СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ФИКСИРОВАННОЙ ДОЗОЙ, СОДЕРЖАЩАЯ МОМЕТАЗОН И ОЛОПАТАДИН Российский патент 2019 года по МПК A61K31/573 A61K31/55 A61K47/36 A61K47/38 A61K47/04 A61K9/10 A61P11/02 A61P37/08 

ПРИОРИТЕТНЫЙ ДОКУМЕНТ

Настоящая патентная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на индийский патент №2975/MUM/2013, поданной 13 сентября 2013 года, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая патентная заявка относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой для назального введения человеку, содержащей мометазон или его соль и олопатадин или его соль. Заявка также относится к способу получения фармацевтической композиции и применению указанной фармацевтической композиции для лечения ринита у субъекта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ринит является медицинским термином, описывающим раздражение и воспаление слизистой оболочки носа. Ринит может вызывать дополнительные симптомы, такие как чиханье, зуд в носу, кашель, головная боль, усталость, чувство дискомфорта и нарушение когнитивных функций.

Гидрохлорид олопатадина химически описан как гидрохлорид (Z)-11-[3-(диметиламино)пропилиден]-6,11-дигидродибензо[b, е]оксепин-2-уксусной кислоты, как описано в патентах США №4871865 и 4923892. Он является коммерчески доступным в США в виде назального спрея PATANASE^®, который содержит 0,6% (масса к объему) олопатадина в нестерильном водном растворе. Гидрохлорид олопатадина показан для купирования симптомов сезонного аллергического ринита у взрослых и детей 6 лет и старше.

Фуроат мометазона представляет собой глюкокортикостероид, который применяется местно для снижения воспаления кожи или дыхательных путей. Фуроат мометазона является коммерчески доступным в США в виде назального спрея NASONEX^®, показанного для лечения состояний верхних дыхательных путей, таких как воспаление придаточных пазух носа. Фуроат мометазона доступен в виде дозы 50 мкг в распыляющем устройстве с ручным насосом, содержащем водную суспензию моногидрата фуроата мометазона, эквивалентную 0,05 масс. % фуроата мометазона.

B WO 2011/141929 описан водный назальный аэрозольный раствор, содержащий флутиказон и олопатадин.

В патенте США №6127353 описана фармацевтическая композиция моногидрата фуроата мометазона.

В патентах США №7977376 и 8399508 описана лекарственная форма олопатадина для местного применения.

В WO 2014/092346 описана фармацевтическая композиция с маскированным горьким вкусом, содержащая кортикостероид, антигистаминное вещество и стевию.

В WO 2006/057769 описан способ доставки назального спрея, содержащего олопатадин.

В WO 2010/025236 описана комбинация стероидного вещества для назального введения и назального антигистаминного препарата для лечения вирусных инфекций верхних дыхательных путей, инфекций верхних дыхательных путей и простуды.

Остается необходимость в удобных для применения и эффективных способах лечения ринита.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой для назального введения человеку. Композиция содержит мометазон или его соль и олопатадин или его соль. Фармацевтическая композиция может содержаться в контейнере, подходящем для назального введения.

Один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли. Фармацевтическая композиция может быть в виде раствора или суспензии, но предпочтительно композиция находится в виде суспензии, в которой мометазон или его соль представлена в виде частиц, и олопатадин или его соль представлена в растворенном виде. Согласно одному аспекту изобретения, массовое отношение мометазона или его соли и олопатадина или его соли составляет примерно от 1:3 примерно до 1:106 или примерно от 1:5 примерно до 1:53 или предпочтительно примерно от 1:5 примерно до 1:36.

Предпочтительно композиция дополнительно содержит гидроколлоид. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция представляет собой суспензию и содержит гидроколлоид в количестве, достаточном для предотвращения фазового разделения (т.е. разделения частиц и раствора) через 3 или 6 месяцев хранения при 25±2°С и относительной влажности (RH) 60% ± 5% или при 40±2°С и RH 75% ± 5%.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % моногидрата фуроата мометазона и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % гидрохлорида олопатадина.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия и ксантановую камедь. Концентрация гидроколлоида может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции.

Один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой для назального введения человеку (например, содержащуюся в контейнере), содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, при этом указанный гидроколлоид представляет собой ксантановую камедь. Концентрация ксантановой камеди может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,1 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой для назального введения человеку (например, содержащуюся в контейнере), содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, при этом указанный гидроколлоид включает карбоксиметилцеллюлозу натрия. Концентрация карбоксиметилцеллюлозы натрия может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,1 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии для назального введения человеку (например, содержащуюся в контейнере), содержащую мометазон или его фармацевтически приемлемую соль, олопатадин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроколлоид в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают, не ограничиваясь указанными, хелатирующими агентами, консервантами, буферами, поверхностно-активными веществами, изотоническими агентами, корригирующими вкус веществами, антиоксидантами, увлажнителями, pH регулирующими агентами и их смеси.

Согласно одному варианту реализации изобретения, pH фармацевтической композиции составляет примерно от 3,3 примерно до 4,1, или примерно от 3,5 и примерно до 3,9.

