Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной патентной заявки США №60/701158 от 21 июля 2005 г., которая полностью включена в данное описание в качестве ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения сульфонилгалогенидов и сульфонамидов, которые полезны в качестве промежуточных соединений, например, при получении лекарственных препаратов, а также для получения сульфонамидов, применяемых в качестве фармацевтических средств.
Предпосылки изобретения
Сульфонилхлориды широко применяют в химической промышленности, в частности для получения красителей, литографских защитных покрытий и лекарственных препаратов. Их можно далее превращать в другие функциональные группы, в частности в ароматические сульфоны (путем сульфонирования ароматических субстратов методом Фриделя-Крафтса) или в сульфонамиды (путем реакции с аминами) (см., например, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology). Сульфонамиды представляют собой интегральные функциональные группы, которые входят в состав широкого спектра синтетических терапевтических препаратов, в том числе антибактериальных средств, диуретиков и ингибиторов сРLА2.
Типичный способ получения сульфонилхлоридов включает реакцию натриевой соли сульфоновой кислоты с пентахлоридом фосфора, иногда - в сочетании с оксихлоридом или тионилхлоридом фосфора, часто - при нагревании реакционной смеси (см., например, March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, p.499). Эти относительно жесткие условия реакции являются неблагоприятными для получения стерически затрудненных сульфонилхлоридов, в частности, арилалкилсульфонил-хлоридов и т.п., и могут приводить к низкому выходу вследствие удаления диоксида серы (Nakayama et al., Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). Более мягким, редко используемым способом синтеза сульфонилхлоридов является реакция тетрабутиламмониевых солей сульфоновых кислот с трифенилфосфином/сульфурилхлоридом (Wildanski et al., Tet Lett., 1992, 33, 2657-2660). Недостатком этого способа является низкий атомный выход.
Множество стерически затрудненных сульфонилгалогенидов, в частности (2-трифторметилфенил)-метансульфонилхлорид и другие арильные и гетероарильные алкилсульфонилгалогениды, является особенно полезными для получения ингибиторов сРLА2, предназначенных для лечения астмы или артритических или ревматических нарушений, что описано, например, в WO 2003/048122. Как указано выше, получение таких промежуточных соединений может быть затруднено вследствие потери диоксида серы при относительно высоких температурах и образования примесей в значительных количествах. Таким образом, требуются новые и усовершенствованные способы получения этих соединений и соответствующих сульфонамидов. Настоящее изобретение обеспечивает способы, которые помогают удовлетворить эти и другие потребности.
Краткое описание изобретения
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ синтеза, который включает реакцию соединения формулы II:
где
Аr представляет собой C1-C18 алкил, С2-С18 алкенил, С2-С18 алкинил, С3-C18 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C1-С6 галоалкил, С1-С3 пергалоалкил, С1-С6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, С1-С3 пергалоалкокси, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3, OCOR3, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил;
R представляет собой C1-C6 алкиленил;
каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6 алкил и С3-С7 циклоалкил;
или любые R1 и R2 совместно с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл;
каждый R3 независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-C6 алкил и С3-С7 циклоалкил;
М представляет собой ион металла группы I или II;
q равно 1, если М представляет собой ион металла группы I;
или q равно 2, если М представляет собой ион металла группы II; и
z равно 0 или 1;
с реагентом, несущим атом галогена в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы III:
где X представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ синтеза согласно настоящему изобретению дополнительно включает реакцию соединения формулы III с аминным реагентом, возможно, в присутствии основания в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы I:
где
каждый R4 и R5 независимо представляет собой Н, C1-C18 алкил, С2-С18 алкенил, С2-С18 алкинил, С3-С18 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C1-С6 алкокси, C1-С6 галоалкил, C1-С6 галоалкокси, арил и гетероарил;
или R4 и R5 совместно с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл.
Подробное описание вариантов реализации изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения сульфонилгалогенидов и сульфонамидов, в частности, арильных и гетероарильных алкилсульфонилгалогенидов, а также арильных и гетероарильных алкилсульфонамидов, включая (2-трифторметилфенил)-метансульфонилхлорид и (2-трифторметилфенил)-метансульфонамид, которые являются промежуточными соединениями при синтезе некоторых ингибиторов cPLA2. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают получение промежуточной сульфоновой кислоты перед превращением в сульфонилгалогенид. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ синтеза, который включает реакцию соединения формулы II:
где
Аr представляет собой C1-C18 алкил, С2-С18 алкенил, С2-C18 алкинил, С3-С18 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C1-С6 галоалкил, С1-С3 пергалоалкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 галоалкокси, С1-С3 пергалоалкокси, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3, OCOR3, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил;
R представляет собой C1-С6 алкиленил;
каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6 алкил и С3-С7 циклоалкил;
или любые R1 и R2 совместно с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл;
каждый R3 независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-С6 алкил и С3-С7 циклоалкил;
М представляет собой ион металла группы I или II;
q равно 1, если М представляет собой ион металла группы I;
или q равно 2, если М представляет собой ион металла группы II; и
z равно 0 или 1;
с реагентом, несущим атом галогена в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы III:
где X представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации способ синтеза согласно настоящему изобретению дополнительно включает реакцию соединения формулы III с аминным реагентом, возможно, в присутствии основания, в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы I:
где
каждый R4 и R5 независимо представляет собой Н, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, С3-С18 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, С1-С6 алкокси, C1-C6 галоалкил, С1-С6 галоалкокси, арил и гетероарил;
или R4 и R5 совместно с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл.
В некоторых вариантах реализации способов согласно настоящему изобретению соединение формулы I получают без выделения соединения формулы III.
