СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2009 года по МПК C07D209/08 

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу N-аминирования ряда азотсодержащих гетероциклических соединений. Более точно настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-аминоиндолов посредством N-аминирования индолов. Настоящее изобретение также относится к усовершенствованному способу получения N-(н-пропил)-N-(3-фтор-4-пиридинил)-1H-3-метилиндол-1-амина и получаемых из него продуктов.

Описание прототипа

Различные N-аминозамещенные азотсодержащие гетероциклические соединения использовались в качестве промежуточных соединений в производстве разнообразных органических соединений, которые, кроме множества других применений, главным образом использовались в фармацевтических приложениях. N-аминоиндолы относятся к классу азотсодержащих гетероциклических соединений, имеющих особое значение. В литературе отмечалось, что N-аминирование индолов и других азотсодержащих гетероциклических соединений, например карбазолов и пирролов, может обычно проводиться посредством добавления порциями гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (ГОСК) к индолу в присутствии избытка гидроксида калия в таком растворителе, как диметилформамид (ДМФА), см. например, Somei, M.; Natsume, M. Tetrahedron Letters 1974, 461. Аналогичный метод N-аминирования, например, индолов описан в US Patent No. 5459274, оба источника, в силу ссылки на них, полностью включаются в настоящий документ.

Вместе с тем упомянутый выше способ имеет ряд ограничений и невыгоден при получении нескольких N-аминоиндолов, особенно в случае крупномасштабного и промышленного синтеза N-аминоиндолов. Например, постепенное добавление гигроскопической ГОСК в твердом виде проблематично и нерационально. Кроме того, реакция должна проводиться в гетерогенных условиях, приводящих к недопустимо низким выходам продукта. Действительно, выходы продуктов обычно находятся на низком уровне, около 40 процентов, и часто меняются в зависимости от площади поверхности и качества используемого гидроксида калия и эффективности перемешивания реакционной среды. Таким образом, данный способ непригоден для масштабных операций. Также важно то, что в общем случае используется значительный избыток основания, тем самым, определяя необходимость несвоевременных проблем утилизации отходов после нейтрализации и очистки продукта, что, таким образом, делает данный способ неэкономичным для промышленных операций.

В литературе также сообщается, что N-аминирование гексаметиленимина может проводиться с помощью ГОСК в присутствии водного растворителя и неорганического основания, см., например, EP Patent Application No. 0249452, который в силу ссылки на него полностью включается в настоящий документ. К упомянутым здесь неорганическим основаниям относятся гидроксиды щелочных металлов и гидроксиды щелочноземельных металлов. В частности, для данного способа указано, что N-аминирование может проводиться при одновременном добавлении водного раствора ГОСК и водного раствора гидроксида натрия к водному раствору гексаметиленимина. Вместе с тем данному способу точно так же присущи все недостатки, обсуждавшиеся выше в настоящем документе, и кроме того, такой способ специфичен для гексаметиленимина, который представляет собой более сильное основание по сравнению с другими различными азотсодержащими гетероциклическими соединениями, например индолами, карбазолами, пирролами и пр. Несмотря на это, приведенные выходы продуктов весьма невелики. Соответственно, существует потребность в усовершенствовании способа N-аминирования азотсодержащих гетероциклических соединений.

Как отмечалось выше, N-аминозамещенные азотсодержащие гетероциклические соединения, которые получаются таким образом, служат удобными промежуточными соединениями для образования N-алкиламинозамещенных азотсодержащих соединений, например N-алкиламиноиндолов. Обычно N-алкилирование аминогруппы может проводиться с использованием алкилирующего агента, например, галоидалкана в присутствии основания. Тем не менее такие реакции алкилирования часто приводят к значительным количествам побочных продуктов, образующихся в результате конкурирующего алкилирования гетероциклического кольца, а потому нежелательны, см., например, U.S. Patent No. 5459274. Кроме того, в ходе таких способов алкилирования также образуются ненужные побочные продукты, например галогениды щелочных металлов, которые необходимо удалять, потому такие способы становятся неприменимыми для использования в промышленных масшатабах.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новый гомогенный способ N-аминирования различных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ N-аминирования азотсодержащих гетероциклических соединений с использованием органического основания, при котором N-аминозамещенные гетероциклические соединения образуются с высокими выходами и с высокой чистотой.

Цель настоящего изобретения состоит также и в том, чтобы предложить новый способ N-алкилирования, который не приводит к каким-либо побочным продуктам, тем самым обеспечивая высокую чистоту N-алкиламинозамещенных гетероциклических соединений.

Другие цели и дальнейшие сферы применения настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время установлено, что N-аминирование различных азотсодержащих гетероциклических соединений может проводиться в гомогенной среде с использованием органического основания и органического растворителя, например, апротонного растворителя. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы II

(II)

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии:

(а) На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в подходящем органическом растворителе.

(b) На стадии (b) готовят раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе.

(c) На стадии (c) готовят раствор соединения формулы I в подходящем органическом растворителе.

(I);

(d) Наконец, на стадии (d) раствор, приготовленный на стадии (a), и раствор, приготовленный на стадии (b), одновременно и пропорционально добавляются к раствору, приготовленному на стадии (c), который помещается в подходящий реакционный сосуд при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами;

где:

R представляет водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1;

R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1; или

R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклические кольца C₅-C₈; и

m равно 1 или 2.

В другом аспекте настоящего изобретения также предлагается другой описанный здесь способ получения соединения формулы II. Способ данного аспекта изобретения включает следующие стадии. На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты и соединения формулы I в соответствующем органическом растворителе. На стадии (b) готовят раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе. На стадии (с) раствор, приготовленный на стадии (а), одновременно и пропорционально смешивают с раствором, приготовленным на стадии (b), при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами. Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается способ получения соединения формулы IV

(IV)

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии. Раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты в подходящем органическом растворителе и раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе одновременно и пропорционально добавляются к раствору описанного здесь соединения формулы I в подходящем органическом растворителе при подходящей температуре реакции, причем описанное здесь соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд. Данная реакция приводит к описанному здесь соединению формулы (II).

Полученное N-аминоиндольное соединение (II) затем вступает в реакцию в том же реакционном сосуде с соединением формулы (III)

(III)

для получения соединения формулы (IV). Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше, а R₃ и R₄ одинаковы или различны, и каждый из них независимым образом выбирается из группы, включающей водород или C₁-C₄-алкил.

Наконец, еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается способ получения соединения формулы VI

(VI).

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии.

На стадии (a) сначала получают описанное здесь соединение формулы (IV), придерживась способа, приведенного в упомянутом выше осуществлении. То есть раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты в подходящем органическом растворителе и раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе одновременно и пропорционально добавляются к раствору соединения формулы I в подходящем органическом растворителе при подходящей температуре реакции, причем описанное здесь соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд. Данная реакция приводит к описанному здесь соединению формулы (II). Полученное N-аминоиндольное соединение (II) затем вступает в реакцию в том же реакционном сосуде с соединением формулы (III), чтобы получить соединение формулы (IV).

На стадии (b) такого способа настоящего изобретения соединение формулы (IV) реагирует с подходящим восстановителем с образованием соединения формулы (V):

(V).

Наконец, на стадии (с) такого способа настоящего изобретения соединение формулы (V) реагирует с соединением формулы (VII)

(VII)

в присутствии соляной кислоты с образованием соединения формулы (VI) в форме его гидрохлорида. Где R, R₁, R₂, R₃, R₄ и m соответствуют определенным выше. R₅ представляет водород, нитро-, аминогруппу, галоген, C_1-4-алкил, C_1-4-алканоиламино, фенил-C_1-4-алканоиламино, фенилкарбониламино, алкиламино или фенил-C_1-4-алкиламино; X представляет галоген; n равно 1 или 2 и p равно 0 или 1.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается синтез соединения формулы (IV), в котором упомянутые заместители соответствуют описанным здесь при условии, что если R и R₃ представляют водород, то R₄ не является водородом или метилом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:

Используемое здесь выражение «C_1-4-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную и бутильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, например, «C_1-4-алкокси», «фенил-C_1-4-алкиламино», «амино-C_1-4-алкил», «C_1-4-алкиламино», «моно- или ди-C_1-4-алкиламино-C_1-4-алкил», «дифенил-C_1-4-алкил», «фенил-C_1-4-алкил», «фенилкарбонил-C_1-4-алкил» и «фенокси-C_1-4-алкил», должны толковаться соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «C_1-6-алканоил» имеет такое же значение, что и

«C_1-6-ацил», которое может быть также структурно представлено, как «R-CO-», где R представляет C_1-5-алкил в соответствии с приведенным здесь определением. Кроме того «C_1-5-алкилкарбонил» имеет то же значение, что и C_1-6-ацил. В частности, «C_1-6-ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, например, «C_1-4-ацилокси»,

«C_1-4-ацилоксиалкил», «C_1-6-алканоиламино», «фенил-C_1-6-алканоиламино» должны толковаться соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «C_1-6-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещаются атомами фтора. Наглядные примеры включают трифторметильную и пентафторэтильную и линейные или разветвленные гептафторпропильную, нонафторбутильную, ундекафторпентильную и тридекафторгексильную группы. Производное выражение «C_1-6-перфторалкокси» должно толковаться соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиафуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил и им подобные радикалы.

Используемое здесь выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы без ограничений включают азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

«Галоген» означает хлор, фтор, бром или иод.

Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.

Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуилсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например, моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут существовать в форме гидратов или быть в значительной степени обезвоженными. Более того, если соединения настоящего изобретения включают кислотную группу, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, обычно известных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кето-енольные таутомеры, фенол-кетонные таутомеры, нитрозо-оксимные таутомеры, имино-енаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_1-6-перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO₂H, эфир, амид, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-тиоалкил, C₁-C₆-перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂. Вместе с тем, в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.

Таким образом, в соответствии с практикой одного из аспектов настоящего изобретения предлагается способ получения разнообразных N-аминозамещенных гетероциклических соединений. Итак, в широком аспекте настоящего изобретения любое азотсодержащее гетероциклическое соединение формулы (IA) может быть использовано для получения соответствующих N-аминозамещенных гетероциклических соединений как показано на схеме 1.

Схема 1

К характерным примерам моноциклических азотсодержащих гетероциклических соединений формулы (IA), которые могут быть использованы в способе, предложенном в настоящем изобретении, без каких-либо ограничений относятся замещенные или незамещенные пиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и им подобные. К характерным примерам бициклических азотсодержащих гетероциклических соединений формулы (IA), которые могут быть использованы в способе, предложенном в настоящем изобретении, без каких-либо ограничений относятся замещенные или незамещенные индол, 4-, 5-, 6- или 7-азаиндол, пурин, индазол, 4-, 5-, 6- или 7-азаиндазол, бензимидазол, 4,7-диазаиндол и различные другие изомерные диазаиндолы и им подобные. К характерным примерам трициклических азотсодержащих гетероциклических соединений формулы (IA), которые могут быть использованы в способе, предложенном в настоящем изобретении, без каких-либо ограничений, относятся замещенные или незамещенные карбазол или различные известные карбазолы, замещенные по гетероатому. В соответствии с приведенным выше определением, любой из возможных заместителей может использоваться в случае упомянутых выше замещенных гетероциклических соединений при условии, что такие заместители не препятствуют способу, описанному в настоящем изобретении.