Осмоляльность фармацевтической композиции может находиться в диапазоне примерно от 200 мОсм/кг примерно до 400 мОсм/кг или примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг.

Вязкость фармацевтической композиции может находиться в диапазоне примерно от 10 сПз примерно до 200 сПз или предпочтительно примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз.

Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция представлена в виде суспензии и содержит фуроат мометазона в виде частиц, при этом средний размер частиц находится в диапазоне примерно от 1 мкм примерно до 20 мкм или предпочтительно примерно от 1 мкм примерно до 15 мкм. Согласно одному аспекту, средний размер частиц суспензионной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет менее 15 мкм при измерении с помощью микроскопии.

Согласно другому аспекту изобретения, фармацевтическая композиция при доставке в виде назального спрея обладает характеристиками распыления, включая форму распылительной струи, где наибольшая ось составляет примерно 15-75 мм, наименьшая ось составляет примерно 10-65 мм, и эллиптичность составляет примерно 1-2.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который содержит ксантановую камедь в концентрации, составляющей примерно 0,3 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия в концентрации, составляющей примерно 0,5 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, стабильная водная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой содержится в распыляющем устройстве, и при доставке аэрозольной композиции в носовые ходы человека наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.

Согласно варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической водной суспензионной композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоида, выбранного из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную суспензию, подходящую для назального введения человеку, содержащую (а) водный растворитель, (b) частицы фуроата мометазона, суспендированные в растворителе, средний размер которых составляет примерно от 1 примерно до 20 мкм, (с) гидрохлорид олопатадина, растворенный в растворителе, и (d) гидроколлоид, при этом вязкость суспензии находится в диапазоне примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, pH суспензии составляет примерно 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг. Согласно одному варианту реализации изобретения, суспензия дополнительно содержит хелатирующий агент, консервант, буфер, поверхностно-активное вещество, изотонический агент и факультативно pH регулирующий агент.

Согласно другому варианту реализации, настоящее изобретение относится к способу лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, включающему назальное введение стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли, как описано в настоящей заявке.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении. Например, один вариант реализации изобретения представляет собой применение примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для получения стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.

Согласно дополнительному варианту реализации, настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения, содержащей примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.

Согласно дополнительному варианту реализации, настоящее изобретение относится к набору, содержащему стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой для назального введения, содержащуюся в контейнере, и листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению фармацевтической композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Далее следуют определения терминов, используемых в настоящей заявке. В случае несоответствия между определением, приведенным в настоящей заявке, и определением, приведенным в предварительной заявке, согласно которой испрашивается приоритет, определение, приведенное в настоящей заявке имеет преимущественную силу.

Термин «эффективное количество» при использовании вместе с активным ингредиентом означает количество активного ингредиента, которое производит предполагаемый терапевтический благоприятный эффект у субъекта при введении указанному субъекту для лечения ринита. Термин «активный ингредиент» (используемый взаимозаменяемо с терминами «активный» или «активное вещество» или «лекарственное вещество») при использовании в настоящей заявке включает мометазон или его соль и олопатадин или его соль.

В контексте настоящего изобретения эффективное количество мометазона или его соли может находиться в диапазоне примерно от 0,01 мг примерно до 10 мг или предпочтительно примерно от 0,02 мг примерно до 5 мг. Эффективное количество олопатадина или его соли может находиться в диапазоне примерно от 0,05 мг примерно до 20 мг или предпочтительно примерно от 0,1 мг примерно до 15 мг.

Согласно аспекту настоящего изобретения, для ежедневного назального введения эффективное количество мометазона или его соли может находиться в диапазоне примерно от 10 мкг примерно до 500 мкг или предпочтительно примерно от 20 мкг примерно до 400 мкг, и эффективное количество олопатадина или его соли может находиться в диапазоне примерно от 50 мкг примерно до 7000 мкг или предпочтительно примерно от 100 мкг примерно до 5400 мкг.

Термин «соль» или «фармацевтически приемлемая соль» означает такие соли и сложные эфиры, которые по результатам тщательной медицинской проверки подходят для применения в контакте с тканями человека и более низших животных и не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения и аллергических реакций, в соответствии с благоприятным соотношением польза/риск, и являются эффективными при их предполагаемом применении. Примеры солей с кислотными остатками включают гидрохлорид, фуроат, гидробромид, сульфат, бисульфат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, мезилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, аскорбат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфатные соли. Примеры солей щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, кальция, калия и магния.

Термин «лечить» или «лечение» при использовании в настоящей заявке включает профилактику, облегчение, предотвращение, смягчение или подавление расстройства у млекопитающих, которое обеспечивается мометазоном или его солью или олопатадином или его солью или их комбинацией.

Термин «фармацевтически приемлемые наполнители» означает любой из компонентов фармацевтической композиции, отличный от активных ингредиентов, одобренный органами контроля или считающийся в целом безопасными для применения у человека и животных.