Соединение формулы III является полезным в качестве химического промежуточного соединения для получения ингибиторов cPLA2, включая, например, 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{[3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту и 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту. Примеры ингибиторов cPLA2, способы и промежуточные соединения, применяемые для их получения, приведены в описаниях и формулах изобретения следующих заявок: PCT/US2002/038311 от 02 декабря 2002 г. (опубликована как WO 2003/048122), PCT/US2004/023247 от 19 июля 2004 г. (опубликована как WO 2005/012238), PCT/US2004/038335 от 16 ноября 2004 г. (опубликована как WO 2005/049566), PCT/US2005/005624 от 23 февраля 2005 г. (опубликована как WO 2005/082843), PCT/US2005/009746 от 14 марта 2005 г. (опубликована как WO 2005/097727), PCT7US2005/029338 от 18 августа 2005 г. (опубликована как WO 2006/023611), патентная заявка США №10/930534 (от 31 августа 2004 г.), патентная заявка США №10/948004 (от 23 сентября 2004 г.) и патентная заявка США №11/442199 (от 31 мая 2006 г.), каждая из которых полностью включена в данное описание посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает такие способы получения ингибиторов сРLА2, которые включают получение соединения формулы III в соответствии со способом согласно настоящему изобретению и превращение соединения формулы III в ингибитор сРLА2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ингибиторы cPLA2 включают 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{[3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту и 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способы получения ингибиторов CPLA2 формулы (А1):
где
Ar, R и z определены выше для формулы I;
R10 выбирают из группы, включающей группы -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A или -(СН2)n-O-А, при этом А выбирают из групп:
или 
где
D представляет собой C1-С6 алкил, C1-C6 алкокси, С3-С6 циклоалкил, -CF3 или -(CH2)1-3-CF3;
В и С независимо выбирают из групп фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила и пирролила, каждая из которых может содержать от 1 до 3, предпочтительно - от 1 до 2 заместителей, выбранных независимо из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -NH2, -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил), -N-C(O)-(C1-C6 алкил), -NO2 или 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S;
n представляет собой целое число от 0 до 3;
n1 представляет собой целое число от 1 до 3;
n3 представляет собой целое число от 0 до 3;
n4 представляет собой целое число от 0 до 2;
X2 выбирают из группы, включающей -О-, -СН2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -С(О)-,
, или 
;
R12 - циклическая группа, которую выбирают из групп фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила или пирролила, при этом циклическая группа содержит замещение группой формулы -(СН2)n4-СO2Н или фармацевтически допустимым имитатором или миметиком кислоты, а также может содержать замещение одним или двумя дополнительными заместителями, которые выбирают независимо из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 тиоалкил, -NH2, -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил), -N-C(O)-(C1-C6 алкил) или -NO2;
R13 выбирают из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 тиоалкил, -NH2, -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил), -N-C(O)-(C1-C6 алкил) или -NO2;
R14 выбирают из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -OCF3, -ОН, -С1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 тиоалкил, -NH2, -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил), -N-C(O)-(C1-C6 алкил), -NO2, -N-C(O)-N(C1-C3 алкил)2, -N-C(O)-NH(C1-C3 алкил), -N-C(O)-O-(C1-C3 алкил), -SO2-C1-C6 алкил, -S-C3-C6 циклоалкил, -S-CH2-C3-C6 циклоалкил, -SO2-С3-С6 циклоалкил, -SO2-СН2-С3-С6 циклоалкил, С3-С6 циклоалкил, -СН2-С3-С6 циклоалкил, -О-С3-С6 циклоалкил, -O-СН2-С3-С6 циклоалкил, фенил, бензил, бензилокси, морфолино или другие гетероциклы, в частности, пирролидин, пиперидин, пиперизин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол, при этом кольца каждой из этих групп R14 могут содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -ОН, -C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -NH2, -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил), -N-C(O)-(C1-C6 алкил), -NO2, -SO2(C1-C3 алкил), -SO2NH(C1-C3 алкил), -SO2N(C1-C3 алкил)2 и -OCF3; или их фармацевтически допустимую соль. В некоторых вариантах реализации R10 представляет собой дифенилметил.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (А1) или ее фармацевтически допустимую соль получают в результате реакции соединения формулы III с соединением формулы (В1):
где R12 представляет собой циклическую группу, выбранную из групп фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила или пирролила, и содержащую замещение группой формулы (СН2)n4-СO2Н, где карбоксильная группа может быть защищена защитной группой, а циклическая группа может также содержать 1 или 2 дополнительных заместителя, которые независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF3, -ОН, -C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 тиоалкил, -NH2, -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил), -N-C(O)-(C1-C6 алкил) или -NO2; a R10, R14, X2, n1 и n3 определены выше для получении сульфонамида и, если карбоксильная группа защищена защитной группой, то указанную защитную группу удаляют из полученного сульфонамида.
Соединения формулы II: [Ar-(R)z-SO3 -1]qM, где Ar, R и q определены выше, a z равно 1, могут быть получены, как описано в WO 2005/082843, полностью включенной в данное описание в качестве ссылки.
Общий принцип некоторых вариантов реализации способов согласно настоящему изобретению представлен на схеме I, при этом составляющие элементы указанных соединений формул I, II и III определены выше.
Как показано на этапе I схемы I, соли сульфоновой кислоты формулы II можно превратить в сульфонилгалогениды формулы III в результате реакции с реагентом, несущим замещающий атом галогена, в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора, в частности N,N-диметилформамида.
Реагенты, несущие замещающий атом галогена, которые применяют согласно настоящему изобретению, представляют собой реагенты, которые могут превращать негалоидный заместитель соединения формулы II (например, Н, ОН или ОМ) в галоидный заместитель. Реагенты, несущие замещающий атом галогена, согласно настоящему изобретению могут превращать, например, группу соли сульфоновой кислоты или группу сульфоновой кислоты в сульфонилгалогенидную группу. Специалистам в данной области техники известны многочисленные реагенты, способные превращать сульфонильную кислоту в сульфонилгалогенид. Некоторые предпочтительные реагенты, несущие замещающий атом галогена, включают SOCl2, РОСl3, ССl4/трифенилфосфин, оксалилхлорид и оксалилбромид. В некоторых более предпочтительных вариантах реализации изобретения реагент, несущий замещающий атом галогена, представляет собой оксалилхлорид. Реагент, несущий замещающий атом галогена, как правило, применяют в молярном избытке по отношению к соединению формулы II. Предпочтительно реагент, несущий замещающий атом галогена, применяют в количестве примерно 1,2 эквивалентов или более по отношению к количеству соединения формулы II. Так, например, оксалилхлорид можно применять в качестве реагента, несущего замещающий атом галогена, в молярном избытке, в частности, примерно от 1,2 до примерно 4 эквивалентов, примерно от 2 до примерно 3 эквивалентов или примерно от 2,1 до примерно 2,6 эквивалентов относительно количества соли сульфоновой кислоты (соединение формулы II). Для специалиста в данной области техники очевидно, что количество используемого реагента, несущего замещающий атом галогена, зависит, в частности, от количества растворителя, а также от природы и химической активности исходных материалов и растворителей.