Таким образом, в конкретном осуществлении настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы II.

(II)

Способ, касающийся данного аспекта изобретения, включает следующие стадии:

(а) На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в подходящем органическом растворителе.

(b) На стадии (b) готовят раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе.

(c) На стадии (c) готовят раствор соединения формулы I в соответствующем органическом растворителе.

(I);

(d) Наконец, на стадии (d) раствор, приготовленный на стадии (a), и раствор, приготовленный на стадии (b), одновременно и пропорционально добавляются к раствору, приготовленному на стадии (c), который помещается в подходящий реакционный сосуд при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами;

где

R представляет водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1;

R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1; или

R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклические кольца C₅-C₈; и

m равно 1 или 2.

Следует отметить, что соединение формулы (II) может быть получено в рамках последовательности стадий, описанных выше в настоящем документе, необязательно в различных реакционных сосудах, но в одном и том же реакционном сосуде, по существу придерживаясь перечисленных стадий. Кроме того, порядок добавления реагентов может при необходимости меняться за счет изменения порядка следования стадий.

В одном из аспектов способа настоящего изобретения любой подходящий органический растворитель, известный специалистам в данной области, может использоваться на стадиях (a) и (b) настоящего изобретения. К конкретным видам органических растворителей, которые могут быть использованы, в общем относятся полярные апротонные растворители, а также различные неполярные апротонные растворители или их смеси. Используемый здесь термин апротонный растворитель означает, что такой растворитель не является ни донором, ни акцептором протонов. Обычно апротонные растворители более пригодны на стадиях (a) и (b) способа настоящего изобретения.

К характерным примерам апротонных растворителей, которые пригодны для использования в способе настоящего изобретения без ограничений относятся N-метилпирролидинон (МП), N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ДМАА), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорамид (ГМФА) и им подобные. Могут также использоваться смеси перечисленных растворителей в любых пропорциях. Примеры неполярных органических растворителей включают без ограничений тетрагидрофуран (ТГФ), н-гексан, н-гептан, петролейный эфир и им подобные. Могут также использоваться галогенсодержащие растворители, например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и им подобные. Также допускается применение дальнейших сочетаний любого полярного и неполярного растворителей, например, МП/гексан, МП/гептан и пр.

Как уже отмечалось, в способе настоящего изобретения используется основание на стадии (b) способа настоящего изобретения. На этой стадии способа настоящего изобретения может обычно использоваться любое основание, которое в состоянии вызвать необходимое превращение. Как правило, на данной стадии удобно использовать органическое основание, особенно органическое основание, которое растворимо в используемом растворителе. Поэтому реакция может проводиться в гомогенных условиях. Кроме того, основание, которое имеет значение pK_a, по крайней мере, почти такое же, как и у индола, является более подходящим на данной стадии способа настоящего изобретения.

К подходящим органическим основаниям на данной стадии относятся алкоксиды щелочных металлов. Примеры подходящих алкоксидов щелочных металлов без ограничения включают метоксид лития, этоксид лития, изопропоксид лития, трет-бутоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия, метоксид цезия, этоксид цезия, изопропоксид цезия, трет-бутоксид цезия и им подобные. Может также использоваться смесь органических оснований. Было установлено, что трет-бутоксид калия является особенно подходящим алкоксидом щелочных металлов с практической точки зрения способа настоящего изобретения.

Растворитель, используемый на стадии (с) способа настоящего изобретения, также является апротонным растворителем. На данной стадии способа настоящего изобретения может использоваться любой из перечисленных выше апротонных растворителей. На данной стадии также может использоваться тот же растворитель, что и на стадиях (а) и (b). Например, к таким растворителям без ограничений относятся МП, ДМФА, ДМАА и им подобные и/или их смеси.

В способе настоящего изобретения может использоваться любая температура реакции, которая сможет привести к желаемому результату. Значение подходящей температуры реакции может обычно находиться в диапазоне низких или комнатных температур. Например, температура реакции примерно от -5°С до примерно 40°С пригодна для проведения способа настоящего изобретения. Для способа настоящего изобретения более подходящей является температура реакции от примерно 0°С до примерно 25°С. Среди специалистов в данной области принято считать и принимать во внимание, что более высокие температуры обычно повышают скорость реакции. Поэтому в определенных случаях могут быть использованы более высокие значения температуры, то есть значения температуры, превышающие комнатную, вплоть до температуры обратной перегонки растворителя.

В общем случае способ настоящего изобретения проводится с избыточным количеством основания. Например, основание может присутствовать в количестве от примерно 1 моля до примерно 10 молей по отношению к соединению формулы I. Вместе с тем для проведения способа настоящего изобретения основание может присутствовать в количестве от примерно 3 молей до примерно 6 молей по отношению к соединению формулы I.

Точно так же ГОСК присутствует в избыточных количествах по сравнению с соединением формулы (I). Обычно удобно использовать избыток ГОСК более 1 моля в способе настоящего изобретения. Более того, было установлено, что только примерно двухмолярного избытка ГОСК достаточно для получения оптимальных результатов в практическом применении настоящего изобретения.

Смешение реакционных растворов, приготовленных на стадиях (a) и (b), с растворами реагентов на стадии (с) может осуществляться с применением любых известных методов данной области. Например, такое смешение на стадии (d) может без ограничений проводиться в реакторе непрерывного действия, в который постоянно поступают реагенты, или посредством статического смешения, например статического смешения с ограниченным временем пребывания, или статического смешения с замкнутой системой, или посредством микрореактора. Для этой цели могут быть использованы различные известные статические смесители, реакторы непрерывного действия и микрореакторы. Непрерывные реакции могут проводиться в непрерывном или периодическом режиме с применением методов, известных специалистам в данной области.

Смешение на стадии (d) также может осуществляться в реакторе периодического действия. Могут использоваться любые реакторы, которые будут приводить к желаемому результату. Например, в периодическом режиме действия реакционные растворы со стадий (а) и (b) подаются в такой реактор, как реактор смешения, в котором содержатся реакционные растворы после стадии (с). На такое смешение реакционных растворов в подобном режиме действия могут оказывать влияние различные модицификации, известные специалистам в данной области.

Как уже отмечалось выше в настоящем документе, в способе настоящего изобретения могут быть использованы различные азотсодержащие гетероциклические соединения. Например, в способе настоящего изобретения может без ограничений использоваться соединение формулы (I), в котором R и R₁ представляют водород, а R₂ представляет метил. Также предпочтительным является соединение формулы (I), в котором R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо. Конкретные примеры таких соединений описаны выше в настоящем документе. Например, может использоваться замещенный или незамещенный карбазол.

В другом аспекте настоящего изобретения также предлагается другой описанный здесь способ получения соединения формулы II. Способ, касающийся данного аспекта изобретения, включает следующие стадии. На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты и соединения формулы I в соответствующем органическом растворителе. На стадии (b) раствор подходящего основания готовят в подходящем органическом растворителе. На стадии (с) раствор, приготовленный на стадии (а), одновременно и пропорционально смешивают с раствором, приготовленным на стадии (b), при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами. Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше.

Опять же, упомянутый выше способ настоящего изобретения может проводиться с использованием любого реактора, известного в данной области. Например, может без ограничений использоваться реактор смешения, реактор непрерывного действия, микрореактор или статический смеситель. Упомянутый выше способ настоящего изобретения особенно удобен для проведения реакции аминирования в проточном реакторе смешения.

В данном осуществлении настоящего изобретения могут использоваться любые растворители, подходящие для проведения такой реакции. Еще более удобно то, что все растворители, перечисленные выше в настоящем документе, могут также использоваться в настоящем осуществлении изобретения. Обычно более подходящими растворителями являются описанные здесь апротонные растворители, например, МП, ДМФА или ДМАА.

В настоящем осуществлении в качестве основания используется то, которое будет обеспечивать намеченный результат. Может использоваться любое из известных оснований. Вместе с тем в данном осуществлении изобретения более подходящим может быть использование такого основания, как описанное выше органическое основание. Как правило, удобнее использовать органическое основание, которое растворимо в описанном выше использованном растворителе. Конкретные примеры органических оснований, которые подходят для настоящего осуществления, включают алкоксиды щелочных металлов, например трет-бутоксид калия.

Специалисты в данной области также принимают во внимание то, что в данном осуществлении способа настоящего изобретения может использоваться любая температура реакции, которая будет приводить к намеченному результату. Подчеркнем, что как это было описано выше, для осуществления способа настоящего изобретения обычно подходят температуры от низких до комнатных значений. Вместе с тем в определенных ситуациях реакцию можно проводить при температурах выше комнатной.

Кроме того, обычно удобно проводить такой способ настоящего изобретения с избыточными количествами основания, а также ГОСК, по отношению к соединению формулы (I). Более того, как отмечалось выше, даже в настоящем осуществлении достаточно примерно двухмолярного избытка ГОСК для получения оптимальных результатов. Аналогичным образом может использоваться от примерно 1 моля до примерно 10 молей избытка основания, но, как отмечалось выше в настоящем документе, основание может присутствовать в количестве от примерно 3 молей до примерно 6 молей по отношению к соединению формулы I.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается способ получения соединения формулы IV.

(IV)

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии. Как указывалось выше, раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты в подходящем органическом растворителе и раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе одновременно и пропорционально добавляются к раствору описанного здесь соединения формулы I в подходящем органическом растворителе при подходящей температуре реакции, причем описанное здесь соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд. Данная реакция приводит к описанному здесь соединению формулы (II).

Полученное N-аминоиндольное соединение (II) затем вступает в реакцию в том же реакционном сосуде с соединением формулы (III):

(III)

для получения соединения формулы (IV). Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше, а R₃ и R₄ одинаковы или различны и каждый из них независимым образом выбирается из группы, включающей водород или C₁-C₄-алкил.

В данном осуществлении настоящего изобретения аминирование соединения формулы (I) до соединения формулы (II) проводится с применением методов, которые по сути аналогичны описанным выше в двух других осуществлениях настоящего изобретения. Таким образом, в настоящем осуществлении могут использоваться все описанные выше растворители, основания и реакционные сосуды. Точно так же могут использоваться те же реакционные условия, что и описанные выше. В общем случае могут использоваться апротонные растворители, например, МП, ДМФА или ДМАА и органические основания, например, трет-бутоксид калия, с ГОСК при температурах в интервале от примерно -5°С до примерно 40°С. Особенно предпочтительны температуры в интервале от примерно 0°С до примерно 25°С.

