один стероид, выбранный из группы, состоящей из беклометазона, флутиказона, мометазона и их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении состояний, для которых показано введение одного или более антигистаминного средства и/или одного или более стероида. Соответственно, сложные эфиры могут быть выбраны из дипропионата беклометазона, пропионата флутиказона, валерата флутиказона, фуроата мометазона и моногидрата фуроата мометазона.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (i) азеластин или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) по меньшей мере один стероид, выбранный из группы, состоящей из беклометазона, флутиказона, мометазона и их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, вместе с фармацевтически приемлемым для них носителем или вспомогательным веществом. Соответственно, сложные эфиры могут быть выбраны из дипропионата беклометазона, пропионата флутиказона, валерата флутиказона, фуроата мометазона и моногидрата фуроата мометазона.

В случае назального спрея особенно предпочтительной композицией согласно изобретению является назальный спрей, содержащий азеластин или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно гидрохлорид азеластина), вместе с мометазоном, как свободным основанием, так и в форме сложного эфира, предпочтительно в виде фуроата мометазона.

Специфические комбинации терапевтических агентов, применяемые в фармацевтических продуктах и композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя любую из следующих комбинаций:

гидрохлорид азеластина и дипропионат беклометазона;

гидрохлорид азеластина и пропионат флутиказона;

гидрохлорид азеластина и валерат флутиказона;

гидрохлорид азеластина и фуроат мометазона и

гидрохлорид азеластина и моногидрат фуроата мометазона.

Также настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения у млекопитающего, такого как человек, состояний, при которых показано введение одного или более антигистаминных средств и/или одного или более стероидов, данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества фармацевтического продукта, по существу, как описано ниже, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении таких состояний.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ профилактики или лечения у млекопитающего, такого как человек, состояний, при которых показано введение одного или более антигистаминного средства и/или одного или более стероида, данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, по существу, как описано ниже.

Настоящее изобретение также приемлемо для применения в получении лекарственного препарата для профилактики или лечения у млекопитающего, такого как человек, состояний, при которых показано введение одного или более антигистаминного средства и/или одного или более стероида, фармацевтического продукта, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении таких состояний.

Кроме того, настоящим изобретением обеспечивается способ получения фармацевтического продукта, по существу, как описано выше, данный способ включает в себя получение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении состояний, для которых показано введение одного или более антигистаминного средства и/или одного или более стероида из следующих: (i) азеластин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное и (ii) по меньшей мере один стероид или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, по существу, как описано выше, данный способ включает в себя смешивание фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества с (i) азеластином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или физиологически функциональным производным и (ii) по меньшей мере с одним стероидом или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или физиологически функциональным производным. Предпочтительно фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать в себя композиции инсуффляционного порошка, назальных спреев, растворов или аэрозолей для назальной ингаляции, по существу, как описано выше.

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые не ограничивают рамки изобретения каким-либо образом. В примерах, где только перечислены ингредиенты композиций согласно изобретению, такие композиции получают с помощью методик, хорошо известных в данной области.

Пример 1

Назальный спрей или капли в нос с 0,1% гидрохлорида азеластина в качестве активного ингредиента и стероида 0,1%

Сер. № Ингредиенты Количество % мас./об. 1 Гидрохлорид азеластина 0,1% 2 Стероид 0,1% 3 Эдетат динатрия 0,005% 4 Хлорид натрия 0,9% 5 Хлорид бензалкония 0,001% 6 Avicel RC591 1,2% 7 Моногидрат лимонной кислоты 0,2% 8 Додекагидрат гидрофосфата динатрия 0,1% 9 Очищенная вода  

Пример 2

Дозированный аэрозоль, дающий 0,5 мг гидрохлорида азеластина и 50 микрограммов фреонового сольвата дипропионата беклометазона на нажатие.

Около 8,0 кг смеси из 70 частей по массе дифтордихлорметана и 30 частей по массе 1,2-дихлортетрафторэтана охлаждали примерно до -55°С в соответствующем охлаждающем сосуде. Смесь из 0,086 кг заранее охлажденного триолеата сорбита и 0,8600 кг заранее охлажденного трихлорфторметана растворяли при перемешивании в смесь при -55°С, затем 0,0688 кг микронизированного гидрохлорида азеластина, 0,00688 кг кг фреонового сольвата дипропионата беклометазона и 0,0688 кг микронизированной лактозы включали частями в раствор, таким образом, получаемый при интенсивном перемешивании. Общую массу суспензии, полученной таким образом, доводили до 9,547 кг посредством добавления еще некоторого количества смеси из 70 частей по массе дифтордихлорметана и 30 частей по массе 1,2-дихлортетрафторэтана, охлажденной примерно до -55°С.