Как показано на этапе I схемы I, реакцию соединения формулы II и реагента, несущего замещающий атом галогена, проводят в присутствии каталитического количества воды. Не желая ограничиваться какой-либо отдельной теорией, авторы полагают, что каталитическое количество воды способствует образованию сульфонилхлорида из натриевой соли, при этом сначала образуется соответствующая протонированная сульфоновая кислота, которая легче превращается в сульфонилхлорид, возможно, при более мягких условиях, в частности, при применении оксалилхлорида при комнатной или более низкой температуре. Молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II обычно составляет менее примерно 0,5:1 или примерно от 0,2:1 до примерно 0,4:1 или примерно 0,3:1.
Реакцию соединения формулы II с реагентом, несущим замещающий атом галогена, проводят, как правило, в присутствии сокатализатора. Не желая ограничиваться какой-либо отдельной теорией, авторы полагают, что сокатализатор способствует образованию сульфонилхлорида. Подходящие сокатализаторы включают N,N-диалкилформамиды, например, N,N-диметилформамид, а также другие реагенты, которые могут быть использованы в качестве сокатализаторов для реакций галогенирования сульфоновых кислот, например трифенилфосфиноксид. Сокатализатор, как правило, вводят в количестве, достаточном для увеличения скорости реакции. В некоторых вариантах реализации изобретения сокатализатор присутствует в количестве менее примерно одного эквивалента по отношению к количеству соли сульфоновой кислоты. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения сокатализатор присутствует в количестве примерно от 0,01 до примерно 0,5 эквивалентов или примерно от 0,1 до примерно 0,2 эквивалентов по отношению к количеству соли сульфоновой кислоты. Для специалиста в данной области техники очевидно, что количество используемого сокатализатора зависит, в частности, от количества растворителя, а также от природы и химической активности исходных материалов и растворителей.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения реакцию соединения формулы II с реагентом, несущим замещающий атом галогена, проводят в системе растворителей, которая содержит по меньшей мере один органический растворитель. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей может содержать два или более растворителей. Растворители, подходящие для введения в систему растворителей, включают апротонные органические растворители, полярные апротонные органические растворители, неполярные апротонные органические растворители и смешивающиеся с водой апротонные органические растворители. В некоторых вариантах реализации система растворителей содержит один или несколько растворителей из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диоксан, ацетон, толуол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, простой метил-t-бутиловый эфир и простой этиловый эфир. В некоторых вариантах реализации система растворителей содержит или представляет собой тетрагидрофуран.
Реакцию замещения галогена можно производить при любой подходящей температуре. Как правило, реакцию проводят при температуре ниже температуры окружающей среды. Так, например, в некоторых вариантах реализации реакцию можно провести при температуре ниже 5°С, например при температуре примерно от 0°С до примерно 5°С.
В соответствии с некоторыми вариантами настоящего реализации изобретения, и как показано на этапе 2 схемы I, сульфонилгалогениды формулы III могут реагировать с аминным реагентом, возможно, в присутствии основания в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы I:
где переменные компоненты определены выше.
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами реализации изобретения сульфонилгалогенид формулы III не требуется выделять перед реакцией с аминным реагентом.
Как правило, если в реакции с соединением формулы II используют избыток реагента, несущего замещающий атом галогена предпочтительно удалять или разрушать избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, остающийся после реакции, до начала реакции сульфонилгалогенида с аминным реагентом, чтобы предотвратить образование примесей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, можно разложить добавлением химического реагента, например, небольшого количества воды. Предпочтительно применять минимальное количество воды для разложения избытка реагента, несущего замещающий атом галогена, в частности, оксалилхлорида, поскольку сульфонил галоиды формулы III, в частности (2-трифторметилфенил)-метансульфонил-хлорид, чувствительны к гидролизу. Альтернативно избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, можно удалить, например, при помощи одной или нескольких дистилляций, дистилляции при пониженном давлении, дистилляцией, дополнительно облегченной добавлением дополнительного растворителя, или дистилляцией при пониженном давлении, дополнительно облегченной добавлением дополнительного растворителя. Если избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, удаляют при помощи дистилляции, нет необходимости продолжать дистилляцию до сухого состояния.
Термин "аминный реагент", используемый в данном описании, означает реагент, который представляет собой либо амин, способный участвовать в реакции с соединением формулы III для получения сульфонамида формулы I, либо реагент, который обеспечивает получение такого амина. В некоторых вариантах реализации изобретения аминный реагент имеет формулу HNR4R5, где R4 и R5 определены выше. Таким образом, аминные реагенты включают аммиак, первичные и вторичные амины, а также реагенты, способные выделять или образовывать амины формулы HNR4R5, например NH4OH. В некоторых вариантах реализации изобретения аминный реагент может присутствовать в чистой форме, например газообразный аммиак или диметиламин. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения аминный реагент представляет собой газообразный аммиак или NH4OH.
На этапе аминирования схемы I, когда применяют избыток аминного реагента, может образоваться галоидная неорганическая соль аммония. Такие галоидные неорганические соли аммония можно легко удалить из реакционного раствора известными способами, например фильтрацией.