Кроме того, как отмечалось выше, обычно удобно проводить такой способ настоящего изобретения с избыточными количествами основания, а также ГОСК по отношению к соединению формулы (I). Более того, как отмечалось выше, даже в настоящем осуществлении только примерно двухмолярного избытка ГОСК достаточно для получения оптимальных результатов. Аналогичным образом, может использоваться от примерно 1 моля до примерно 10 молей избытка основания, но, как отмечалось выше в настоящем документе, основание может присутствовать в количестве от примерно 3 молей до примерно 6 молей по отношению к соединению формулы I.

Более того, уже было установлено, что реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) можно проводить в том же реакционном сосуде добавлением соединения формулы (III). Соединение формулы (III) обычно может добавляться без других реагентов после образования соединения формулы (II). Вместе с тем может быть полезным добавлять некоторые органические или неорганические кислоты. К подходящим органическим кислотам относятся уксусная кислоты, пропионовая кислота, н-масляная кислота и им подобные. Было также установлено, что реакции способствует использование воды в смеси с органической кислотой. К подходящим неорганическим кислотам относятся соляная кислота, азотная кислота, серная кислота и им подобные. Кислота обычно добавляется так, чтобы pH реакционной среды поддерживался на уровне 4.

Такая реакция присоединения обычно может проводиться при комнатных температурах, но могут также использоваться температуры ниже и выше комнатной в зависимости от применяемых классов соединений формул (II) и (III). Обычно могут использоваться температуры в интервале от примерно 0°С до примерно 100°С. Предпочтительны температуры в интервале от примерно 5°С до примерно 30°С. В частности, предпочтительны комнатные температуры порядка 20°С.

В способе настоящего изобретения могут быть использованы различные соединения формулы (III). Примеры таких соединений без ограничения включают различные известные альдегиды и кетоны. К конкретным примерам альдегидов без ограничений относятся формальдегид, ацетальдегид, пропионовый альдегид, н-бутиральдегид, изобутиральдегид, бензальдегид, фенилацетальдегид и им подобные. Подходящими кетонами для такого способа без ограничений являются ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, ацетофенон, бензофенон и им подобные. В общем случае альдегиды - более подходящие реагенты в данном способе настоящего изобретения, причем пропионовый альдегид является наиболее удобным соединением формулы (III).

В одном из дополнительных аспектов настоящего изобретения осуществление настоящего изобретения включает продукт, получающийся в соответствии с способом настоящего изобретения. В частности, продукт, образующийся в соответствии с таким способом настоящего изобретения, в котором R, R₁ и R₄ представляют водород, R₂ представляет метил, а R₃ представляет этил. Более точно, продукт, образующийся в соответствии с таким способом настоящего изобретения, представляет собой 3-метил-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амин.

Наконец, еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается способ получения соединения формулы VI

(VI).

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии.

На стадии (a) осуществления такого способа настоящего изобретения сначала получают описанное здесь соединение формулы (IV), по существу придерживась метода, приведенного в упомянутом выше осуществлении. То есть раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты в подходящем органическом растворителе и раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе одновременно и пропорционально добавляются к раствору соединения формулы I в подходящем органическом растворителе при подходящей температуре реакции, причем описанное здесь соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд. Данная реакция приводит к описанному здесь соединению формулы (II).

Полученное N-аминоиндольное соединение (II) затем вступает в реакцию в том же реакционном сосуде с соединением формулы (III) для получения соединения формулы (IV).

На стадии (b) такого способа настоящего изобретения соединение формулы (IV) реагирует с подходящим восстановителем для образования соединения формулы (V)

(V).

Наконец, затем на стадии (с) такого способа настоящего изобретения соединение формулы (V) реагирует с соединением формулы (VII)

(VII)

в присутствии подходящего основания в подходящем органическом растворителе для получения соединения формулы (VI). Соединение формулы (VI) дополнительно обрабатывается неорганической кислотой, например соляной кислотой, для получения соли (например, гидрохлорида) соединения формулы (VI). Где R, R₁, R₂, R₃, R₄ и m соответствуют определенным выше. R₅ представляет водород, нитро-, аминогруппу, галоген, C_1-4-алкил, C_1-4-алканоиламино, фенил-C_1-4-алканоиламино, фенилкарбониламино, алкиламино или фенил-C_1-4-алкиламино; X представляет галоген; n равно 1 или 2 и p равно 0 или 1.

Опять же, следует понимать, что стадии, обсуждавшиеся выше в настоящем документе, приводятся исключительно в иллюстративных целях. Очередность, в которой проводятся указанные стадии, может меняться, и/или одна или несколько таких стадий могут проводиться совместно и/или одновременно. Таким образом, различные модификации указанных стадий также составляют часть настоящего изобретения. Более того, все перечисленные стадии могут проводиться в том же реакционном сосуде в ходе одной операции в периодическом режиме или в реакторе непрерывного действия.

Таким образом, в соответствии с таким аспектом данного изобретения на стадии (а) настоящего осуществления аминирование соединения формулы (I) для получения соединения формулы (II) проводится по существу так же, как это описано выше, с использованием растворителя, предпочтительно апротонного растворителя, основания, предпочтительно органического основания, и ГОСК при температурах реакции в интервале от низкой до комнатной.

Полученное таким способом соединение формулы (II) затем превращается в соединение формулы (IV), обычно в том же реакционном сосуде, в ходе реакции с соединением формулы (III), как это описано выше. Условия реакции и подходящие соединения формулы (III) соответствуют описанному выше.

Как уже отмечалось, соединение формулы (IV) затем восстанавливается в соединение формулы (V). Такая реакция восстановления может проводиться с использованием любых известных в данной области методов. Обычно восстановление может проводиться с использованием любого из C=N восстановителей, например, таких, которые, как правило, применяются для восстановления основания Шиффа, гидразона или имина. Примеры подходящих восстановителей без ограничения включают алюмогидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид натрия в смеси с ледяной уксусной кислотой, ацетоксиборгидрид натрия, диацетоксиборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, натрий-этанол, водород с катализатором и им подобные.

Могут также использоваться другие восстановители, например гидрохлорид дибутилолова (Bu₂SnClH) в ГМФА. Могут также использоваться различные борсодержащие реагенты. Конкретные примеры включают диборан, бор-сульфидный комплекс, например, бор-диметилсульфид или комплекс бор-1,4-тиоксан; борные эфираты, например, комплекс бор-ТГФ; комплекс бор-амин, например, бор-аммиак, бор-трет-бутиламин, бор-N-этилдиизопропиламин, бор-N-этилморфолин, бор-N-метилморфолин, бор-морфолин, бор-пиперидин, бор-пиридин, бор-триэтиламин и бор-триметиламин; комплекс бор-фосфин, например бор-трибутилфосфин или бор-трифенилфосфин; смесь боргидридов, например боргидрид натрия и боргидрид тетраалкиламмония; реагент, служащий для генерации борана в ходе реакции, например, сочетание боргидрида натрия и иода, боргидрида натрия и BF₃-диэфирата, боргидрида натрия и трихлорметилсилана, боргидрида тетраалкиламмония и алкилбромида, например н-бутилбромида; и пр. В настоящее время установлено, что боргидрид натрия в присутствии ледяной уксусной кислоты, как правило, оказывается более подходящим восстановителем на данной стадии способа настоящего изобретения.

Реакция восстановления также проводится в присутствии подходящего органического растворителя. Обычно для проведения стадии восстановления более подходящим является апротонный полярный растворитель, например один из описанных в настоящем документе. Конкретные примеры таких органических растворителей включают без ограничений МП, ДМФА, ДМАА, ТГФ, гептан, гексан, толуол, петролейный эфир и им подобные.

В настоящее время был установлен удивительный факт, свидетельствующий о том, что смесь полярного апротонного растворителя и неполярного растворителя обеспечивает особые преимущества при проведении такой стадии восстановления. Конкретные примеры таких смесей растворителей включают без ограничений МП/гептан, МП/гексан, МП/петролейный эфир, ДМФА/гексан, ДМФА/н-гептан и им подобные. В частности, в настоящее время установлено, что смесь МП и н-гептана обеспечивает определенные преимущества в данном способе настоящего изобретения, так как значительно снижает пенообразование реагентов.

Восстановление соединения формулы (IV) до соединения формулы (V) может обычно выполняться при любой температуре, которая будет приводить к желаемому результату. Таким образом реакцию можно проводить как при комнатной температуре, так и при более низкох или более высоких температурах, в зависимости от класса применяемых соединений и реагентов. Обычно реакцию проводят при температуре от примерно 0°С до примерно 60°С. Как правило, реакцию проводят при температуре от примерно 5°С до примерно 40°С. Предпочтительна температура порядка 30°С.

Соединение формулы (V) может быть затем выделено в форме подходящей соли, например гидрохлорида, посредством реакции с подходящей кислотой, например соляной кислотой. В общем случае соли соединений формулы (V) представляют собой кристаллические твердые вещества, что, тем самым, обуславливает метод очистки соединений формулы (V) при необходимости до их преобразования в соединение формулы (VI) в последующей реакции с соединением формулы (VII).

Реакция соединения формулы (V) может проводиться с разнообразными производными пиридина формулы (VII) для получения соединения формулы (VI), предпочтительно с соединением формулы (VII), в котором X представляет Cl, и p равно 0. Примеры таких соединений формулы (VII) без ограничения включают 4-хлорпиридин, 4-хлор-3-фторпиридин, 4-хлор-2-фторпиридин и 4-хлор-3,5-дифторпиридин.

Реакция проводится в апротонном полярном растворителе, который использовался на предыдущей стадии способа, например, без ограничений МП, ДМФА, ДМАА, ТГФ, гептан, гексан, толуол, петролейный эфир и им подобные, или в смеси полярного апротонного растворителя и неполярного растворителя, например, без ограничений МП/гептан, МП/гексан, МП/петролейный эфир, ДМФА/гексан, ДМФА/н-гептан и им подобные. На данной стадии способа настоящего изобретения могут также использоваться различные другие растворители. Примеры растворителей, которые подходят для применения на данной стадии, включают эфирные растворители, например, бис-(2-метоксиэтиловый) эфир, диэтиловый эфир, диметоксиэфир, диоксан или ТГФ; описанные здесь полярные апротонные растворители, к которым относятся ДМФА, ДМАА, ГМФА или ДМСО; или протонные растворители, например, метанол, этанол, изопропанол и им подобные. Кроме того, как уже отмечалось, может также использоваться любое сочетание смесей таких растворителей. Такая реакция, как правило, проводится с использованием того же растворителя, например, МП или смеси МП и гептана.

К подходящим органическим основаниям на данной стадии относятся алкоксиды щелочных металлов. Примеры подходящих алкоксидов щелочных металлов без ограничения включают метоксид лития, этоксид лития, изопропоксид лития, трет-бутоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия, метоксид цезия, этоксид цезия, изопропоксид цезия, трет-бутоксид цезия и им подобные; гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия или гидрид калия и им подобные. Может также использоваться смесь органических оснований. Было установлено, что трет-бутоксид калия является особенно подходящим алкоксидом щелочных металлов с практической точки зрения данной стадии способа настоящего изобретения.