При использовании в настоящей заявке термин «средний размер частиц» (также называемый «усредненный размер частиц») относится к такому распределению частиц, когда размер примерно 50 объемных процентов всех измеренных частиц меньше указанного среднего значения размера частиц, и размер примерно 50 объемных процентов всех измеренных частиц больше указанного среднего значения размера частиц. Средний размер частиц можно описать с помощью термина «D₅₀» или «d_(0,5)». Средний размер частиц можно измерить с помощью различных методов, таких как микроскопия, лазерная дифракция, фотонная корреляционная спектроскопия (ФКС) и метод Коултера.

В контексте настоящего изобретения «гидроколлоид» относится к коллоидной системе, в которой гидрофильные коллоидные частицы (например, гидрофильные полимеры) диспергированы в воде. Гидроколлоидная система может существовать в состоянии геля или золя (в жидком состоянии). В суспензионных композициях гидроколлоиды действуют как загустители, стабилизаторы и суспендирующие агенты. Неограничивающие примеры гидроколлоида включают ксантановую камедь, гуммиарабик, гуаровую камедь, смолу плодоворожкового дерева, альгинат, крахмал, агар-агар, каррагенан, желатин, Avicel RC591^® (смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия) и производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия). Предпочтительно гидроколлоид содержит ксантановую камедь или карбоксиметилцеллюлозу натрия.

При использовании в настоящей заявке, термин «контейнер» относится к однодозовому или многодозовому контейнеру. Подходящие однодозовые или многодозовые контейнеры включают, но не ограничиваются указанными, стеклянные, алюминиевые, полипропиленовые контейнеры или контейнеры из полиэтилена высокой плотности, например, контейнеры из полиэтилена высокой плотности, полученные с по технологии «выдув-наполнение-запайка». Согласно одному варианту реализации изобретения, контейнер представляет собой распыляющее устройство, доставляющее фармацевтическую композицию в виде мелкодисперсного аэрозоля. Распылитель в целом включает контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, насос герметично уплотненный с (например, герметично соединенный с) контейнером, приводное устройство, выполненное с возможностью разъемного приема верхней части насоса, и крышку, соединенную с контейнером и приводным устройством с возможностью отделения.

Настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку. Композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли.

Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде раствора или суспензии, но предпочтительно композиция представлена в виде суспензии, в которой мометазон или его соль присутствует в виде частиц, и олопатадин или его соль присутствует в растворенном виде. Массовое отношение мометазона или его соли и олопатадина или его соли может составлять примерно от 1:3 примерно до 1:106 или примерно от 1:5 примерно до 1:53 или предпочтительно примерно от 1:5 примерно до 1:36.

Композиция предпочтительно также содержит гидроколлоид. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция представляет собой суспензию и содержит гидроколлоид в количестве, достаточном для предотвращения фазового разделения (т.е. разделения частиц и раствора) через 3 или 6 месяцев хранения при 25±2°С и относительной влажности (RH) 60% ± 5% или при 40±2°С и RH 75% ± 5%.

Термин «стабильный» при использовании в отношении водных суспензий относится к композиции, у которой при встряхивании и последующем хранении в течение по меньшей мере 24 часов в условиях окружающей среды не наблюдается фазового разделения при визуальном контроле. Предпочтительно, у такой стабильной композиции не наблюдается фазового разделения в течение периода, составляющего по меньшей мере 3 дня или по меньшей мере 5 дней или по меньшей мере 7 дней. Согласно одному аспекту, у «стабильной» композиции согласно настоящему изобретению при встряхивании (например, в течение 1 минуты) и визуальном контроле наблюдается отсутствие образования комков и общее содержание примесей не более 1,0% после хранения в условиях окружающей среды (при примерно 25°С и относительной влажности примерно 60%) в течение периода, составляющего по меньшей мере 6 месяцев.

В контексте настоящего изобретения содержание лекарственного вещества и примесей можно определить с помощью различных аналитических методов, таких как ВЭЖХ, ЖХ-МС, ТСХ и т.п.

При получении различных фармацевтических композиций для назального введения, содержащих мометазон или его соль и олопатадин или его соль, обычно наблюдали физическое разделение в указанных суспензионных композициях,. Эта физическая нестабильность в дальнейшем приводит к отсутствию однородности дозы. Неожиданно было обнаружено, что добавление гидроколлоида в суспензионную композицию в определенной концентрации (например в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,1 масс. %) приводит к получению физически стабильной композиции (с отсутствием разделения), подходящей для назального введения.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соль, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия и ксантановую камедь. Концентрация гидроколлоида может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, который содержит ксантановую камедь. Концентрация ксантановой камеди может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,3 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия. Концентрация карбоксиметилцеллюлозы натрия может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,1 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую мометазон или его фармацевтически приемлемую соль, олопатадин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроколлоид (например, в концентрации по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Специалисту в данной области техники очевидно, что для улучшения физических свойств, внешних признаков или запаха композиции согласно настоящему изобретению при желании можно добавлять один или более дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются указанными, хелатирующие агенты, консерванты, буферы, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, вещества, корригирующие вкус, антиоксиданты, увлажнители, pH регулирующие агенты, и любые комбинации любых из вышеперечисленных веществ.