После закрытия охлаждающего сосуда суспензию опять охлаждают примерно до -55°С при интенсивном перемешивании. Затем она готова к заполнению.

Пример 3

Назальный спрей или капли в нос с азеластином и стероидом*

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина 0,10   Пропионат флутиказона 0,0357   Глицерин 2,60   Avicel RC 591 1,35   Полисорбат 80 0,025   Хлорид бензалкония 0,01   Фенилэтиловый спирт 0,25   Очищенная вода q.s.

* При каждом нажатии высвобождается гидрохлорида/азеластина (140 мкг) и пропионата/флутиказона (50 мкг).

Пример 4

Назальный спрей или капли в нос с азеластином и стероидом*

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина 0,10   Валерат флутиказона 0,0357   Глицерин 2,60   Avicel RC 591 1,20   Полисорбат 80 0,030   Хлорид бензалкония 0,01   Фенилэтиловый спирт 0,25   Очищенная вода q.s.

* При каждом нажатии высвобождается гидрохлорида/азеластина (140 мкг) и пропионата/флутиказона (50 мкг).

Пример 5

Назальный спрей или капли в нос с азеластином и стероидом*

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина 0,10   Пропионат флутиказона 0,0714   Глицерин 2,60   Avicel RC 581 1,35   Полисорбат 80 0,025   Хлорид бензалкония 0,01   Фенилэтиловый спирт 0,25   Очищенная вода q.s.

* При каждом нажатии высвобождается гидрохлорида/азеластина (140 мкг) и пропионата/флутиказона (50 мкг).

Пример 6

Назальный спрей или капли в нос с азеластином и стероидом

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина 0,10   Фуроат мометазона 0,05173   Глицерин 2,30   Эдетат динатрия 0,005   Полисорбат 80 0,0125   Avicel RC 581 1,35   Хлорид бензалкония 0,01   Моногидрат лимонной кислоты 0,20   Додекагидрат гидрофосфата динатрия 0,10   Очищенная вода q.s.

Пример 7

Назальный спрей или капли в нос с азеластином и стероидом*

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина 0,10   Моногидрат фуроата мометазона 0,05173   Глицерин 2,60   Avicel RC 611 2,295   Полисорбат 80 0,0125   Хлорид бензалкония 0,01   Фенилэтиловый спирт 0,25   Очищенная вода q.s.

* При каждом нажатии высвобождается гидрохлорида/азеластина (140 мкг) и фуроата/мометазона (50 мкг).

Пример 8

Назальный MDI с азеластином и стероидом

Сер. № Ингредиенты Количество в мкг   Гидрохлорид азеластина 140   Моногидрат фуроата мометазона 50   ГФУ 134а q.s.   Лецитин 0,1%   Спирт (до 5%)

Пример 9

Назальный MDI с азеластином и стероидом

Сер. № Ингредиенты Количество в мкг   Гидрохлорид азеластина 140   Пропионат флутиказона 50   ГФУ 134а q.s.   Триолеат сорбита 0,1%   Спирт (до 5%)

Пример 10

Назальный MDI с азеластином и стероидом

Сер. № Ингредиенты Количество в мкг   Гидрохлорид азеластина 140   Пропионат флутиказона 100   ГФУ 134а q.s.   Олеиновая кислота 0,1%

Пример 11

Назальный MDI с азеластином и стероидом

Сер. № Ингредиенты Количество в мкг   Гидрохлорид азеластина 140   Валерат флутиказона 50   ГФУ 134а q.s.   Спирт (до 5%)

Инсуффлируемые порошки, содержащие азеластин и стероид:

Пример 12

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина (микронизированный) 140 мкг   Пропионат флутиказона 50 мкг   Лактоза q.s. (до 25 мкг)

Пример 13

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина (микронизированный) 140 мкг   Пропионат флутиказона 100 мкг   Маннит q.s. (до 30 мкг)

Пример 14

Сер. № Ингредиенты Количество (% мас./мас.)   Гидрохлорид азеластина (микронизированный) 140 мкг   Пропионат флутиказона 250 мкг   Лактоза q.s. (до 30 мкг)

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической композиция в форме, подходящей для введения в нос или глаза, содержащей от 0,0005 до 2% азеластина гидрохлорида в сочетании с от 0,5 до 1,5% флутиказона или его сложного эфира. Также изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему (i) азеластина гидрохлорид и (ii) флутиказон, представленные в виде аэрозольной композиции для доставки посредством MDI (дозирующий ингалятор), в виде инсуффляционного порошка или в виде назального спрея. Такая комбинация активных компонентов приводит к их взаимному улучшению стабильности, а также обеспечивает улучшенную эффективность. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 14 табл.