Реакция соединения формулы (V) с производным пиридина (VII) с образованием соединения формулы (VI) может обычно выполняться при любой температуре, которая будет приводить к желаемому результату. Таким образом, в зависимости от класса применяемых соединений и реагентов реакцию можно проводить при низких, комнатных и высоких температурах. Обычно реакцию проводят при температуре от примерно 70°С до примерно 150°С.

Соединение формулы (VI) может далее реагировать с подходящей неорганической кислотой с образованием подходящей соли соединения формулы (VI). Примером такой неорганической кислоты является соляная кислота, приводящая к образованию гидрохлорида соединения формулы (VI). Соли соединений формулы (VI) обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, что, тем самым, обуславливает метод очистки соединений формулы (VI) при необходимости их использования, например, в фармацевтических целях.

Реакция может проводиться в том же или в другом реакционном сосуде после выделения соединения формулы (V) в соответствии с приведенным выше методом. Упомянутый выше способ настоящего изобретения может проводиться с использованием любого реактора, известного в данной области. Опять же, могут использоваться реактор смешения, реактор непрерывного действия, микрореактор или статический смеситель. Упомянутый выше способ настоящего изобретения особенно удобен для проведения реакции сочетания в статическом смесителе с замкнутой системой или в проточном реакторе смешения. Реакция преимущественно проводится в периодическом режиме.

В одном из дополнительных аспектов настоящего изобретения осуществление настоящего изобретения включает продукт, получающийся в соответствии со способом настоящего изобретения. В частности, получаемым продуктом является N-(н-пропил)-N-(3-фтор-4-пиридинил)-1H-3-метилиндол-1-амин гидрохлорид.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается синтез соединения формулы (IV), в котором упомянутые заместители соответствуют описанным здесь при условии, что если R и R₃ представляют водород, то R₄ не является водородом или метилом.

Как уже отмечалось, до настоящего времени было известно небольшое число соединений формулы (IV), которые поэтому были исключены из объема настоящего изобретения. Например, в работе Somei, et al. Tet. Lett. No. 41, pp 3605-3608 (1974), которая в силу ссылки на нее включена в настоящий документ, описаны соединения формулы (IV), в которых m=0, R, R_1, R₃ = H, R₂ = метил, R₄ = метил.

Еще в одном аспекте данного осуществления настоящего изобретения подходящим соединением формулы (IV) является соединение, в котором R, R₁ и R₃ представляют водород, а R₂ представляет метил. К конкретным соединениям в рамках настоящего изобретения без каких-либо ограничений относятся следующие:

3-метил-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амин;

N-(пропилиден)-1H-индол-1-амин;

5-бензилокси-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амин;

5-метокси-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амин; и

N-(пропилиден)-1H-карбазол-1-амин.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые приводятся для целей пояснения и никак не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры (общая часть)

В приведенных ниже примерах используются следующие сокращения:

ГОСК гидроксиламин-О-сульфоновая кислота ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография KOtBu трет-бутоксид калия МП N-метилпирролидинон ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Общие аналитические методы, используемые для определения характеристик: Для определения характеристик соединений, полученных в соответствии с практикой настоящего изобретения, были использованы самые различные аналитические методы:

¹H, ¹³C и ¹⁹F ЯМР спектры записывали с помощью спектрометров Varian XL300 или Gemini 300 с рабочей частотой 300, 75 и 282 МГц, соответственно. Спектральные данные ¹H ЯМР представлены в шкале d в миллионных долях (м.д.) по отношению к тетраметилсилану (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, и в сводных данных используются следующие сокращения: с = синглет; д = дублет; т = триплет; кв = квартет; м = мультиплет; дд = дублет дублетов; уш = уширенный. Данные ВЭЖХ были получены на жидкостном хроматографе Perkin-Elmer Integral 4000, причем обычно использовалась колонка 3,9 × 150 мм, Waters Symmetry C₁₈, 5 мкм, изократическая подвижная фаза ацетонитрил/0,1 N формиат аммония, расход 1,0 мл/мин и УФ-детектирование. Масс-спектры регистрировались на масс-спектрометре Finnigan TSQ 700. Элементный анализ производился Robertson Microlit, Inc. Другие сокращения, использованные в настоящем документе, включают: ЖХ = жидкостный хроматограф; МС = масс-спектр; ЭР/МС = электрораспыление/масс-спектр; RT = время удерживания; M⁺ = молекулярный ион.

Пример 1

1H-Индол-1-амин

Раствор 33,8 кг (32,8 кг в пересчете на 97% чистоту) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) и 15,8 кг (15,6 кг в пересчете на 99% чистоту) индола в 120,2 кг N-метилпирролидинона (МП) готовят и охлаждают до 0-5°C. Второй раствор готовят из 67,0 кг (63,7 кг в пересчете на 95% чистоту) трет-бутоксида калия и 122,6 кг МП. В сосуд для аминирования загружают 47,0 кг МП и первоначальную порцию 2,2 кг раствора трет-бутоксида калия в МП. Затем одновременно и пропорционально дозируют раствор ГОСК/индол/МП и остальную часть раствора трет-бутоксида калия/МП с помощью системы насосов-дозаторов, включающей плунжерный насос с двойной головкой и массовые расходомеры Кориолиса, в сосуд для аминирования в течение 185 минут, одновременно поддерживая температуру реакции в интервале 20-30°C для получения раствора, содержащего 15,9 кг (выход 90,2%) 1H-индол-1-амина (по данным анализа ВЭЖХ с внешним стандартом).

Пример 2

5-Бензилокси-1H-индол-1-амин

Раствор 5,3 кг (5,2 кг в пересчете на 97% чистоту) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в 19,1 кг N-метилпирролидинона (МП) готовят и охлаждают до 0-5°C. Второй раствор готовят из 10,6 кг (10,0 кг в пересчете на 95% чистоту) трет-бутоксида калия и 19,3 кг МП. В сосуд для аминирования загружали 5,0 кг (4,7 кг в пересчете на 94% чистоту) 5-бензилоксииндола, 15,5 кг МП и первоначальную порцию 0,4 кг раствора трет-бутоксида калия в МП. Затем одновременно и пропорционально дозируют раствор ГОСК/МП и остальную часть раствора трет-бутоксида калия/МП в сосуд для аминирования в течение 166 минут, одновременно поддерживая температуру реакции в интервале 14-29°C для получения раствора, содержащего 4,3 кг (выход 86,0%) 5-бензилокси-1Н-индол-1-амина (по данным анализа ВЭЖХ с внешним стандартом). После добавления 105 л воды и охлаждения до 0-5°C смесь фильтруют. Отфильтрованный осадок суспендируют в 63 л н-бутилацетата и 8,5 л воды, затем фильтруют. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении для получения твердого вещества, содержащего 3,9 кг (выход 77,4%) 5-бензилокси-1H-индол-1-амина (по данным анализа ВЭЖХ с внешним стандартом).

Пример 3

5-Метокси-1H-индол-1-амин

Раствор 10,0 г (9,7 г в пересчете на 97% чистоту) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в 33,7 г N-метилпирролидинона (МП) готовят и охлаждают до 0-5°C. Второй раствор готовят из 20,1 г (19,1 г в пересчете на 95% чистоту) трет-бутоксида калия и 34,4 г МП. В сосуд для аминирования загружают 5,9 г 5-метоксииндола, 17,8 г МП и первоначальную порцию 0,7 г раствора трет-бутоксида калия в МП. Затем одновременно и пропорционально дозируют раствор ГОСК/МП и остальную часть раствора трет-бутоксида калия/МП в сосуд для аминирования в течение 86 минут, одновременно поддерживая температуру реакции в интервале 15-22°C для получения раствора, содержащего 5,6 г (выход 87%) 5-метокси-1Н-индол-1-амина (по данным анализа ВЭЖХ с внешним стандартом).

Пример 4

1H-Карбазол-1-амин

Раствор 10,0 г (9,7 г в пересчете на 97% чистоту) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в 35,9 г N-метилпирролидинона (МП) готовят и охлаждают до 0-5°C. Второй раствор готовят из 20,3 г (19,3 г в пересчете на 95% чистоту) трет-бутоксида калия и 35,3 г МП. В сосуд для аминирования загружают 7,0 г (6,7 г в пересчете на 99% чистоту) карбазола, 21,7 г МП и первоначальную порцию 1,3 г раствора трет-бутоксида калия в МП. Затем одновременно и пропорционально дозируют раствор ГОСК/МП и остальную часть раствора трет-бутоксида калия/МП в сосуд для аминирования в течение 86 минут, одновременно поддерживая температуру реакции в интервале 22-30°C для получения раствора, содержащего 1Н-карбазол-1-амина с выходом 85% (по данным ВЭЖХ).

Пример 5

1H-3-Метилиндол-1-амин

Раствор KOtBu/МП 36,1% (по весу) (достаточный для двух порций аминирования) готовят посредством загрузки в 30-галлонный реактор «Хастеллой» в атмосфере азота 35,6 кг трет-бутоксида калия и 63,1 кг N-метилпирролидинона (МП), затем перемешивают при 20-25°C в течение 30 мин. Раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) 19,0% (по весу) в МП (достаточный для двух порций аминирования) готовят посредством загрузки в 30-галлонный реактор «Хастеллой» в атмосфере азота 75,4 кг МП и в сумме 17,7 кг ГОСК (тремя порциями в течение 45 мин), перемешивая при 30-35°C в течение 40 мин (до полного растворения) с последующим охлаждением до 10°C. Сосуд для аминирования готовят, загружая в 30-галлонный эмалированный стальной реактор в атмосфере азота 4,5 кг (34,3 моля) 3-метилиндола, 10,0 л МП и 0,4 кг (0,1 экв.) трет-бутоксида калия. Пропорциональная дозирующая система, включающая плунжерный насос с двойной головкой и два массовых расходомера, используется для одновременной подачи раствора ГОСК со скоростью 0,47 кг/мин и подачи раствора KOtBu со скоростью 0,49 кг/мин в реактор аминирования (через погружные барботирующие трубки в сосуде для аминирования). Температура незначительно экзотермического процесса аминирования контролируется в пределах 25-35°C посредством регулирования охлаждения рубашки. Подача прекращается через 90 мин, после чего загружается в сумме 43,9 кг раствора KOtBu (4,1 экв.) и 42,0 кг раствора ГОСК (2,1 экв.) и достигается 97%-ное превращение в N-амино-3-метилиндол (по результатам анализа ВЭЖХ). Операция проводится в две загрузки. Половина партии переносится в сосуд для гашения (30-галлонный реактор), содержащий 60 л холодной воды и 12 л толуола. После перемешивания в течение 10 мин при 20-25°C проводится разделение фаз. Водную фазу экстрагируют 3 × 12-литровыми порциями толуола. Вторую половину партии обрабатывают аналогичным образом. Органические фазы каждой порции обработки объединяют и концентрируют (60°C, <50 мбар, 50-литровый роторный испаритель) для получения 5,2 кг N-амино-3-метилиндола в виде тестообразного твердого вещества, что соответствует 4,5 кг продукта с поправкой на растворитель согласно данным ЯМР (3,4 вес. % толуола и 6,9 вес. % МП), выход 89,7%, чистота 95,9% по результатам анализа ВЭЖХ.