Аминирование соединения формулы III (как показано на этапе 2 схемы 1) можно проводить в системе растворителей, которая может содержать один или несколько растворителей, например один органический растворитель или смесь двух или нескольких органических растворителей. Растворители, подходящие для введения в систему растворителей, могут включать один или несколько растворителей из следующей группы: тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диоксан, ацетон, толуол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, простой метил-t-бутиловый эфир и простой этиловый эфир.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения система растворителей для аминирования кроме органических растворителей включает небольшое количество воды. Полагают, что присутствие небольшого количества воды в системе растворителей способствует растворению аминного реагента. Предпочтительно поддерживать минимальное количество воды в системе растворителей, поскольку сульфонилгалогениды формулы III, в частности (2-трифторметилфенил)-метансульфонилхлорид, чувствительны к гидролизу. Так, например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вода присутствует в количестве менее примерно одного эквивалента по отношению к количеству сульфонилгалогенидного реагента. Одна из предпочтительных систем растворителей включает небольшое количество воды и тетрагидрофурана.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения реакцию соединения формулы III и аминного реагента проводят в присутствии основания. Подходящие основания включают аммиак, низшие (т.е. С1-6) триалкиламины, пиридин или неорганические основания, в частности карбонаты или бикарбонаты металлов. Во многих случаях предпочтительно, чтобы аминный реагент функционировал также в качестве основания, в частности, если аминный реагент представляет собой аммиак, или имел относительно малый размер молекулы, например, низший (т.е. C1-6) моноид и диалкиламин.
Реакцию соединения формулы III с аминным реагентом можно проводить при любой подходящей температуре. Как правило, реакцию проводят при температуре ниже температуры окружающей среды. Так, например, в некоторых вариантах реализации изобретения реакцию проводят при температуре менее примерно -10°С. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения реакцию можно проводить при температуре в пределах примерно от -20°С до примерно - 10°С.
Соли сульфоновых кислот формулы II могут представлять собой любые из множества органических солей сульфоновых кислот. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, который может содержать до пяти заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, C1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C1-С6 галоалкил, С1-С3 пергалоалкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 галоалкокси, С1-С3 пергалоалкокси, NR1R2, NR1COR3, COR3, COOR3, OCOR3, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероалкилокси, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, который может содержать до пяти заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей C1-С6 алкил, C1-С6 галоалкил, С1-С3 пергалоалкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 галоалкокси, С1-С3 пергалоалкокси, галоген, CN, NO2, NR1R2 и NR1COR3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой двузамещенную фенильную группу, содержащую заместители в положениях 2 и 6, или двузамещенную фенильную группу, содержащую заместители в положениях 3 и 4, или однозамещенную фенильную группу, содержащую заместитель в положении 2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, например хлор, C1-С6 алкил, например метил, C1-С6 алкокси, например метокси, С1-С3 пергалоалкил, например трифторметил, и С1-С3 пергалоалкокси, например трифторметокси.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий до трех замещающих групп, которые независимо выбирают из группы, включающей C1-С6 галоалкил, С1-С3 пергалоалкил и С1-С3 пергалоалкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой 2-трифторметилфенил. В других вариантах реализации изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкокси группой во втором положении, например 2-трифторметоксифенил. В других вариантах реализации изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещения двумя галогенами в положениях 3 и 4, например 3,4-дихлорфенил. В следующих вариантах реализации изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещения группами в положениях 2 и 6, например 2-фтор-6-(трифторметил)фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения z равно 1. В некоторых других вариантах реализации изобретения z равно 1, a R представляет собой С1-С4 алкилен, например метилен.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения X представляет собой Сl. В некоторых вариантах реализации изобретения М представляет собой ион Na+ или К+, предпочтительно - ион Na+.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении, R представляет собой метилен или этилен, М представляет собой ион Na+ или К+, X представляет собой Cl, q равно 1 и z равно 1.
В некоторых вариантах реализации способа синтеза согласно настоящему изобретению сокатализатор представляет собой N,N-диметилформамид, реагент, несущий замещающий атом галогена - оксалилдхлорид, а молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II составляет примерно от 0,2 до примерно 0,4.
В некоторых вариантах реализации способа синтеза согласно настоящему изобретению Аr представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении, R представляет собой метилен или этилен, М представляет собой ион Na+ или ион К+, X представляет собой Cl, q равно 1, z равно 1, сокатализатор представляет собой N,N-диметилформамид, реагент, несущий замещающий атом галогена - оксалилдхлорид, молярное отношение реагента, несущего замещающий атом галогена и соединения формулы II составляет примерно от 2 до 3, а молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II составляет примерно от 0,2 до примерно 0,4.
В некоторых вариантах реализации способа получения соединения формулы I аминный реагент представляет собой газообразный аммиак, а реакцию соединения формулы III с аминным реагентом проводят в системе растворителей, содержащей органический растворитель и небольшое количество воды.
В некоторых вариантах реализации способа получения соединения формулы I способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает выделение соединения формулы I.
В некоторых вариантах реализации способа согласно настоящему изобретению Аr представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении, R представляет собой метилен или этилен, М представляет собой ион Na+ или ион К+, X представляет собой Cl, q равно 1, z равно 1, сокатализатор представляет собой N,N-диметилформамид, реагент, несущий замещающий атом галогена - оксалилдхлорид, молярное отношение реагента, несущего замещающий атом галогена и соединения формулы II составляет примерно от 2 до 3, молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II составляет примерно от 0,2 до примерно 0,4, а соединение формулы I получают без выделения указанного соединения формулы III. В некоторых других вариантах реализации Аr представляет собой 2-трифторметилфенил.
В некоторых вариантах реализации способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают а) удаление избыточного количества реагента, несущего замещающий атом галогена и с) выделение соединения формулы I.
В некоторых вариантах реализации способов согласно настоящему изобретению соединение формулы I получают без выделения соединения формулы III.
Соединения формулы I можно выделять из реакционной смеси любым традиционным способом, в частности осаждением или фильтрацией. При этом можно использовать любой из множества хорошо известных способов инициации осаждения. В некоторых вариантах реализации изобретения реакционную смесь можно охлаждать (например, до температуры менее примерно 10°С), чтобы способствовать инициации осаждения. В некоторых вариантах реализации для инициации осаждения в реакционную смесь можно добавлять антирастворитель, в частности воду, или растворитель, содержащий воду. В некоторых вариантах реализации осаждению может способствовать снижение температуры реакционной смеси, например, ниже примерно 5°С.