1. Фармацевтическая композиция в форме, подходящей для введения в нос или глаза, содержащая от 0,0005 до 2% (мас/мас композиции) азеластина гидрохлорида в сочетании с от 0,5 до 1,5% (мас/мас композиции) флутиказона или его сложного эфира.

2. Композиция по п.1, которая представлена в виде водной суспензии или раствора.

3. Композиция по п.1, которая представлена в виде аэрозоля, мази, глазных капель, капель в нос, назального спрея или раствора для ингаляции.

4. Композиция по п.1, которая представлена в виде инсуффляционного порошка.

5. Композиция по любому из пп.1-4, где флутиказон или его сложный эфир представлен в любой хиральной форме или смеси.

6. Композиция по п.5, в которой азеластин используют в сочетании с флутиказонпропионатом.

7. Композиция по любому из пп.1-4 или 6, которая содержит флутиказон в количестве примерно от 50 мкг/мл до 5 мг/мл композиции.

8. Композиция по любому из пп.1-4 или 6, которая представляет собой суспензию, содержащую от 0,0005 до 2% (мас./мас. композиции) азеластина гидрохлорида и от 0,5 до 1,5% (мас./мас. композиции) флутиказона.

9. Композиция по п.8, которая содержит от 0,001 до 1% (мас./мас. композиции) азеластина гидрохлорида и от 0,5 до 1,5% (мас./мас. композиции) флутиказона или его сложного эфира.

10. Композиция по любому из пп.1-4, 6 или 9, имеющая размер частиц менее примерно 10 мкм.

11. Композиция по п.10, имеющая размер частиц менее 5 мкм.

12. Композиция по любому из пп.1-4, 6, 9 или 11, которая дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.

13. Композиция по п.12, в которой поверхностно-активное вещество содержит полисорбатное или полоксамерное поверхностно-активное вещество.

14. Композиция по п.12, которая содержит от 50 мкг и примерно до 1 мг поверхностно-активного вещества на мл композиции.

15. Композиция по любому из пп.1-4, 6, 9, 11 или 14, которая дополнительно содержит изотонический агент.

16. Композиция по п.15, в которой изотонический агент содержит хлорид натрия, сахарозу, глюкозу, глицерин, сорбит или 1,2-пропиленгликоль.

17. Композиция по любому из пп.1-4, 6, 9, 11, 13 и 14 или 16, которая дополнительно содержит по меньшей мере один из следующих компонентов: буфер, консервант и суспендирующий или сгущающий агент.

18. Композиция по п.17, в которой указанные консерванты выбраны из эдетовой кислоты и ее щелочных солей, (низший алкил) - п-гидроксибензоатов, хлоргексидина, бората фенилртути или бензойной кислоты, соединения четвертичного аммония или сорбиновой кислоты или ее соли.

19. Композиция по п.17, в которой суспендирующий агент или сгущающий агент выбран из производных целлюлозы, желатина, поливинилпирролидона, трагаканта, этоксозы (водорастворимых вяжущих и сгущающих агентов на основе этилцеллюлозы), альгиновой кислоты, поливинилового спирта, полиакриловой кислоты или пектина.

20. Композиция по п.17, в которой буфер содержит буфер цитрат-лимонная кислота.

21. Композиция по пп.18 и 19 или 20, в которой буфер поддерживает рН водной фазы на уровне от 3 до 7.

22. Композиция по пп.18 и 19 или 20, в которой буфер поддерживает рН водной фазы на уровне от 4,5 до 6,5.

23. Фармацевтический продукт, содержащий (i) азеластина гидрохлорид и (ii) флутиказон или его фармацевтически приемлемый сложный эфир в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении состояний, при которых показано введение антигистаминного средства и/или по меньшей мере одного стероида, причем указанный (i) азеластина гидрохлорид и (ii) флутиказон представлены в виде аэрозольной композиции для доставки посредством MDI (дозирующий ингалятор), в виде инсуффляционного порошка или в виде назального спрея.

24. Фармацевтический продукт по п.23, который содержит азеластина гидрохлорид и флутиказонпропионат.

25. Фармацевтический продукт по п.23, который содержит азеластина гидрохлорид и флутиказонвалерат.

26. Фармацевтический продукт по любому из пп.23-25 для применения в качестве назального спрея при лечении сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита.

27. Фармацевтический продукт по любому из пп.23-25 для применения в качестве глазных капель при лечении сезонного аллергического конъюнктивита, круглогодичного аллергического конъюнктивита.