Аналогичным образом, второе аминирование проводится в соответствии с описанным выше методом, с использованием оставшихся порций растворов ГОСК и KotBu для получения 4,6 кг (в пересчете) N-амино-3-метилиндола, выход 91,1%.

Пример 6

1H-Индол-1-амин

Стадия 1 - Приготовление раствора ГОСК/индол: В 50-галлонный эмалированный стальной реактор загружают 120,2 кг (116,3 л) МП при барботировании азотом и слабой откачке, при этом температура реактора поддерживается в интервале 19-23°C. При перемешивании (примерно 130 об/мин) загружают 33,8 кг (32,8 кг в пересчете на 97% чистоту) ГОСК тремя порциями (примерно 15,8 кг, 9,0 кг и 9,0 кг) через люк с интервалами примерно 15-30 мин. Следует ожидать, что в результате первичного разогрева температура возрастет на 10-15°С. Для поддержания температуры реактора в пределах 20-35°С (предпочтительно 30-35°С, чтобы способствовать растворению) через рубашку пропускают холодную воду или используют малоинтенсивный подогрев рубашки. Растворения следует ожидать через 1-2 часа перемешивания. Охлаждают содержимое реактора до температуры примерно 20°С (10-25°С) и через люк загружают 15,8 кг (15,6 кг в пересчете на 99% чистоту) индола. После растворения (несколько минут) охлаждают содержимое реактора до температуры около 0-5°С (от -5 до 15°С), снижают скорость перемешивания примерно до 50 об/мин, затем поддерживают температуру на уровне примерно 0-5°С (от -5 до 15°С) в течение всего времени дальнейшего протекания способа.

Стадия 2 - Приготовление раствора трет-бутоксида калия: В 50-галонный эмалированный стальной реактор с незаполненной линией конденсатора загружают 122,6 кг (118,7) МП при продувке азотом и слабой откачке, при этом температура реактора поддерживается в пределах 17-19°С (15-22°С). Загружают 67,0 кг (63,7 кг в пересчете на 95% чистоту) трет-бутоксида калия (KOtBu) через люк при перемешивании со скоростью примерно 150 об/мин (100-200 об/мин). Наблюдается слабый разогрев до 20-25°С. При необходимости охлаждают для поддержания температуры ниже 25°С. После достижения растворения (в течение 15-60 мин) перемешивают со скоростью примерно 50 об/мин и при температуре 17-25°С в течение всего времени дальнейшего протекания способа.

Стадия 3 - Аминирование: В 150-галонный эмалированный стальной реактор загружают 47,0 кг (45,5 л) МП при продувке азотом и слабой откачке и охлаждают до 10-22°С при перемешивании со скоростью примерно 180 об/мин. Загружают исходное количество, составляющее примерно 0,05 экв. раствора KOtBu после стадии 2 (6,7 моля, в сумме 2,2 кг раствора). Затем одновременно подают два раствора, приготовленные выше на стадиях 1 и 2 со следующими расходами: раствор ГОСК/индол после стадии 1 с расходом 0,8 л/мин = 0,9 кг/мин в течение полного времени 187,4 мин; и раствор KOtBu после стадии 2 с расходом 1,0 л/мин = 1,0 кг/мин в течение полного времени 187,4 мин через барботирующие трубки (3/8 дюйма вн. диам., трубки 304 SS), введенные в патрубки с противоположных сторон головной части реактора (отстоящие примерно на 180 градусов), поддерживая активное перемешивание (>180 об/мин) и температуру реакции примерно 15-30°С, предпочтительно 24-30°С, за счет охлаждения холодной водой. Ход реакции контролируют, отбирая образцы реакционной смеси для анализа ВЭЖХ, как подробно будет описано ниже, после добавления каждых очередных 0,5 экв. ГОСК (каждые 43 мин, 35 сек во время одновременной подачи реагентов). Одновременную пропорциональную подачу продолжают до тех пор, пока все реагенты (133,5 молей) не будут загружены, и аминирование, по данным анализа ВЭЖХ, не будет считаться завершенным. Каждый из реакторов, использованных на стадиях 1 и 2, промывают 5 л МП и переносят смыв в 150-галонный реактор, использованный на данной стадии. Полученная на данной стадии порция продукта затем используется без предварительной обработки для приготовления N-пропилиден-1H-индол-1-амина.

Контроль реакционной смеси осуществляют посредством анализа ВЭЖХ в следующих условиях:

Колонка: Phenomenex, IB-SIL 5 фенил, 150×4,6 мм, 5 мкм Подвижная фаза: 65:35 0,1 N формиат аммония/ацетонитрил Расход: 1,5 мл/мин Детектирование: УФ при 275 нм Подгот. образца: разбавить примерно 15 мкл реакционной смеси 2 мл 50:50 смесью подвижной фазы Объем пробы: 10 мкл

Пример 7

N-Пропилиден-1H-индол-1-амин

К раствору 1H-индол-1-амина, приготовленному в соответствии с методами, приведенными в примере 6, в 150-галлонном стальном реакторе при продувке азотом, слабой откачке, перемешивании со скоростью около 150 об/мин, при температуре 10-25°С (предпочтительно 10-18°С) и при медленном охлаждении рубашки добавляют примерно 21,6 кг уксусной кислоты до pH 3,9-4,0 (0,1 мл реакционной смеси в 5 мл воды) со скоростью расхода примерно 1 кг/мин. Постепенно добавляют еще HOAc, если это необходимо для достижения уровня pH. Насос промывают примерно 2 л МП. Подают 10,8 л воды (ожидается незначительное повышение температуры примерно на 3-6°С) по существу одной порцией (время добавления примерно 1 мин). Загружают 14,4 кг (13,9 кг в пересчете на 97% чистоту) пропионового альдегида со скоростью примерно 0,8 кг/мин (0,5-1,0 кг/мин), одновременно поддерживая температуру на уровне 10-24°С, предпочтительно 10-20°С. Ожидается незначительный разогрев. В зависимости от скорости добавления и охлаждения можно ожидать повышения температуры примерно на 5°С. Насос промывают примерно 3 л МП. Перемешивают при 10-24°C предпочтительно 17-20°C до тех пор, пока реакция не будет считаться завершенной по результатам анализа ВЭЖХ, условия которого подробно изложены ниже (>99% превращение за 2-3 ч). Ход реакции контролируют, отбирая образцы реакционной смеси для анализа ВЭЖХ. После того как реакция считается завершенной, проводят подготовку к вакуумной перегонке непосредственно из реактора в подходящий приемник. Ожидается, что головной погон (примерно 45-50 л) будет содержать летучие фракции, в том числе трет-бутанол и воду, и отгонка начнется при 50-70°С и давлении примерно 30-40 мм. По мере замедления скорости отгонки температуру реактора постепенно повышают до 95-100°С, давление снижают до 5-25 мм и начинают собирать МП. Собирают всего около 320 кг дистиллята (чтобы вес остатка в реакторе составил 9,5 вес. частей по отношению к первоначальной загрузке индола), затем производят впуск азота до выравнивания давления и охлаждают до 10-25°С. При необходимости или для удобства планирования перегонку можно в любой момент времени прервать пуском азота до выравнивания давления, охлаждения до <30°С, хранить реакционную смесь под азотом и при необходимости возобновить способ вновь. Реакционную смесь обрабатывают, загрузив 133 л гептана при охлаждении холодной водой для поддержания температуры экзотермического способа ниже 30°С, а затем 234 л воды через загрузочный патрубок реактора (достигается максимальный объем способа около 450 л). Перемешивают в течение >10 мин, а затем разделяют фазы. Нижнюю водную фазу экстрагируют 54 л гептана. Органические экстракты объединяют и промывают водным раствором бикарбоната калия (приготовленым из 0,6 кг бикарбоната калия, растворенного в 58 л (58-95 л) воды), а затем 58 л воды. Органические фазы концентрируют для получения сырого N-пропилиден-1H-индол-1-амина в виде маслянистой жидкости. Очистку проводят молекулярной перегонкой, первый прогон для удаления летучих фракций в испарителе примерно при 120°С и давлениии около 200-800 мбар, а затем второй прогон в испарителе при температуре 110°С и давлении 0,2-0,4 мбар для сбора очищенного продукта.

Контроль реакционной смеси осуществляют посредством анализа ВЭЖХ в следующих условиях:

Колонка: Phenomenex, IB-SIL 5 фенил, 150×4,6 мм, 5 мкм Подвижная фаза: 65:35 0,1 N формиат аммония/ацетонитрил Расход: 1,5 мл/мин Детектирование: УФ при 275 нм Подгот. образца: добавить 2 капли реакционной смеси на 1 мл ацетонитрила, ввод 10 мкл

Пример 8

N-(Пропилиден)-1H-индол-1-амин

Готовят раствор 86,6 г (771 ммоль) трет-бутоксида калия в 160 мл N-метилпирролидона (МП). Также готовят раствор 36,4 г (322 ммоль) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в 175 мл МП. Охлаждают полученный прозрачный раствор ГОСК до 10°С.

Дополнительно готовят раствор 11,9 г (102 ммоль) индола в 20 мл МП, добавляют первоначальное количество 0,08-0,12 экв. раствора KОtBu к раствору индола. Затем растворы ГОСК и KОtBu в течение периода времени, равного 60 мин, одновременно и пропорционально добавляются к реакционной смеси через плунжерный насос с двойной головкой при 20°C. После того как добавление заканчивается, к полученной темно-коричневой суспензии приливают 9 мл (500 ммоль) воды, 12 мл (300 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 15 мл (173 ммоль) пропионового альдегида. Смесь перемешивают при 20°С до завершения реакции. Реакционную смесь затем обрабатывают, добавляя 500 мл воды и 200 мл н-гептана. Фазы разделяют. Водную фазу вновь однократно экстрагируют 300 мл н-гептана и еще раз дважды 200 мл толуола. Объединенные органические фазы дважды промывают 100 мл воды. Полученный коричневый раствор в гептане упаривают досуха. В результате получают 14 г N-(пропилиден)-1H-индол-1-амина (80%) в форме коричневой жидкости.