Подходящие поверхностно-активные вещества, которые можно использовать для получения водной назальной аэрозольной композиции, могут включать одно или более анионных, катионных, неионных или цвиттерионных поверхностно-активных веществ.

Примеры подходящих поверхностно-активных веществ, которые можно применять в водной назальной аэрозольной суспензии, могут быть выбраны без ограничения из полиэтоксилированных производных сорбитана, таких как полисорбаты, этоксилаты их эфиров, полученные в результате реакции сложных эфиров сорбитана с этиленоксидом, полиоксиэтиленалкилфенола, цетилового эфира полиоксиэтилена, алкиларилового эфира полиоксиэтилена, монолаурата полиоксиэтилена, полиоксиэтиленированного растительного масла, полиоксиэтиленированного монолаурата сорбитана, сложных эфиров полиоксиэтилена или смешанных жирных и смоляных кислот, полиоксиэтиленированного производного сорбита и ланолина, тридецилового эфира полиоксиэтилена, сложных эфиров смешанных жирных и смоляных кислот полиоксиэтиленированного сорбитана, полиоксиэтиленированного моностеарата сорбитана, полиоксиэтиленированного моноолеата сорбитана, моностеарата полиоксиэтилена, стеарилового эфира полиоксиэтилена, олеилового эфира полиоксиэтилена, тридецилового эфира полиоксиэтилена, полиоксиэтиленированного жирного спирта, алкиламина полиоксиэтилена, полиоксиэтиленгликоля монопальмитата, полиоксиэтиленированного монопальмитата сорбитана, целилового эфира полиоксиэтилена, стеарата полиоксиэтилена-оксипропилена, лаурилового эфира полиоксиэтилена, производного полиоксиэтилен-ланолина, олеата натрия, производного четвертичного аммония, олеата калия, этосульфата N-цетил-N-этилморфолиния, лаурилсульфата натрия или их смесей. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой полиэтоксилированные производные сорбитана (такие как полисорбат 80). Количество поверхностно-активного вещества может находиться в диапазоне примерно от 0,001% примерно до 1 масс. % в пересчете на общую массу композиции.

Для улучшения переносимости водной аэрозольной суспензии для назального введения при введении через слизистую оболочку носа целесообразно сделать ее изотонической. Осмоляльность можно устанавливать путем изменения количества веществ, присутствующих в водной аэрозольной суспензии для назального введения помимо мометазона, олопатадина и любых дополнительных присутствующих веществ, и/или путем добавления изотонического агента, предпочтительно физиологически переносимой соли, такой как, например, хлорид натрия или хлорид калия, или физиологически переносимого полиола, такого как, например, сахарный спирт, в частности, сорбит или глицерин, в концентрации, необходимой для достижения изотоничности.

Примеры подходящих консервантов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, бензиловый спирт, галогениды четвертичного аммония, фенилкарбинол, тимерозал и эдетат динатрия. Предпочтительные консерванты представляют собой галогениды четвертичного аммония. Подходящие консерванты, представляющие собой галогениды четвертичного аммония, включают галогениды поликватерниума-1 и бензалкония. Предпочтительные галогениды бензалкония включают хлорид бензалкония и бромид бензалкония. Количество консерванта, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,005 примерно до 0,2 масс. % в пересчете на общую массу композиции. Предпочтительно концентрация консерванта составляет примерно 0,02 масс. % в пересчете на общую массу композиции.

Примеры подходящих хелатирующих агентов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, эдетат динатрия (ЭДТА), эдетат тринатрия, эдетат тетранатрия и пентаацетат диэтиленамина, предпочтительно ЭДТА. Количество хелатирующего агента, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения согласно настоящему изобретению, может находиться в диапазоне примерно от 0,0002 примерно до 0,5 масс. % в пересчете на общую массу композиции.

Примеры подходящих буферов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, лимонную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, серную кислоту, винную кислоту, фосфаты (например, двухосновный фосфат натрия, такой как гептагидрат двухосновного фосфата натрия) или их комбинации. Суспензия согласно настоящему изобретению может содержать буфер в количестве, достаточном для поддержания значения pH композиции примерно от 3 примерно до 6. Предпочтительно, количество буфера находится в диапазоне примерно от 0,005% примерно до 1 масс. % в пересчете на общую массу композиции.

Примеры подходящих подсластителей/корригирующих вкус веществ, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, сукралозу, тауматин (например, Talin^(R)), сахарозу, сахарин (включая солевые формы, такие как соли натрия и кальция), фруктозу, глюкозу, декстрозу, кукурузную патоку, аспартам, ацесульфам K, ксилит, сорбит, эритритол, глицирризинат аммония, неотам, маннит, эвкалиптовое масло, камфору и природные или синтетические ароматизаторы или вкусовые добавки (например ментол, мяту, ваниль, апельсин и т.д.) или комбинации двух или более таких агентов. Особо предпочтительное вещество, корригирующее вкус, представляет собой сукралозу. Количество подсластителя/корригирующего вкус вещества, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,01% примерно до 1 масс. % в пересчете на общую массу композиции.

