ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/4439 A61K47/26 A61K47/38 A61K47/00 A61K9/20 A61P3/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату для лечения инсулинонезависимого сахарного диабета.

Пиоглитазон является современным гипогликемическим средством, производным тиазолидиндионового ряда. Препарат снижает инсулинрезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и уменьшение продукции глюкозы в печени. В отличие от производных сульфонилмочевины пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. При инсулинонезависимом сахарном диабете (типа II) уменьшение инсулинрезистентности под действием пиоглитазона приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина в плазме и гликозилированного гемоглобина. При инсулинонезависимом сахарном диабете (тип II) с нарушением липидного обмена на фоне применения пиоглитазона отмечается снижение уровня триглицеридов и увеличение уровня липопротеинов высокой плотности, при этом уровень липопротеинов низкой плотности и общего холестерина у таких больных не меняется.

Препарат может применяться в виде разнообразных готовых лекарственных форм. Так, в патенте РФ №2211021 описана самоэмульгирующаяся композиция, которая содержит пиоглитазон, диглицериды и моноглицериды жирных кислот, растворитель и поверхностно-активное вещество. В международной заявке WO 01/82873 описана аэрозольная композиция, содержащая пиоглитазон, жидкий, текучий носитель и стабилизатор для обеспечения стабильности композиции, выбранный из аминокислот.

Наиболее предпочтительно применять пиоглитазон в виде твердой лекарственной формы.

Известен фармацевтический состав, который содержит пиоглитазон, лактозу и кукурузный крахмал (патент РФ №2190425). Препарат изготавливается в виде порошка и известный состав ингредиентов не пригоден для таблетирования.

В патенте США №4687777 описан состав в виде твердой лекарственной формы, которая содержит пиоглитазон, лактозу, кукурузный крахмал, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния. К недостаткам указанной лекарственной формы относится то, что таблетки известного качественного и количественного состава не обладают достаточной механической прочностью, вследствие чего возникают проблемы по соответствию внешнего вида продукции предъявляемым требованиям, а введение в известный состав связующего с целью повышения механической прочности не позволяет получить таблетки с удовлетворительными показателями по распадаемости.

Задача настоящего изобретения заключается в подборе оптимального качественного и количественного сочетания вспомогательных ингредиентов для создания противодиабетического фармацевтического состава в виде твердой дозированной формы, которая быстро распадается и имеет высокую механическую прочность.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтический состав для лечения диабета в виде твердой лекарственной формы, который содержит в качестве активного вещества пиоглитазона гидрохлорид в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных веществ лактозу и соль стеариновой кислоты, отличающийся тем, что дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилцеллюлозу, кросскармелозу натрия и аэросил при следующем соотношении ингредиентов, мас.%

Пиоглитазона гидрохлорид - 10,0-27,0

Лактоза - 40,2-75,7,

Микрокристаллическая целлюлоза - 9,0-26,5,

Оксипропилцеллюлоза - 1,0-5,0,

Кросскармелоза натрия - 3,0-9,0,

Аэросил - 0,3-5,0,

Соль стеариновой кислоты - 0,3-1,0.

Предложенные интервалы соотношений ингредиентов получены опытным путем и являются оптимальными.

Активным веществом в данном фармацевтическом составе является пиоглитазон, который применяется в виде гидрохлорида в терапевтически эффективном количестве.

Вспомогательные ингредиенты предложенной лекарственной формы подобраны таким образом, что обеспечивают для заявленного препарата быструю распадаемость, высокую прочность и стабильность показателей качества в процессе хранения. Распадаемость таблеток с заявленным соотношением ингредиентов составляет 1-2 мин и менее. Очень быстрая дезинтеграция заявленного состава обуславливает высокие показатели высвобождения действующего вещества : в среду растворения через 30 мин переходит 95-100% пиоглитазона гидрохлорида, что, в свою очередь, обеспечивает высокую биодоступность последнего. Одновременно благодаря изобретению достигается высокая прочность лекарственной формы предложенного состава. Прочность на истирание составляет не менее 99,8%, прочность на излом - более 12 кг.

Фармацевтический состав для лечения диабета выполняют в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблетки, предпочтительное количество активного вещества в единичной дозе (таблетке) составляет 15 мг, 30 мг или 45 мг.