т. кип. 130-135°C (1,3-1,4 мбар)

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 1,2 (т, 3H, CH₃), 2,5 (м, 2H, CH₂), 6,6 (д, 1H, аром.), 7,1 (т, 1H, аром.), 7,2 (т, 1H, аром.), 7,6 (дд, 2H, аром.), 8,0 (д, 1H, аром.), 8,2 (т, 1H, NCH)

МС (ЭР+, 70 эВ): 172 [M⁺], 116 [M⁺-NC₃H₆]

Пример 9

N-Пропил-1H-индол-1-амин

Готовят раствор 12,3 г (69,7 ммоль) N-(пропилиден)-1H-индол-1-амина в 45 мл МП и добавляют 1,6 г (41,8 моль) боргидрида натрия. Затем готовят раствор 2,5 г (41,8 ммоль) ледяной уксусной кислоты в 15 мл МП. К полученной выше реакционной смеси в течение 30 мин при 30°С добавляют раствор уксусной кислоты. Немедленно начинается выделение водорода. Реакционную смесь перемешивают при 35°С до завершения реакции. После завершения реакции, реакционную смесь обрабатывают, медленно добавляя 50 мл воды при 35°С. Следует внимательно следить за процессом добавления воды, чтобы свести к минимуму происходящее пенообразование, а также обеспечить достаточный объем сосуда с учетом пенообразования. Свободный объем поддерживают на уровне, примерно в три раза превышающем объем жидкого содержимого реактора с тем, чтобы контролировать пенообразование. Реакционную смесь экстрагируют 50 мл н-гептана, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу еще 25 мл н-гептана. Объединенные органические фазы упаривают досуха. В результате получают 10,9 г N-пропил-1H-индол-1-амина (90%) в форме коричневой жидкости.

т. кип. 115-125°C (1,1 мбар)

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 0,9 (т, 3H, CH₃), 1,35 (м, 2H, CH₂), 3,0 (м, 2H, NCH₂), 6,35 (д, 1H, аром.), 6,5 (т, 1H, NH), 7,0 (т, 1H, аром.), 7,15 (т, 1H, аром.), 7,4 (м, 1H, аром.), 7,5 (дд, 2H, аром.)

МС (ЭР+, 70 эВ): 174 [M⁺+H], 131 [M⁺+ H - NHC₃H₇]

Пример 10

(3-Фторпиридин-4-ил)-(индол-1-ил)-пропиламин гидрохлорид

Готовят раствор 18,0 г трет-бутоксида калия в 53 мл МП и перемешивают суспензию при 20°С до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждают до -20°C. К охлажденному раствору добавляют смесь 9,3 г (53,4 ммоль) N-пропил-1H-индол-1-амина, 7,4 г (53,4 ммоль) 4-хлор-3-фторпиридина и 53 мл МП, поддерживая при этом внутреннюю температуру реакции примерно -15°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -20°C. Реакционную смесь затем добавляют к 100 мл воды и 13 мл HCl (37%). Затем добавляют 50 мл н-гептана (2 ×) и разделяют фазы. К водной фазе добавляют 10 мл NaOH (32%) и дважды экстрагируют водную фазу 50 мл н-бутилацетата, объединенную фазу н-бутилацетата промывают 50 мл воды. К полученной фазе н-бутилацетата добавляют 4,5 мл HCl (37%). Для полного удаления воды смесь перегоняют с использованием ловушки Дина-Старка. В ходе перегонки выпадает осадок. Суспензию охлаждают до 5°C и фильтруют. После сушки при 60-70°C остается 10,8 г (3-фторпиридин-4-ил)-(индол-1-ил)-пропиламин гидрохлорида (75%) в форме желтоватого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 0,9 (т, 3H, CH₃), 1,65 (м, 2H, CH₂), 4,0 (дм, 2H, NCH₂), 6,35 (т, 1H, аром.), 6,7 (д, 1H, аром.), 7,2 (м, 2H, аром.), 7,4 (д, 1H, аром.), 7,65 (д, 1H, аром.), 7,7 (д, 1H, аром.), 8,25 (д, 1H, аром.), 8,9 (д, 1H, аром.)

МС (ХИ+): 270 [M⁺+H, свободное основание]

Пример 11

3-Метил-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амин

Готовят раствор 44,7 кг (398 моль) трет-бутоксида калия в 80 кг N-метилпирролидона (МП). Дополнительно готовят раствор 21,5 кг (190 моль) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в 98 кг МП и после образования прозрачной жидкости охлаждают раствор ГОСК до 10°C.

Готовят раствор 10 кг (76,2 моль) 3-метилиндола в 50 кг МП и добавляют первоначальное количество 0,08-0,12 экв. раствора KОtBu к раствору 3-метилиндола. Растворы ГОСК и KОtBu в течение периода времени, равного 120 мин, одновременно и пропорционально добавляются к реакционной смеси через массовые расходомеры при 20°C. После того как добавление заканчивается, к полученной темно-коричневой суспензии приливают 6,9 л (381 моль) воды, 13,7 кг (228,6 моль) уксусной кислоты (100%) и 7,5 кг (129,2 моль) пропионового альдегида. Смесь перемешивают при 20°С в течение примерно 1 ч до завершения реакции. Реакционную смесь затем обрабатывают, добавляя 248 л воды и 42 кг н-гептана. Из реакционной смеси осаждаются нежелательные соли. Полученную суспензию фильтруют и разделяют фазы. Водную фазу вновь трижды экстрагируют 42 кг н-гептана. Объединенные органические фазы дважды промывают 63 л воды. Полученный коричневый раствор в гептане упаривают досуха. В результате получают 11,6-12,5 кг 3-метил-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амина (выход 81-90%) в форме коричневой жидкости.

т. кип. 121-123°C (1 мбар)

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 1,15 (т, 3H, CH₃), 2,3 (с, 3H, CH₃), 2,45 (м, 2H, CH₂), 7,05 (т, 1H, аром.), 7,2 (т, 1H, аром.), 7,5 (2д, 2H, аром.), 7,8 (с, 1H, аром.), 8,05 (т, 1H, NCH).

МС (ХИ+): 187 [M⁺+H], 130 [M⁺-NC₃H₆]

Пример 12

3-Метил-N-пропил-1H-индол-1-амин

В сосуде объемом 800 л готовят раствор 3,0 кг (74,4 мол) боргидрида натрия и 26,8 кг (124 моль, чистота 86%) 3-метил-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амина в 108 кг МП. Готовят раствор 4,5 кг (74,4 моль) ледяной уксусной кислоты в 27 кг МП. К раствору боргидрида натрия в течение примерно 30 мин при 30°С добавляют раствор уксусной кислоты. Сразу же начинается выделение водорода. Реакционную смесь перемешивают при 30°С до завершения реакции (~1 ч). К реакционной смеси добавляют 6,3 кг этанола, сразу же начинается пенообразование. Реакционную смесь затем обрабатывают, осторожно добавляя 80 л воды. Во время добавления воды следует обращать внимание на контроль пенообразования, рекомендуется добавлять воду медленно, особенно в начале способа во избежании неуправляемого пенообразования. Первые 1-2 л воды добавляют осторожно, чтобы пенообразование не происходило либо было минимальным. Реакционную смесь оставляют на ночь. Водную фазу экстрагируют трижды 45 кг н-гептана и промывают объединенные органические фазы 66 л воды. Объединенные органические фазы упаривают досуха. В результате получают 22,4 кг 3-метил-N-пропил-1H-индол-1-амина (выход 90%, чистота 94%) в форме коричневой жидкости.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 0,9 (т, 3H, CH₃), 1,4 (м, 2H, CH₂), 2,2 (с, 3H, CH₃), 2,95 (м, 2H, NCH₂), 6,3 (т, 1H, NH), 7,0 (т, 1H, аром.), 7,1 (т, 1H, аром.), 7,15 (с, 1H, аром.), 7,4 (д, 1H, аром.), 7,45 (д, 1H, аром.).

МС (ХИ+): 189 [M⁺+H], 130 [M⁺-NC₃H₇]

Пример 13

3-Метил-N-пропил-1H-индол-1-амин

Готовят раствор боргидрата натрия (4,54 кг, 120 моль) в 38 кг МП. К полученному раствору добавляют раствор 3-метил-N-(пропилиден)-1H-индол-1-амина (38,6 кг, 190 моль) в 78 кг н-гептана. Готовят раствор 6,8 кг (120 моль) ледяной уксусной кислоты в 32 кг н-гептана. К раствору боргидрида натрия с помощью насоса в течение примерно 30 мин при 30°С добавляют раствор уксусной кислоты. Немедленно происходит выделение водорода. Насос промывают 3 кг н-гептана и добавляют промывную жидкость к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают при 30°С до завершения реакции (~1 ч). Реакционную смесь затем обрабатывают, добавляя 76 л воды. При добавлении воды пенообразование не наблюдается или оно может быть минимальным. Смесь перемешивают в течение ночи и разделяют фазы. Добавляют 2,82 кг HCl (30%) и 4,75 кг воды к фазе с н-гептаном, проверяют pH, если рН выше 1, добавляют дополнительное количество HCl. Полученную смесь нагревают до внутренней температуры 75°С в течение ~2 ч. Смесь охлаждают до 25°С, чтобы контролировать выделение водорода. Если выделение остаточного водорода прекращается, уровень рН доводят до 7, добавляют еще 30 кг воды, разделяют фазы и дважды промывают фазу н-гептана 37 кг воды. Фазу н-гептана упаривают досуха. В результате получают 37,5 кг 3-метил-N-пропил-1H-индол-1-амина (выход 98%) в форме коричневой жидкости.

Пример 14

(3-Фторпиридин-4-ил)-(3-метилиндол-1-ил)-пропиламин гидрохлорид

Готовят раствор 58,8 кг трет-бутоксида калия в 135,8 кг МП, перемешивают суспензию при 20°С до получения прозрачного раствора, который обозначается как раствор А.

Готовят раствор 36,1 кг (175,6 моль) 3-метил-N-пропил-1H-индол-1-амина и 24,3 кг (184,4 моль) 4-хлор-3-фторпиридина в 68,5 кг МП, который обозначается как раствор В.

Оба приготовленных выше раствора А и В одновременно добавляют (~24 кг/ч раствора A и ~17,2 кг/ч раствора В) в реактор, который предварительно заполняют 15 кг МП и 2 кг раствора А, поддерживая при этом внутреннюю температуру на уровне -20°С. Объем жидкости в реакционном сосуде поддерживается на одном уровне в течение всего времени добавления растворов А и В за счет переноса раствора после смешения в другой сосуд. Собранный таким образом реакционный раствор в другом сосуде гасят 19 кг воды. После добавления всего количества растворов А и В реактор промывают 20 кг МП. Для дальнейшей обработки добавляют 275 кг воды и экстрагируют основную водную фазу 4 раза 57 кг н-гептана. Объединенные фазы н-гептана экстрагируют дважды 175 кг воды и 13,2 кг HCl (30%), разделяют фазы и добавляют к водной фазе 30,9 кг раствора NaOH (33%). Водную фазу экстрагируют дважды 155 кг н-бутилацетата и промывают объединенные фазы н-бутилацетата 176 кг воды. Проба экстракта н-бутилацетата отбирается для анализа свободного основания. По результатам анализа фазу н-бутилацетата разбавляют так, чтобы она содержала примерно десять процентов свободного основания (по весу). Воду удаляют в вакууме и добавляют к полученной фазе н-бутилацетата 18,5 кг HCl (30%). Для полного удаления воды смесь перегоняют с использованием ловушки Дина-Старка. В ходе перегонки выпадает осадок. Суспензию охлаждают до 5°C и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают дважды 76 кг н-бутилацетата. После сушки при 60-70°C остается 43,8 кг (3-фторпиридин-4-ил)-(3-метилиндол-1-ил)-пропиламин гидрохлорида (77,3%) в форме желтоватого порошка.