Примеры подходящих антиоксидантов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол (витамин Е), бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, глутатион и любую комбинацию любого из вышеперечисленных. Количество антиоксидантов, присутствующих в водной аэрозольной композиции для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,0002% примерно до 0,5 масс. % в пересчете на общую массу композиции.

Примеры подходящих увлажнителей, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смеси, которые смешивают с подходящими увлажняющими наполнителями, такими как вода. Количество увлажнителя, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,0002% примерно до 0,5 масс. % в пересчете на общую массу композиции.

Подходящие pH регулирующие агенты, включают, не ограничиваясь указанными, гидроксид натрия и соляную кислоту.

В контексте настоящего изобретения pH фармацевтической стабильной суспензионной композиции для назального введения с фиксированной дозой может составлять примерно от 3,3 примерно до 4,1 или примерно от 3,5 примерно до 3,9. Осмоляльность композиции может находиться в диапазоне примерно от 200 мОсм/кг примерно до 400 мОсм/кг или примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг. Вязкость композиции может составлять примерно от 10 сПз примерно до 200 сПз или предпочтительно примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз.

Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция представлена в виде суспензии и содержит фуроат мометазона в виде частиц, средний размер которых находится в диапазоне примерно от 1 мкм примерно до 20 мкм или предпочтительно примерно от 1 мкм примерно до 15 мкм. Согласно аспекту изобретения, средний размер частиц суспензионной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет менее 15 мкм по результатам измерения с помощью микроскопии.

Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция при доставке в виде назального спрея имеет такую форму распылительной струи, что наибольшая ось составляет примерно 15-75 мм, наименьшая ось составляет примерно 10-65 мм, и эллиптичность составляет примерно 1-2.

В контексте настоящего изобретения вязкость можно определить с помощью различных известных приборов, таких как капиллярный вискозиметр с измерением динамического напряжения или вискозиметр Брукфильда. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, вязкость определяют с помощью вискозиметра Брукфильда путем измерения передачи вращающего момента через образец с использованием вращающегося стержня.

Согласно другому варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % моногидрата фуроата мометазона и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % гидрохлорида олопатадина.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который содержит ксантановую камедь в концентрации, составляющей примерно 0,3 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия в концентрации, составляющей примерно 0,5 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно от 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.

Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную суспензию, подходящую для назального введения человеку, содержащую (а) водный растворитель, (b) частицы фуроата мометазона, суспендированные в растворителе, при этом средний размер указанных частиц составляет примерно от 1 примерно до 20 мкм, (с) гидрохлорид олопатадина, растворенный в растворителе, и (d) гидроколлоид, при этом вязкость указанной суспензии находится в диапазоне примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, pH суспензии составляет примерно 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг. Согласно одному варианту реализации изобретения, суспензия дополнительно содержит хелатирующий агент, консервант, буфер, поверхностно-активное вещество, изотонический агент и факультативно pH регулирующий агент.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к набору, содержащему стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой для назального введения согласно настоящему изобретению, содержащуюся в контейнере, и листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению указанной фармацевтической композиции. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, контейнер представляет собой часть распылителя, который имеет приводное устройство. Когда приводное устройство приводится в действие, композиция доставляется в виде спрея.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция содержится в распылителе, и при доставке аэрозоля композиции в носовые ходы человека наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.

В контексте настоящего изобретения при доставке фармацевтической композиции в виде назального спрея с использованием распылителя наблюдается определенный характер формы распылительной струи и размера капель аэрозоля. Форму распылительной струи можно определить с помощью различных известных способов, например, с помощью метода ADSA с установкой NSPUA (Innova System), и распределение капель спрея по размеру можно определить с помощью различных методов, таких как Malvern Spraytec с установкой NSPUA (Innova System).

Далее следует описание типичного метода характеризации распределения капель спрея по размеру. Распыляющее устройство наполняют композицией, как описано выше, которая подается с помощью приводного насоса через привод до тех пор, пока из насадки распылителя не появляется тонкодисперсный аэрозоль. Коммерчески доступный прибор лазерной дифракции отлажен таким образом, что насадка располагается примерно на 3 см или 6 см ниже луча лазера прибора лазерной дифракции. Насос приводится в действие стандартным механическим приводом с использованием постоянной силы. Полученный аэрозоль композиции пересекает луч лазера. Получали данные измерений D₁₀, D₅₀, D₉₀, SPAN и % объема <10 мкм. Рассчитаны средние значения для каждого из указанных параметров на основе трех распылений.

Стабильная водная аэрозольная суспензия мометазона и олопатадина для назального введения может содержать один или более дополнительный фармацевтически активный агент (агентов), выбранный из фармакотерапевтической группы, включая, но не ограничиваясь указанными, нестероидные противовоспалительные агенты, противоотечные средства и любую комбинацию любых из вышеперечисленных веществ.