Многочисленные достоинства настоящего изобретения очевидны для специалистов в данной области техники. Так, например, получение сульфонилгалогенида при умеренной температуре позволяет увеличить выход за счет исключения гидролиза сульфонилгалогенидов в присутствии воды. Кроме того, описанные здесь способы получения и выделения помогают максимизировать выходы.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения многостадийные процессы выполняют поэтапно, и каждое промежуточное соединение выделяют перед началом следующего этапа. В других вариантах реализации настоящего изобретения некоторые промежуточные соединения выделяют, а остальные - нет. И, наконец, в следующих вариантах реализации промежуточные соединения вообще не выделяют, и все реакции проводят в одном реакторе.
Применительно к приведенному выше общему описанию и указанным здесь другим группам следует понимать, что во всех случаях любая переменная группа может быть независимо замещена соответствующими допустимыми группами. Так, например, если описана структура, в которой два заместителя, выбранные из одной и той же группы, одновременно присутствуют в одном соединении, то эти два заместителя могут представлять собой различные члены одной группы.
Следует понимать, что некоторые характеристики изобретения, которые для упрощения описаны в контексте отдельных вариантов реализации, могут быть также представлены в форме комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные характеристики изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, могут быть также представлены отдельно или в форме любой соответствующей частичной комбинации.
Термин "алкил", используемый в данном описании отдельно, если не указано иного, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью. В некоторых вариантах реализации алкильная группа содержит от 1 до 18, от 1 до 12, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры насыщенных углеводородных алкильных групп включают, в частности, но без ограничения, такие химические группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутия, изобутил, втор-бутил, высшие гомологи, в частности, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п.
Термин "алкиленил" относится к двухвалентной алкильной группе с прямой или разветвленной цепью.
Используемый в данном описании термин "алкенил" относится к алкильной группе, содержащей одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Неограничительные примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил и т.п.
Используемый в данном описании термин "алкинил" относится к алкильной группе, содержащей одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Неограничительные примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и т.п.
Используемый в данном описании термин "галоалкил" относится к алкильной группе, содержащей один или несколько галоидных заместителей, в том числе, включая пергалогенированные группы. Так, примеры галоалкильных групп включают пергалоалкильные группы, в частности, CF3, C2F5, CCl3, C2Cl5 и т.п., а также группы, содержащие меньшее замещение, чем пергало, в частности, CHF2, СНСl2 и т.п. Термин "пергалоалкил" используют для обозначения алкильной группы, в которой все атомы водорода замещены атомами галогена.
Термин "алкокси", используемый в данном описании отдельно или в сочетании с другими терминами, означает -О-алкил, если не указано иного. Примеры групп алкокси включают, в частности, но без ограничения, такие химические группы, как метокси, этокси, изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин "галоалкокси", используемый в данном описании отдельно или в сочетании с другими терминами, означает -О-галоалкил, если не указано иного. Примеры групп галоалкокси включают, в частности, но без ограничения, такие химические группы, как -OCF3 и т.п.
Термин "циклоалкил", используемый в данном описании отдельно или в сочетании с другими терминами, если не указано иного, означает моноциклическую бициклическую, трициклическую, конденсированную или спиро-одновалентную неароматическую углеводородную группу, содержащую 3-18 или 3-7 атомов углерода. Кроме того, в определение циклоалкила включаются группы, которые содержат одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим кольцом. Любое соответствующее положение (атом) кольца циклоалкильной группы может иметь ковалентную связь с определенной химической структурой. Примеры циклоалкильных групп включают, в частности, но без ограничения, такие химические группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил, спиро[4,5]деканил и т.п.
Термин "гетероциклоалкил", используемый в данном описании, относится к циклоалкильной группе (содержащей, например, 3-12 атомов), в которой один или несколько (например, до 4 атомов) замещены гетероатомом, в частности атомом О, S, N или Р. Кроме того, в определение циклоалкила включаются группы, которые содержат одно или несколько (например, два) ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, фтальимидил, нафтальимидил, пиромеллитовый димидил, фталанил и бензо-производные насыщенных гетероциклов, в частности, индоленовые и изоиндоленовые группы. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкильные группы являются 3-12 членными группами, содержащими 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, азот, и серу, и, возможно, содержащими один или два бензольных кольца, конденсированных с ними, при этом указанная группа связана посредством расположенного в кольце атома углерода или атома азота.
Термин "гало" или "галоген", используемый в данном описании отдельно или в сочетании с другими терминами, если не указано иного, означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "арил", используемый в данном описании отдельно или в сочетании с другими терминами, если не указано иного, относится к ароматическому углеводороду, который содержит до 14 атомов углерода и может представлять собой одинарное кольцо (моноциклический) или несколько колец (бициклический, до трех колец), сконденсированных вместе или имеющих ковалентную связь. Любое соответствующее положение в кольце арильной группы может иметь ковалентную связь с определенной химической структурой. Примеры арильных групп включают, в частности, но без ограничения, такие химические группы, как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, бифенил, антрил, фенантрил, фторенил, инданил, бифениленил, аценафтенил, аценафтиленил и т.п.
Термин "арилокси", используемый в данном описании, означает группу формулы -О-арил, где термин "арил" определен выше.
Термин "арилалкил" или "аралкил", используемый в данном описании отдельно или в сочетании с другими терминами, если не указано иного, относится к алкильной группе согласно приведенному выше определению, которая содержит замещение арильной группой согласно приведенному выше определению. Примеры арилалкильных групп включают, в частности, но без ограничения, такие химические группы, как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, дифенилметил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, фторенилметил и т.п.
Термин "арилалкилокси", используемый в данном описании, означает группу формулы -О-арилалкил, где термин "арилалкил" определен выше.
Термин "гетероарильные" группы, используемый в данном описании, относится к моноциклическим и полициклическим (например, два или три кольца) ароматическим углеводородам, которые содержат в кольце по меньшей мере один гетероатом, например, атом серы, кислорода или азота. Гетероарильные группы включают, в частности, но без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазол, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидробензотиенил-8-оксид, 2,3-дигидробензотиенил-8-диоксид, бензоксазолин-2-онил, индолинил, бензодиоксоланил, бензодиоксан и т.п. В одних вариантах реализации изобретения гетероарильные группы могут содержат от 1 до примерно 20 атомов углерода, а в других вариантах - примерно от 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарильные группы содержат от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарил представляет собой ароматическую 5-24-членную моно- или поли- (например, ди- или три-)циклическую группу, содержащую 1-4 одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу.