т. пл. 219°C (ДСК, скорость нагрева 5°C/мин, потеря HCl и разложение)

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 0,9 (т, 3H, CH₃), 1,7 (м, 2H, CH₂), 2,5 (м, 3H, CH₃), 4,0 (дм, 2H, CH₂), 6,3 (м, 1H, аром.), 7,2 (м, 2H, аром.), 7,3 (м, 1H, аром.), 7,4 (д, 1H, аром.), 7,7 (дд, 1H, аром.), 8,2 (д, 1H, аром.), 8,9 (д, 1H, аром.)

МС (ЭР+, 70 эВ): 283 [M⁺, свободное основание], 240 [M⁺-C₃H₇], 130 [3-метилиндольный фрагмент], 96 [фторпиридиновый фрагмент]

Пример 15

4-Хлор-3-фторпиридин

В 30-галлонный реактор «Хастеллой» в атмосфере азота загружают 2,5 кг (25,8 моль) 3-фторпиридина, 3,4 кг (29,6 моль, 1,2 экв.) тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) и 20 л метилтрет-бутилового эфира (МТБЭ). Раствор охлаждают до -50°C. Всего 15,5 л (12,6 л, 29,6 моль, 1,15 экв.) 1,9 M раствора диизопропиламида лития (гептан/ТГФ/этилбензол) добавляется в течение 24 мин, одновременно поддерживая температуру в пределах от -40 до -48°C. Светло-коричневая суспензия перемешивается в течение 50 мин при температуре от -44 до -48°C. Раствор 7 кг (29,6 моль, 1,15 экв.) гексахлорэтана в 20 л МТБЭ добавляется в течение 48 мин, одновременно поддерживая температуру в пределах от -40 до -46°C. После перемешивания в течение 20 мин при -40°C реакционная смесь нагревается до 0°C, затем гасится в реакторе, содержащем 54 л холодной воды. После перемешивания при 20-25°C в течение 20 мин смесь фильтруют через целит для удаления следов эмульсии. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют 5 л МТБЭ. Органические слои объединяют, затем экстрагируют порциями (1 × 21 л, 3 × 13 л) 2 N HCl. Кислые водные фазы объединяют, разделяют 16 л МТБЭ, затем подщелачивают до pH 6,19 добавлением 6,5 кг 50% NaOH, поддерживая при этом температуру в пределах 15-20°C. Слои разделяют. Водную фазу экстрагируют 10 л МТБЭ. Объединенные органические фазы высушивают над 3,0 кг сульфата натрия, затем фильтруют и концентрируют (56°C, 575 мбар в течение большей части процесса концентрирования, 400 мбар на конечном этапе концентрирования) для получения 3,7 кг 4-хлор-3-фторпиридина в форме коричневой жидкости, что соответствует 2,4 кг в пересчете на 31,2% растворителя по ЯМР и 95,5% чистоту по ВЭЖХ, выход 70,2%.

Пример 16

(3-Фторпиридин-4-ил)-(3-метилиндол-1-ил)-пропиламин гидрохлорид

Готовят раствор 510 г (4,5 моль) трет-бутоксида калия в 1190 г МП, перемешивают суспензию при 20°С до получения прозрачного раствора (раствор А).

Готовят раствор 154,1 г (769 ммоль, чистота 94%) 3-метил-N-пропил-1H-индол-1-амина, 112,7 г (846 ммоль, чистота 99%) 4-хлор-3-фторпиридина и 622 г МП (раствор В).

Заполняют замкнутую систему 950 г раствора А, которую подсоединяют к проточному реактору смешения и статическому смесителю с циркуляционным насосом. Замкнутую систему охлаждают до -15°C. Начинают подачу раствора А в проточный реактор смешения и раствора В из статического смесителя, оба раствора добавляют в течение 53 мин при контроле постоянной температуры (-15°C). В процессе добавления объем в проточном реакторе смешения поддерживают постоянным, примерно на уровне 360 мл. Реакционную смесь гасят 247 г воды. После завершения загрузки замкнутую систему прокачивают и промывают 951 г воды. Для промывки и гашения реакционной смеси добавляют еще 1224 г воды. Водную фазу четырежды экстрагируют 380 г н-гептана. Полученную фазу н-гептана дважды экстрагируют раствором 771 г воды и 45,4 г HCl (37%). К полученной водной фазе добавляют 131 г NaOH (33%) и дважды экстрагируют 680 г н-бутилацетата. Полученную фазу н-бутилацетата однократно промывают 775 г воды. Добавляют 79,6 г HCl (37%) и перегоняют полученную смесь с ловушкой Дина-Старка в вакууме, пока не прекратится отделение воды. По мере начала кристаллизации продукта реакционную смесь охлаждают до 5°C и фильтруют продукт. Высушивают в вакууме в лотковой сушилке. В результате получают 164,4 г 3-фторпиридин-4-ил-(3-метилиндол-1-ил)-пропиламин гидрохлорида (выход 71%).

Пример 17

N-(Пропилиден)-1H-индол-1-амин

Готовят раствор 26,8 кг (239 моль) трет-бутоксида калия (KOtBu) в 50 кг N-метилпирролидона (МП). Дополнительно готовят раствор 13,8 кг (120 моль) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в 71 кг МП и после образования прозрачной жидкости охлаждают раствор ГОСК до 10°C.

Готовят раствор 6,4 кг (54,6 моль) индола в 25 кг МП. К полученному раствору добавляют ранее приготовленные растворы ГОСК и KOtBu в течение 180 мин одновременно и пропорционально через массовые расходомеры и поддерживают температуру реакционной смеси на уровне 15°C. После завершения добавления к полученной темно-коричневой суспензии приливают 4,3 л (239 моль) воды, 9,7 кг (161,5 моль) уксусной кислоты (100%) и 5,3 кг (91,3 моль) пропионового альдегида. Смесь перемешивают при 20°С в течение примерно 1 ч до завершения реакции. Реакционную смесь затем обрабатывают, добавляя 180 л воды и 21 кг н-гептана. Из реакционной смеси осаждаются нежелательные соли. Полученную суспензию фильтруют и разделяют фазы. Водную фазу вновь четырежды экстрагируют 21 кг н-гептана. Объединенные органические фазы дважды промывают 45 л воды. Полученный коричневый раствор в гептане упаривают до 15-25% раствора. В результате получают 6,3-7,0 кг N-(пропилиден)-1H-индол-1-амина (выход 67-74%в пересчете на 19,7-24,1% анализа) в форме коричневой жидкости.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 1,19 (т, 3H, CH₃), 2,48 (м, 2H, CH₂), 6,60 (д, 1H, аром.) 7,08 (т, 1H, аром.), 7,22 (т, 1H, аром.), 7,57 (д, 1H, аром.), 7,61 (д, 1H, аром.), 8,03 (д, 1H, аром), 8,19 (т, 1H, NCH).

МС (ЭР+): 173 [M⁺+H], 117 [M⁺-NC₃H₆]

Пример 18

N-Пропил-1H-индол-1-амин

Готовят раствор 0,83 кг (21,9 моль) боргидрида натрия в 16,6 кг МП. Добавляют 31,9 кг N-(пропилиден)-1H-индол-1-амина в форме 19,7% раствора в н-гептане (36,5 моль) и еще 7,7 кг н-гептана. Готовят раствор 1,32 кг (21,9 моль) ледяной уксусной кислоты в 2,8 кг н-гептана. К раствору боргидрида натрия с помощью насоса в течение периода примерно 30 мин при 30°С добавляют раствор уксусной кислоты. Немедленно начинается выделение водорода. Насос промывают 2 кг н-гептана. Реакционную смесь перемешивают при 30°С до завершения реакции (~1 ч). Реакционную смесь затем обрабатывают, добавляя 20 л воды. При добавлении воды пенообразование не наблюдается или оно может быть минимальным. Смесь перемешивают в течение ночи и разделяют фазы. Добавляют 0,9 кг HCl (30%) и 3,4 кг воды к фазе н-гептана, проверяют, находится ли рН на уровне ниже 1. При необходимости добавляют дополнительные количества HCl, если следует скорректировать рН до уровня около 1. Полученную смесь нагревают до внутренней температуры 75°C в течение ~2 ч. Смесь охлаждают до 25°C для регулирования выделения остаточного водорода. Если выделение остаточного водорода прекращается, добавляют еще 20,3 кг воды и корректируют рН до уровня >7 с помощью NaOH (33%). Фазы разделяют и фазу н-гептана промывают 20,3 кг воды. Фазу н-гептана упаривают досуха. В результате получают 5,84 кг N-пропил-1H-индол-1-амина (82,6%) в форме коричневой жидкости.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 0,91 (т, 3H, CH₃), 1,35 (м, 2H, CH₂), 3,00 (м, 2H, CH₂), 6,33 (д, 1H, аром.), 6,43 (т, 1H, NH) 7,12 (т, 1H, аром.), 6,98 (т, 1H, аром.), 7,35 (д, H, аром.), 7,46 (д, 1H, аром.), 7,50 (д, 1H, аром.).

МС (ЭР+): 175 [M⁺+H]

Пример 19

Индол-1-ил-пропилпиридин-4-иламин гидрохлорид

Готовят раствор 12,4 кг (110,7 моль) трет-бутоксида калия в 23,6 кг МП, перемешивают суспензию при 20°С до получения прозрачного раствора (раствор А).

Готовят второй раствор 5,84 кг (27,7 моль, проба 82,6%) N-пропил-1H-индол-1-амина и 4,36 кг (29,1 моль) 4-хлорпиридин гидрохлорида в 15 кг МП (раствор В).

Раствор А добавляют к раствору В, поддерживая температуру на уровне 20°С. Перемешивают в течение 1 часа и проверяют, завершилась ли реакция. Реакционную смесь гасят 135 кг воды. Корректируют значение pH раствора до примерно 2, добавляя HCl (30%), и экстрагируют дважды 20 кг н-гептана. Органический слой выливают. Корректируют значение pH водного слоя до 12, добавляя NaOH (33%), и экстрагируют дважды 16 кг н-бутилацетата. Водный слой выливают. Органический слой промывают 23 кг воды. Добавляют 10,8 кг метанольной HCl (29,9 моль, проба 10,1%) к органическому слою при 20°C. После кристаллизации охлаждают смесь до 5°C, фильтруют продукт и промывают его н-бутилацетатом. Высушивают в вакууме при 80°С в лотковой сушилке. В результате получают 5,8 кг индол-1-ил-пропилпридин-4-иламин гидрохлорида (выход 73%) в форме беловато-бежевого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц, ТМС) [d, м.д.]: 0,94 (т, 3H, CH₃), 1,62 (м, 2H, CH₂), 4,05 (дм, 2H, CH₂), 6,74 (д, 1H, аром.), 7,19 (м, 1H, аром.), 7,28 (м, 1H, аром.), 7,30 (д, 1H, аром.), 5,8-7,6 (с ушир, 2H, аром.), 7,63 (д, 1H, аром.), 7,70 (д, 1H, аром.), 8,43 (д ушир, 2H, аром.), 15,2 (с ушир, 1H, NH⁺).