Водную назальную аэрозольную суспензию можно вводить в виде капли или в любом другом виде, подходящем для местного введения. Композицию также можно вводить с использованием назального тампона или губки для носа.

Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, водная суспензия представлена в виде назального спрея, при этом суспензию вводят из однодозового или многодозового контейнера. Подходящие однодозовые или многодозовые контейнеры включают, не ограничиваясь указанными, стеклянные, алюминиевые, полипропиленовые контейнеры или контейнеры из полиэтилена высокой плотности, например, контейнеры из полиэтилена высокой плотности, полученные по технологии «выдув-наполнение-запайка».

Согласно конкретным дополнительным вариантам реализации, изобретение обеспечивает многодозовые композиции вещества, содержащие: (а) многодозовую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению и (b) контейнер, содержащий: (i) сжимаемую камеру, содержащую множество доз композиции и имеющую отверстие, при этом при сдавливании сжимаемой камеры доза выходит из указанного отверстия; и (ii) запирающий механизм, подвижно присоединенный к отверстию сжимаемой камеры. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, многодозовый контейнер сделан из формуемого полимера.

Согласно таким вариантам реализации, подходящие полимеры включают, не ограничиваясь указанными, полиэтилен, полипропилен (ПП), полистирол (ПС), нейлон (Ny), поливинилхлорид (ПВХ), полиэтилентерефталат (ПЭТ), поликарбонат (ПК), полиоксиметилен (РОМ), полисульфон (PSF), полиэфирсульфон (PES), полиакрилат (ПАР) и полиамид (ПА). Согласно конкретным вариантам реализации, полимеры включают полиэтилен, в частности, полиэтилен средней плотности (MDPE) (или разветвленный полиэтилен) или полиэтилен высокой плотности (HDPE) (или линейный полиэтилен). Согласно одному варианту реализации изобретения, многодозовый контейнер сделан из полиэтилена высокой плотности (HDPE).

Также можно использовать другие способы доставки назального спрея, такие как ингаляция через ингалятор отмеренных доз (ИОД). Различные типы ИОД обычно используются для введения путем ингаляции. Указанные типы устройств могут включать активируемые вдохом ИОД, спейсерные устройства/ удерживающие камеры в комбинации с ИОД и небулайзеры. Термин «ИОД» при использовании в настоящей заявке относится к ингаляционной системе доставки, содержащей, например, емкость, содержащую смесь активного агента и пропеллент, факультативно с одним или более наполнителем, отмеривающий дозирующий клапан, приводное устройство и насадку. Емкость обычно наполняют суспензией активного агента, такого как композиция назального спрея и пропеллента, такого как один или более гидрофторалканов [например, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227)], хлорфторуглероды и спирты, такие как этанол, изопропанол, бутанол, пропанол или их смеси. При нажатии на приводное устройство отмеренная доза суспензии распыляется для ингаляции. Частицы, содержащие активный агент, продвигаются в направлении насадки, откуда они могут затем вдыхаться субъектом.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, включающему назальное введение стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой согласно настоящему изобретению. Например, фармацевтическая композиция, которая может содержаться в контейнере, содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к применению примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для получении стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении. Можно применять любую фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке.

Согласно дополнительному варианту реализации, настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения, содержащей примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.

Ринит в контексте настоящего изобретения включает, не ограничиваясь указанными, раздражение и воспаление слизистой оболочки носа и связанные с ним назальные и не назальные симптомы. Ринит включает аллергический ринит, персистирующий ринит, круглогодичный ринит, сезонный ринит, хронический ринит, медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, инфекционный ринит, вегетативный ринит, гормональный ринит, ринит, вызванный действием лекарственного вещества, атрофический ринит и вкусовой ринит. Предпочтительно, он включает аллергический ринит, круглогодичный ринит, персистирующий ринит, сезонный ринит и связанные с ним назальные и неназальные симптомы.

В контексте настоящего изобретения назальные и неназальные симптомы, связанные с аллергическим ринитом, включают чиханье, зуд в носу, ринорею (насморк), назальную обструкцию, кашель, зуд в глазах, избыточное слезоотделение, головную боль, усталость, простуду (также известную как назофарингит, ринофарингит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей или катар верхних дыхательных путей), чувство дискомфорта и нарушение когнитивных функций.

Необходимо понимать, что возможны различные модификации вариантов реализации изобретения, описанных в настоящей заявке. Таким образом, предполагается, что приведенное выше описание не ограничивает настоящее изобретение и приведено исключительно в качестве примера предпочтительных вариантов реализации. Специалисты в данной области техники могут осуществлять другие схемы и способы без отхода от объема и сущности изобретения.

Следующие далее примеры предложены для возможности осуществления изобретения на практике специалистом в данной области техники и приведены исключительно в качестве иллюстрации. Предполагается, что примеры не ограничивают объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕРЫ 1-2: Суспензионные композиции, содержащие фуроат мометазона, олопатадин-HCl и карбоксиметилцеллюлозу натрия

Процесс изготовления:

1. Авицел RC-591 добавляли в воду для инъекций, гомогенизировали и оставляли гидратироваться.