Термин "гетероарилалкил", используемый в данном описании отдельно или в сочетании с другими терминами, если не указано иного, относится к алкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей замещение гетероарильной группой, также определенной выше. Примеры гетероарилалкильных групп включают, в частности, но без ограничения, такие химические группы, как пиридилметил.
Термин "гетероарилалкилокси", используемый в данном описании, означает группу формулы -О-гетероарилалкил, где термин "гетероарилалкил" определен выше.
Термин "гетероцикл", используемый в данном описании, относится к гетероарильной или к гетероциклоалкильной группе.
Термин "гетероарилокси", используемый в данном описании, означает группу формулы -О-гетероарил, где термин "гетероарил" определен выше.
Термин "реакция", используемый в данном описании, относится к контактированию соответствующих химических реагентов, в результате которого происходит химическое превращение с образованием соединения, отличного от исходных компонентов, введенных в систему. Реакция может проходить в присутствии или при отсутствии растворителя.
Термин "осаждение", используемый в данном описании, имеет значение, известное специалистам в данной области техники, и в общем случае относится к образованию твердой фазы (например, осадка) из раствора, в котором эта твердая фаза растворяется. Указанная твердая фаза может быть аморфной или кристаллической. Способы осаждения хорошо известны специалистам и включают, например, увеличение доли растворителя, в котором растворенное вещество не растворяется, снижение температуры, такое химическое превращение растворенного вещества, чтобы сделать его нерастворимым в его растворителе и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом, а некоторые соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов или центров, которые могут приводить к образованию оптических изомеров (энантиомеров) и диастереомеров. Настоящее изобретение охватывает такие оптические изомеры (энантиомеры) и диастереомеры (геометрические изомеры), а также рацемические и расщепленные энантиометрически чистые R- и S-стереоизомеры, другие смеси R- и S-стереоизомеров и их фармацевтически допустимые соли. Оптические изомеры можно получить в чистой форме стандартными способами, которые известны специалистам в данной области техники и включают, в частности, но без ограничения, образование диастереометрической соли, кинетическое оптическое расщепление и асимметричный синтез. Следует также понимать, что данное изобретение охватывает все возможные региоизомеры и их смеси, которые можно получить в чистой форме стандартными способами сепарации, известными специалистам в данной области техники и включающими, в частности, но без ограничения, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию.
Соединения согласно настоящему изобретению могут включать также все изотопы атомов, содержащихся в промежуточных и конечных соединениях. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковые атомный номер, но различные массовые числа. Так, например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Соединения согласно изобретению могут также включать таутомерные формы, в частности кето-энольные таутомеры. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть пространственно заблокированы в одной форме за счет соответствующего замещения.
Описанные здесь способы можно контролировать любым подходящим способом, известным специалистам в данной области техники. Так, например, образование продукта можно контролировать методами спектроскопии, в частности ядерной магнитной резонансной (ЯМР) спектроскопии (например, 1Н или 13С), инфракрасной спектроскопии, спектрофотометрии (например, в УФ и видимой области) или масс-спектрометрии, а также методами хроматографии, в частности высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или тонкослойной хроматографии.
Реакции описанных здесь процессов можно проводить на воздухе или в инертной атмосфере. Обычно реакции, содержащие реагенты или продукты, которые в значительной степени реагируют с воздухом, можно проводить при помощи способов синтеза, чувствительных к воздействию воздуха, хорошо известных специалистам в данной области техники.
После получения соединений описанными здесь способами можно использовать традиционные операции выделения и очистки, в частности концентрирование, фильтрацию, экстракцию, твердофазную экстракцию, рекристаллизацию, хроматографию и т.п., чтобы выделить желаемые продукты.
Далее приведено более подробное описание изобретения при помощи конкретных примеров. Следующие примеры приведены только в целях иллюстрации и ни в какой степени не ограничивают изобретение. Для специалистов в данной области техники очевидно множество некритичных параметров, которые можно изменить или модифицировать, чтобы получить практически одинаковые результаты.
ПРИМЕР 1
Синтез (2-трифторметилфенил)-метансулъфонамида
В реактор соответствующего размера загрузили тетрагидрофуран (THF, 250 мл), воду (1 мл), диметилформамид (2 мл) и натриевую соль (2-трифторметилфенил)-метансульфоновой кислоты (50 г, 0,190 моль). Смесь перемешали в атмосфере азота и охладили до 0-5°С. В реакционную смесь по каплям добавили оксалилхлорид (63 г, 0,496 моль). Смесь перемешали при 0-5°С в течение 16 часов. Текущий анализ (ВЭЖХ) показал 99% превращение в (2-трифторметил)фенил)метансульфонилхлорид. Реакционную смесь сконцентрировали до 107 г, а затем разбавили THF (200 мл). Смесь перемешали и охладили до -10…-20°С. По каплям добавили воду (3,0 мл). В реакционную смесь через проходящую под поверхностью трубку добавили аммиак (газ, 13 г, 0,765 моль). Индикаторная бумага показала, что смесь является основной. Текущий анализ (ВЭЖХ) показал полное превращение сульфонилхлорида в сульфонамид с ~5% сульфоновой кислоты. Смесь профильтровали, чтобы удалить неорганические соли. В фильтрат добавили воду (135 мл). Фильтрат сконцентрировали до 190 г. Смесь перемешали при 0-5°С в течение 30 минут. Твердый продукт отделили фильтрацией и высушили до постоянной массы, получив 33,2 г (73%) соединения, указанного в заглавии. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,81-7,52 (m, 4Н, АrН), 4,60 (s, 2Н, СН2) и 4,52 (br s, 2Н, NH2).