МС (ЭР+): 252 [M⁺+H, свободное основание]

В приведенном ниже примере рассматривается продукт N-аминирования, полученный в соответствии с методами, сформулированными в патенте EP 0249452.

Пример для сравнения 1

1H-Индол-1-амин

Раствор 3,3 г (3,2 кг в пересчете на 97% чистоту) гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) готовили в 7,7 г воды и охлаждали до 0-5°C. В сосуд для аминирования загружали 10,0 г индола и 50,0 г воды. Затем раствор ГОСК/вода и 7,3 мл раствора 30% NaOH одновременно подавали в сосуд для аминирования в течение 120 минут, поддерживая при этом температуру реакции на уровне 20-25°C. Анализ ВЭЖХ показал, что при этом не происходило образования 1Н-индол-1-амина.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было проиллюстрировано рядом приведенных выше примеров, их не следует толковать как ограничивающие его объем, а, напротив, как отмечалось выше в настоящем документе, данное изобретение распространяется и на родственные области. Возможны различные модификации и осуществления, не отклоняющиеся от основной идеи и объема настоящего изобретения.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения формулы II

который включает стадии:

(a) приготовления раствора гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты в апротонном органическом растворителе;

(b) приготовления раствора органического основания, имеющего значение рК_а, по крайней мере, почти такое же, как у индола, в апротонном органическом растворителе;

(c) приготовления раствора соединения формулы I в апротонном органическом растворителе

;

(d) одновременное и пропорциональное смешение указанного раствора с указанной стадии (а) и указанного раствора с указанной стадии (b) с указанным раствором со стадии (с) в реакционном сосуде для аминирования, при температуре реакции от примерно -5°С до примерно 40°С для получения указанного соединения формулы (II), где

R представляет водород, C₁-C₄-алкокси или бензилокси;

R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил; или

R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическое кольцо C₅-C₈; и m равно 1. Описаны способы получения промежуточных соединений. 5 н. и 38 з.п. ф-лы.

1. Способ получения соединения формулы II:

который включает стадии:
(a) приготовления раствора гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты в апротонном органическом растворителе;
(b) приготовления раствора органического основания, имеющего значение рК_а, по крайней мере, почти такое же, как у индола, в апротонном органическом растворителе;
(c) приготовления раствора соединения формулы I в апротонном органическом растворителе;
;
(d) одновременное и пропорциональное смешение указанного раствора с указанной стадии (а) и указанного раствора с указанной стадии (b) с указанным раствором со стадии (с) в реакционном сосуде для аминирования, при температуре реакции от примерно -5°С до примерно 40°С для получения указанного соединения формулы (II);
где R представляет водород, C₁-C₄-алкокси или бензилокси;
R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил; или
R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическое кольцо C₅-C₈; и m равно 1.

2. Способ по п.1, в котором указанным апротонным растворителем на указанных стадиях (а) и (b) является N-метилпирролидинон.

3. Способ по п.1, в котором указанным апротонным растворителем на указанных стадиях (а) и (b) является N,N-диметилформамид.

4. Способ по п.1, в котором указанным апротонным растворителем на указанных стадиях (а) и (b) является N,N-диметилацетамид.

5. Способ по п.1, в котором указанным органическим основанием на указанной стадии (b) является алкоксид щелочного металла.

6. Способ по п.5, в котором указанный алкоксид щелочного металла выбирается из группы, включающей метоксид лития, этоксид лития, изопропоксид лития, трет-бутоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия, метоксид цезия, этоксид цезия, изопропоксид цезия и трет-бутоксид цезия.

7. Способ по п.5, в котором указанным алкоксидом щелочного металла является трет-бутоксид калия.

8. Способ по п.1, в котором указанным апротонным растворителем на указанной стадии (с) является N-метилпирролидинон.

9. Способ по п.1, в котором указанным апротонным растворителем на указанной стадии (с) является N,N-диметилформамид.

10. Способ по п.1, в котором указанным апротонным растворителем на указанной стадии (с) является диметилацетамид.

11. Способ по п.1, в котором указанная температура реакции составляет от примерно 0°С до примерно 25°С.

12. Способ по п.1, в котором указанное основание присутствует в количестве от примерно 1 моль до примерно 10 моль по отношению к указанному соединению формулы I.

13. Способ по п.1, в котором указанное основание присутствует в количестве от примерно 3 моль до примерно 6 моль по отношению к указанному соединению формулы I.

14. Способ по п.1, в котором указанное смешение на указанной стадии (d) осуществляется посредством статического смешения.

15. Способ по п.1, в котором указанное смешение на указанной стадии (d) осуществляется посредством реактора непрерывного смешения.

16. Способ по п.1, в котором указанное смешение на указанной стадии (d) осуществляется в реакторе периодического действия.

17. Способ по п.1, в котором R и R₁ представляют водород, a R₂ представляет метил.

18. Способ по п.1, в котором R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

19. Способ получения соединения формулы II:

который включает стадии:
(а) приготовления раствора гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и соединения формулы I;
;
в апротонном органическом растворителе;
(b) приготовление раствора органического основания, имеющего значение рК_а, по крайней мере, почти такое же, как у индола, в апротонном органическом растворителе;
(c) одновременное и пропорциональное смешение указанного раствора с указанной стадии (а) и указанного раствора с указанной стадии (b) при температуре реакции от примерно -5°С до примерно 40°С для получения указанного соединения формулы (II);
где R представляет водород, C₁-C₄-алкокси, бензилокси;
R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил; или
R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическое кольцо C₅-C₈; и
m равно 1.

20. Способ получения соединения формулы IV:

который включает:
одновременное и пропорциональное добавление раствора гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты в апротонном органическом растворителе и раствора органического основания, имеющего значение рК_а, по крайней мере, почти такое же, как у индола, в апротонном органическом растворителе к раствору соединения формулы I в апротонном органическом растворителе при температуре реакции от примерно -5°С до примерно 40°С, причем указанное соединение формулы (I) помещается в реакционный сосуд для аминирования,

для получения соединения формулы (II):

и взаимодействие указанного соединения формулы (II) в указанном реакционном сосуде с соединением формулы (III):

для получения соединения формулы (IV):
где R представляет водород;
R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них независимо выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил;
R₃ и R₄ одинаковы или различны, и каждый из них независимо выбирается из группы, включающей водород или C₁-C₄-алкил; и m отсутствует.

21. Способ по п.20, в котором указанным апротонным растворителем является N-метилпирролидинон.

22. Способ по п.20, в котором указанным апротонным растворителем является N,N-диметилформамид.

23. Способ по п.20, в котором указанным апротонным растворителем является N,N-диметилацетамид.

24. Способ по п.20, в котором указанным органическим основанием является алкоксид щелочного металла.

25. Способ по п.24, в котором указанный алкоксид щелочного металла выбирается из группы, включающей метоксид лития, этоксид лития, изопропоксид лития, трет-бутоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия, метоксид цезия, этоксид цезия, изопропоксид цезия, трет-бутоксид цезия.

26. Способ по п.24, в котором указанным алкоксидом щелочного металла является трет-бутоксид калия.

27. Способ по п.20, в котором указанная температура реакции составляет от примерно 0°С до примерно 25°С.

28. Способ по п.20, в котором указанное основание присутствует в количестве от примерно 1 моль до примерно 10 моль по отношению к указанному соединению формулы I.

29. Способ по п.20, в котором указанное основание присутствует в количестве от примерно 3 моль до примерно 6 моль по отношению к указанному соединению формулы I.

30. Способ по п.20, в котором R, R₁ и R₄ представляют водород, R₂ представляет метил, а R₃ представляет этил.

31. Способ получения соединения формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли:

который включает стадии:
(а) одновременное и пропорциональное добавление раствора гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты в апротонном органическом растворителе и раствора органического основания, имеющего значение рК_а, по крайней мере, почти такое же, как у индола, в апротонном органическом растворителе к раствору соединения формулы I в апротонном органическом растворителе при температуре реакции от примерно -5°С до примерно 40°С, причем указанное соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд для аминирования,

для получения соединения формулы (II):

и взаимодействие указанного соединения формулы (II) в указанном реакционном сосуде с соединением формулы (III):

для получения соединения формулы (IV):

(b) взаимодействие указанного соединения формулы (IV) с C=N восстановителем для образования соединения формулы (V):
;
(с) взаимодействие указанного соединения формулы (V) с соединением формулы (VII):

в присутствии органического основания, имеющего значение рК_а, по крайней мере, почти такое же, как у индола, в апротонном органическом растворителе для получения соединения формулы (VI), которое может дополнительно взаимодействовать с неорганической кислотой для получения соли соединения формулы (VI);
где R представляет водород;
R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил; или
R₃ и R₄ одинаковы или различны, и каждый из них независимо выбирается из группы, включающей водород или C₁-C₄-алкил; a m отсутствует;
R₅ представляет водород, C_1-4-алкил;
Х представляет галоген;
n равно 1; р равно 0.

32. Способ по п.31, в котором указанным восстановителем на указанной стадии (b) является боргидрид натрия.

33. Способ по п.31, в котором реакция на указанной стадии (b) проводится в N-метилпирролидиноне, N,N-диметилформамиде, диметилацетамиде, тетрагидрофуране, гептане, гексане, толуоле, петролейном эфире или их смеси.

34. Способ по п.33, в котором указанным растворителем является N-метилпирролидинон или смесь N-метилпирролидинона и н-гептана.

35. Способ по п.31, в котором указанная температура реакции на указанной стадии (а) находится в интервале от примерно 0°С до примерно 25°С.

36. Способ по п.31, в котором указанным основанием на указанной стадии (с) является трет-бутоксид калия.

37. Способ по п.31, в котором указанная стадия (с) проводится посредством статического смесителя.

38. Способ по п.31, в котором указанная стадия (с) проводится посредством проточного реактора смешения.

39. Способ по п.31, в котором указанная стадия (с) проводится в реакторе периодического действия.

40. Способ по п.31, в котором указанная стадия (с) проводится в микрореакторе.

41. Способ по п.31, в котором указанная стадия (с) проводится в проточном реакторе смешения в сочетании со статическим смесителем с замкнутой системой.

42. Соединение формулы (IV):

где R представляет водород;
R₁ и R₃ представляют водород;
R₂ представляет метил или водород; и R₄ представляет C₁-C₄-алкил; и m равно 1; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, при условии, что R₄ не является метилом.

43. Соединение по п.42, которое выбирается из группы, включающей:
3-метил-N-(пропилиден)-1Н-индол-1-амин;
N-(пропилиден)-1Н-индол-1-амин.