2. Карбоксиметилцеллюлозу натрия диспергировали в воде для инъекций и добавляли в смесь из этапа 1.

3. Гептагидрат двухосновного фосфата натрия, хлорид натрия, эдетат динатрия и олопатадин растворяли в воде. Значение pH доводили до 2,8-3,2 с помощью соляной кислоты.

4. Смесь из этапа 3 добавляли в смесь этапа 1 и гомогенизировали.

5. Полисорбат 80 растворяли в воде для инъекций. Добавляли моногидрат фуроата мометазона и перемешивали с получением суспензии.

6. Смесь из этапа 5 добавляли в смесь этапа 4 и гомогенизировали.

7. Хлорид бензалкония растворяли в воде для инъекций.

8. Смесь из этапа 7 добавляли в смесь этапа 6 и гомогенизировали.

9. Проверяли pH и доводили его значение до 3,5-3,9 с помощью HCl, общую массу доводили с помощью воды для инъекций. Осмоляльность композиции составляла примерно 250-350 мОсм/кг.

Проводили исследование стабильности композиции при различных условиях. Результаты исследований следуют далее:

Подробное описание контейнера: Распыляющее устройство, содержащее колбу из полиэтилена высокой плотности с насаженным на нее насосом, снабженную приводным устройством и крышкой.

ПРИМЕРЫ 3-4: Суспензионные композиции, содержащие фуроат мометазона, олопатадин-HCl и ксантановую камедь.

Процесс изготовления:

1. Авицел RC-591 добавляли в воду для инъекций, гомогенизировали и оставляли гидратироваться.

2. Ксантановую камедь диспергировали в воде для инъекций и добавляли в смесь этапа 1.

3. Гептагидрат двухосновного фосфата натрия, хлорид натрия, эдетат динатрия и олопатадин растворяли в воде. Значение pH доводили до 2,8-3,2 с помощью соляной кислоты.

4. Смесь из этапа 3 добавляли в смесь этапа 1.

5. Полисорбат 80 растворяли в воде для инъекций. К полученной смеси добавляли моногидрат фуроата мометазона и перемешивали с получением суспензии.

6. Смесь из этапа 5 добавляли в смесь этапа 4 и гомогенизировали.

7. Хлорид бензалкония растворяли в воде для инъекций.

8. Смесь из этапа 7 добавляли в смесь этапа 6 и гомогенизировали.

9. Проверяли pH и доводили его значение до 3,5-3,9 с помощью HCl, массу доводили с помощью воды для инъекций. Осмоляльность композиции составляла примерно 250-350 мОсм/кг.

Проводили исследования стабильности композиции в различных условиях.

Результаты указанных исследований следуют далее:

Подробное описание контейнера: Распыляющее устройство, содержащее колбу из полиэтилена высокой плотности с насаженным на нее насосом, снабженную приводным устройством и крышкой

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ А И В: Суспензионная композиция, содержащая фуроат мометазона и олопатадин-HCl.

Процесс изготовления:

Следовали процессу изготовления, описанному в Примере 1.

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ С и D: Суспензионная композиция, содержащая фуроата мометазона и олопатадин-HCl.

Процесс изготовления:

Следовали процессу изготовления, описанному в Примере 3.

Несмотря на то, что изобретения было описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, необходимо понимать, что указанные варианты реализации изобретения приведены исключительно для иллюстрации принципов и способов применения настоящего изобретения. Таким образом, необходимо понимать, что возможно множество модификаций указанных иллюстративных вариантов реализации изобретения, и что другие схемы можно осуществлять в пределах сущности и объема настоящего описанного изобретения.

Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической суспензионной композиции с фиксированной дозой для назального введения человеку. Композиция содержит мометазона фуроат в виде частиц, гидрохлорид олопатадина в растворенном виде, гидроколлоид, выбранный из карбоксиметилцеллюлозы натрия и ксантановой камеди, воду и вспомогательные ингредиенты. Изобретение также относится к способу лечения ринита у человека путем введения в виде назального спрея или назальных капель. Также описан набор для лечения ринита и способ доставки фармацевтической водной суспензионной композиции с помощью распылителя в носовые ходы человека с такой формой распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2. Суспензионная композиция по изобретению является стабильной и характеризуется отсутствием фазового разделения в течение, по меньшей мере, 24 часов хранения при 25±2°С и относительной влажности 60 ± 5%. 10 н. и 36 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, содержащая (а) от 0,025 масс. % до 0,05 масс. % мометазона или его соли в виде частиц; (b) от 0,6 масс. % до 0,7 масс. % олопатадина или его соли в растворенном виде; (с) от 0,1 масс. % до 3 масс. % гидроколлоидной системы, выбранной из карбоксиметилцелюлозы натрия и ксантановой камеди для предотвращения фазового разделения в течение по меньшей мере 24 часов хранения при 25±2°С и относительной влажности 60% ± 5%; (d) воду; и (е) один или более вспомогательных ингредиентов.

2. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что массовое отношение мометазона или его соли к олопатадину или его соли составляет от 1:3 до 1:106.

3. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль мометазона представляет собой фуроат мометазона, и соль олопатадина представляет собой гидрохлорид олопатадина.

4. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,3-4,1, и осмоляльность находится в диапазоне от 200 мОсм/кг до 400 мОсм/кг.

5. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что частицы в суспензионной композиции имеют средний размер частиц в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.

6. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что вязкость композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.

7. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.

8. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 1-7 для лечения ринита у человека.

9. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит от 0,025 масс. % до 0,05 масс. % мометазона или его соли, от 0,6 масс. % до 0,7 масс. % олопатадина или его соли, от 0,3 масс. % до 0,5 масс. % гидроколлоида, выбранного из карбоксиметилцеллюлозы натрия и ксантановой камеди, один или более вспомогательных ингредиентов, и воду.

10. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 0,025 масс. % фуроата мометазона.

11. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 0,05 масс. % фуроата мометазона.

12. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина.

13. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.

14. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанной композиции находится в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.

15. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что вязкость указанной композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.

16. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.

17. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из хелатирующих агентов, консервантов, буферов, поверхностно-активных веществ, изотонических агентов, корригирующих вкус веществ, антиоксидантов, увлажнителей, pH регулирующих агентов и их смесей.

18. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из эдетата динатрия (ЭДТА), эдетата тринатрия, эдетата тетранатрия, пентаацетата диэтиленамина и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ, и содержание указанного хелатирующего агента находится в диапазоне от 0,002 масс. % до 0,5 масс. %.

19. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, состоящей из бензилового спирта, галогенидов четвертичного аммония, фенилкарбинола, тимерозала и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ, и содержание указанного консерванта находится в диапазоне от 0,005 до 0,2 масс. %.

20. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что буфер выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, соляной кислоты, яблочной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, серной кислоты, винной кислоты, фосфатов и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ.

21. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиэтоксилированных производных сорбитана, полиоксиэтиленированного растительного масла, полиоксиэтиленированного монолаурата сорбитана, олеата натрия и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ.

22. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 9-21 для лечения ринита у человека.

23. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из 0,3 масс. % ксантановой камеди и 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) 0,41 масс. % хлорида натрия, (6) 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия, (8) 0,01 масс. % полисорбата 80, (9) 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюллозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, и воду.

24. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.

25. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанной композиции находится в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.

26. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что вязкость указанной композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.

27. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.

28. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 23-27 для лечения ринита у человека.

29. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из 0,3 масс. % ксантановой камеди и 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) 0,41 масс. % хлорида натрия, (6) 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия, (8) 0,01 масс. % полисорбата 80, (9) 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюллозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, и воду.

30. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.

31. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанной композиции находится в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.

32. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что вязкость указанной композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.

33. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.

34. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 29-33 для лечения ринита у человека.

35. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция, подходящая для назального введения человеку, содержащая (а) воду, (b) от 0,025 до 0,05% масс. частиц фуроата мометазона, суспендированных в воде, при этом средний размер частиц составляет от 1 до 20 мкм, (с) от 0,6 до 0,7% масс. гидрохлорида олопатадина, растворенного в воде, и (d) гидроколлоид, выбранный из 0,3% масс. ксантановой камеди и 0,5% масс. карбоксиметилцеллюлозы натрия, при этом вязкость указанной суспензии находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.

36. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 35, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.

37. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 35, отличающаяся тем, что pH суспензии составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.

38. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 35, дополнительно содержащая хелатирующий агент, консервант, буфер, поверхностно-активное вещество, изотонирующий агент и необязательно pH регулирующий агент.

39. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 35-38 для лечения ринита у человека.

40. Способ лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, включающий назальное введение человеку фармацевтической водной суспензионной композиции по любому из пп. 1-39.

41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что композицию вводят человеку в виде назального спрея или назальных капель.

42. Применение фармацевтической водной суспензионной композиции для назального введения по любому из пп. 1-39 для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.

43. Применение по п. 42, отличающееся тем, что композицию вводят человеку в виде назального спрея или назальных капель.

44. Способ доставки фармацевтической водной суспензионной композиции по любому из пп. 1-39, при этом указанной способ включает содержание указанной композиции в распыляющем устройстве и доставку спрея указанной композиции в носовые ходы человека с такой формой распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.

45. Набор для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, содержащий фармацевтическую водную суспензионную композицию по любому из пп. 1-39, и листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению указанной фармацевтической водной суспензионной композиции.

46. Распылитель для осуществления назального введения фармацевтической водной суспензионной композиции по любому из пп. 1-39, при этом распылитель содержит контейнер, содержащий водную суспензионную фармацевтическую композицию, насос, герметично соединенный с контейнером, приводное устройство, выполненное с возможностью разъемного приема верхней части насоса, и крышку, соединенную с контейнером и приводным устройством с возможностью отделения.