Новый состав характеризуется стабильностью показателей качества в процессе хранения и имеет срок годности не менее 2 лет.

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами. Предпочтительный способ получения включает смешение пиоглитазона гидрохлорида с лактозой и микрокристаллической целлюлозой и последующее увлажнение смеси раствором оксипропилцеллюлозы. Полученные гранулы сушат и размалывают, после чего к ним прибавляют натрийкросскармелозу, аэросил и соль стеариновой кислоты. Готовую смесь перемешивают до однородного состояния и таблетируют.

В качестве соли стеариновой кислоты применяются стеараты кальция, магния или других металлов или их смесь, предпочтительно стеарат магния. Более подробные примеры осуществления изобретения представлены ниже (см. таблицу).

Пример 1. Предварительно просеянные порошки пиоглитазона гидрохлорида, лактозы в виде моногидрата, микрокристаллической целлюлозы перемешивают до однородного состояния, гранулируют раствором оксипропилцеллюлозы, сушат и проводять сухое гранулирование. К размолотому грануляту прибавляют кросскармелозу натрия, аэросил и стеарат магния и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,27 г, которые удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Содержание активного вещества (в пересчете на пиоглитазон) в одной таблетке - 45 мг, распадаемость - 50 с, растворение - 99% пиоглитазона гидрохлорида (через 30 мин), прочность на излом - 18,1 кг, прочность на истирание - 99,87%. Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.

Примеры 2-4 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 вместо стеарата магния применяют стеарат кальция и содержание пиоглитазона гидрохлорида в одной таблетке составляет 30 мг (в расчете на пиоглитазон), а в примере 3 содержание пиоглитазона в одной таблетке составляет 15 мг. Для полученных таблеток распадаемость составляет от 40 с до 2 мин и они имеют срок годности более 2 лет.

В таблице приведен состав полученных таблеток в соответствии с примерами 1-4.

Таблица. Ингредиенты Содержание, мас.% Примеры   1 2 3 4 Пиоглитазона гидрохлорид 18,4 10,0 27,0 18,4 Лактоза 55,4 75,7 40,2 44,1 Микрокристаллическая целлюлоза 15,0 9,0 13,5 26,5 Оксипропилцеллюлоза 3,5 1,0 5,0 3,5 Кросскармелоза натрия 5,0 3,0 9,0 5,0 Аэросил 2,0 0,3 5,0 2,0 Соль стеариновой кислоты 0,7 1,0 0,3 0,5

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противодиабетическому составу. Состав для лечения диабета содержит в качестве активного вещества пиоглитазона гидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилцеллюлозу, кросскармелозу натрия, аэросил и соль стеариновой кислоты. Состав предпочтительно выполняют в виде таблетки, каждая из которых содержит активное вещество в количестве 15 мг, 30 мг или 45 мг (в расчете на пиоглитазон). Предложенный состав быстро распадается (1-2 мин и менее), легко высвобождает активный ингредиент (в среду растворения через 30 мин переходит 95-100% пиоглитазона), характеризуется высокой прочностью на излом и на истирание, стабильностью показателей качества в процессе хранения, что гарантирует срок годности 2 года и более. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтический состав для лечения диабета в виде твердой лекарственной формы, который содержит в качестве активного вещества пиоглитазона гидрохлорид в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных веществ лактозу и соль стеариновой кислоты, отличающийся тем, что дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилцеллюлозу, кросскармелозу натрия и аэросил при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Пиоглитазона гидрохлорид 10,0-27,0 Лактоза 40,2-75,7 Микрокристаллическая целлюлоза 9,0-26,5 Оксипропилцеллюлоза 1,0-5,0 Кросскармелоза натрия 3,0-9,0 Аэросил 0,3-5,0 Соль стеариновой кислоты 0,3-1,0

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты стеарат магния.

3. Фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что выполнен в форме таблетки.

4. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что содержит в одной таблетке активное вещество в количестве 15 мг (в расчете на пиоглитазон).

5. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что содержит в одной таблетке активное вещество в количестве 30 мг (в расчете на пиоглитазон).

6. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что содержит в одной таблетке активное вещество в количестве 45 мг (в расчете на пиоглитазон).