ПРИМЕР 2
Синтез 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты
Этап 1: В суспензию 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты (полученной согласно патенту США №6797708, который полностью включен в данное описание в качестве ссылки) (10,0 г, 19 ммоль) в CH3CN (100 мл) и МеОН (25 мл) добавили (триметилсилил)диазометан (2,0 М раствор в гексане, 9,6 мл, 19 ммоль). Через 16 часов смесь профильтровали и сконцентрировали, получив метил-4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоат (8,8 г, около 86%) в форме вспененного материала оранжевого цвета, который использовали без очистки.
Этап 2: Метил-4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоат (пример 2, этап 1, 9,1 г, 17 ммоль) обработали (2-(трифторметил)фенил)метансульфонилхлоридом (4,8 г, 17 ммоль, можно получить согласно приведенному выше примеру 1) и насыщенным раствором NaHCO3 в СН2Сl2. Смесь перелили в насыщенный бикарбонат натрия и экстрагировали СН2Сl2.
Объединенную органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над сульфатом натрия и очистили методом колоночной хроматографии, получив 6,1 г сложного метилового эфира 4-(3-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты в форме вспененного материала белого цвета (выход 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,88-2,00 (m, 2Н), 2,64-2,77 (m, 6Н), 2,83-2,95 (m, 24Н), 3,90 (s, 3Н), 4,05 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 4,33 (s, 2Н), 6,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,70-6,88 (m, 2Н), 7,04 (dd, J=6,4, 2,7 Гц, 4Н), 7,24 (s, 1Н), 7,28-7,35 (m, 7Н), 7,36-7,49 (т, 3Н), 7,55-7,71 (m, 2Н), 7,95 (d, J=8,1 Гц, 2Н).
Этап 3: Полученный сложный эфир подвергли гидролизу путем перемешивания с 1Н NaOH в THF и достаточным количеством МеОН, для образования прозрачного раствора. Контроль реакции на исчезновение исходного материала производили методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции смесь сконцентрировали, разбавили Н2O и подкислили 1 М НСl до рН 2-4. Водную фазу экстрагировали EtOAc, а органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали, получив 2,25 г (88%) указанного в заглавии продукта в форме порошка желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO - диметилсульфоксид -d6) δ 1,81-1,97 (m, 2Н), 2,66-2,79 (m, 4Н), 2,95 (s, 4Н), 4,41 (s, 2Н), 6,45 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,78 (dd, J=8,8 2,0 Гц, 1H), 7,01-7,14 (m, 5Н), 7,24-7,42 (m, 8Н), 7,46 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,66 (т, 4Н), 7,73 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 12,77 (s, 1Н); масс-спектрометрия высокого разрешения: рассчитано для C41H36Cl3N2O4S + Н+, 745,21092; найдено (масс-спектрометрия с преобразованием Фурье и с ионизацией электрораспылением, [М+Н]1+), 745,21092; аналитически рассчитано для C41H36Cl3N2O4S: С 66,08; Н4,87; N 3,76. Найдено: С 66,07; Н 4,57; N 3,67.
Для специалистов в данной области техники очевидно, что различные изменения и модификации могут быть произведены для аспектов или вариантов реализации этого изобретения и что такие изменения и/или модификации могут быть выполнены без отступления от сущности данного изобретения. Поэтому предполагается, что прилагаемая формула изобретения содержит все такие эквивалентные изменения, которые включаются в сущность и объем изобретения.
Предполагается, что все патенты, патентные заявки и печатные публикации, в частности книги, упомянутые в данном патентном документе, полностью включены в него посредством ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КАТАЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ ОЛЕФИНА, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2815481C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛМОЧЕВИН (ВАРИАНТЫ), ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ | 1996 |
|
RU2177003C2 |
| ДИГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2000 |
|
RU2247115C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕРБИЦИДНЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИН И N-(ПИРИМИДИНИЛ- ИЛИ ТРИАЗИНИЛ)-КАРБАМАТОВ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ | 1996 |
|
RU2177002C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ 3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2825312C1 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 707 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2472781C2 |
| N-ФЕНИЛАМИДНЫЕ И N-ПИРИДИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 1998 |
|
RU2214409C2 |
| ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ И АНТИМИТОТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2723651C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2006 |
|
RU2456296C2 |
| ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ СЕМЬ АТОМОВ В КОЛЬЦЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2748696C2 |
Настоящее изобретение относится к способу получения ингибиторов сРLА2 формулы (А1):
где Ar, R, z, R10, n1 n3, X2, R12, R13 и R14 имеют значения, указанные в формуле изобретения, или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения,
включающий реакцию соответствующего соединения формулы II:
где М и q имеют значения, указанные в формуле изобретения,
с реагентом, несущим замещающий атом галогена, в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора с образованием соответствующего соединения формулы III:
где X представляет собой галоген;
и реакцию соединения формулы III с соответствующим соединением формулы (В1):
где R12 представляет собой фенил, замещенный группой -(СН2)n4-СООН, где карбоксильная группа защищена защитной группой, с получением сульфонамида, удаление защитной группы из полученного сульфонамида; и при необходимости превращение полученного соединения в форму его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, предлагаемое изобретение относится к новым промежуточным соединениям для получения ингибиторов cPLA2 и к способам получения промежуточных соединений для получения ингибиторов cPLA2. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 схема.
1. Способ получения соединения формулы III:
где Аr представляет собой фенил, замещенный в положении 2 одной пергало(С1-С6)алкильной группой;
R представляет собой метилен;
z равно 1;
X представляет собой галоген,
включающий реакцию соединения формулы II:
где Ar, R и z определены выше,
М представляет собой ион металла группы I или II;
q равно 1, если М представляет собой ион металла группы I;
или q равно 2, если М представляет собой ион металла группы II; с реагентом, несущим замещающий атом галогена, в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную реакцию указанного соединения формулы II с указанным реагентом, несущим замещающий атом галогена, проводят в системе растворителей, содержащей растворитель, выбранный из группы, включающей апротонный органический растворитель, полярный апротонный органический растворитель, неполярный апротонный органический растворитель и смешивающийся с водой апротонный органический растворитель и несмешивающийся с водой апротонный органический растворитель.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная система растворителей содержит один или несколько растворителей из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диоксан, ацетон, толуол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, простой метил-тpeт-бутиловый эфир и простой этиловый эфир.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная система растворителей содержит тетрагидрофуран.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный сокатализатор включает N,N-диметилформамид.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную реакцию указанного соединения формулы II с указанным реагентом, несущим атом галогена, проводят при температуре менее 5°С.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение указанного каталитического количества воды к указанному соединению формулы II составляет менее чем 0,5:1.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение указанного каталитического количества воды к указанному соединению формулы II составляет от 0,2 до 0,4.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение указанного каталитического количества воды к указанному соединению формулы II составляет 0,3.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что указанный реагент, несущий замещающий атом галогена, представляет собой SOCl2, РОСl3, ССl4/трифенилфосфин, оксалилхлорид или оксалилбромид.
11. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что указанный реагент, несущий замещающий атом галогена, представляет собой оксалилхлорид.
12. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что молярное отношение указанного реагента, несущего замещающий атом галогена, к указанному соединению формулы II составляет 1,2 или более.
13. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что Аr представляет собой 2-трифторметилфенил.
14. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что X представляет собой Сl.
15. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что М представляет собой ион Na+ или ион К+.
16. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что М представляет собой ион Na+.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что
указанный сокатализатор представляет собой N,N-диметилформамид, указанный реагент, несущий атом галогена, представляет собой оксалилхлорид и молярное отношение указанного каталитического количества воды к указанному соединению формулы II составляет от 0,2 до 0,4.
18. Способ получения соединения формулы I:
где Ar, R и z определены в п.1 для формулы III;
R4 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н или 
,
где R10 представляет собой -(СН2)n-А, при этом А представляет собой
;
где В и С представляют собой фенил,
n представляет собой 0;
n1 представляет собой целое число от 1 до 3;
n3 представляет собой целое число от 0 до 3;
X2 выбран из группы, включающей -СН2- и -SO2-;
R12 представляет собой фенил, замещенный -(СН2)n4-СОО(С1-С6)алкилом;
n4 представляет собой целое число от 0 до 2;
R13 и R14 выбраны из группы, состоящей из Н и галогена,
включающий реакцию соединения формулы II:
где Ar, R и z определены выше,
М представляет собой ион металла группы I или II;
q равно 1, если М представляет собой ион металла группы I;
или q равно 2, если М представляет собой ион металла группы II, с реагентом, несущим замещающий атом галогена, в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора с образованием соединения формулы III:
где Ar, R, z определены выше, и X представляет собой галоген, и реакцию указанного соединения формулы III с соответствующим аминным реагентом, возможно, в присутствии основания.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что дополнительно включает удаление или разложение избыточного реагента, несущего замещающий атом галогена, перед реакцией указанного соединения формулы III с указанным аминным реагентом путем добавления воды.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанную реакцию указанного соединения формулы III с указанным аминным реагентом проводят при температуре менее -10°С.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный аминный реагент представляет собой NH3 или NH4OH.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанный аминный реагент представляет собой газообразный аммиак, а указанную реакцию указанного соединения формулы III с указанным аминным реагентом проводят в системе растворителей, содержащей органический растворитель и небольшое количество воды.
23. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный аминный реагент имеет формулу HNR4R5.
24. Способ по п.18, отличающийся тем, что дополнительно включает выделение указанного соединения формулы I.
25. Способ по любому из пп.18-23, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I получают без выделения указанного соединения формулы III.
26. Промежуточное соединение для получения ингибиторов cPLA2, имеющее формулу (I):
где Ar, R и z определены в п.1 для формулы III;
R4 представляет собой Н,
R5 представляет собой H или 
,
где R10 представляет собой -(СН2)n-А, при этом А представляет собой
;
где В и С представляют собой фенил,
n представляет собой 0;
n1 представляет собой целое число от 1 до 3;
n3 представляет собой целое число от 0 до 3;
X2 выбран из группы, включающей -СН2- и -SO2-;
R12 представляет собой фенил, замещенный -(CH2)n4-COO(C1-С6)алкилом;
n4 представляет собой целое число от 0 до 2;
R13 и R14 выбраны из группы, состоящей из Н и галогена,
полученное способом по п.18.
27. Способ получения соединения формулы (А1):
где Ar, R и z определены в п.1 для формулы III;
R10 представляет собой -(СН2)n-А, при этом А представляет собой
;
где В и С представляют собой фенил,
n представляет собой 0;
n1 представляет собой целое число от 1 до 3;
n3 представляет собой целое число от 0 до 3;
n4 представляет собой целое число от 0 до 2;
X2 выбран из группы, включающей -СН2- и -SO2-;
R12 представляет собой фенил, замещенный группой -(СН2)n4-СООН;
R13 и R14 выбраны из группы, состоящей из Н и галогена;
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
включающий реакцию соединения формулы II:
где Ar, R и z определены выше,
М представляет собой ион металла группы I или II, q равно 1, если М представляет собой ион металла группы I, или q равно 2, если М представляет собой ион металла группы II, с реагентом, несущим замещающий атом галогена, в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора с образованием соединения формулы III:
где X представляет собой галоген, a Ar, R и z определены выше; и реакцию соединения формулы III с соединением формулы (В1):
где R12 представляет собой фенил, замещенный группой -(СН2)n4-СООН, где карбоксильная группа защищена защитной группой,
a R10, R13, R14, X2, n1, n3 и n4 определены для соединения формулы (А1), с получением сульфонамида;
удаление защитной группы из полученного сульфонамида; и
при необходимости, превращение полученного соединения в форму его фармацевтически приемлемой соли.
28. Способ по п.27, реализуемый для получения 4-(3-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
| D.Brundish et al, Design and Synthesis of Thrombin Inhibitors: Analogues of MD-805 with Reduced Stereogenicity and Improved Potency | |||
| J | |||
| Med | |||
| Chem., 1999, том 42, №22, с.4584-4603 | |||
| R.A.Abramovitch et al, Solution and Flash Vacuum Pyrolysis of some 2,6-Disubstituted β-Phenethylsulfonyl Azides and of β-Styrenesulfonyl Azide. |
