ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/55 A61K9/20 A61P25/16 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона, содержащей в качестве действующего вещества гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (Патент РФ №1825499, «Гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, обладающий антикаталептической активностью», Середенин С.Б. и соавторы; БИ №24, 1993 г.).

По данным Всемирной организации здравоохранения число больных болезнью Паркинсона составляет 3,7 млн. Ежегодно регистрируется 305 тысяч случаев. Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обусловленное гибелью дофаминергических нейронов и возникающими вследствие этого нарушениями в других нейромедиаторных системах, в частности активацией холин- и глутаматергической нейропередачи. Общим механизмом нейротоксических эффектов является несбалансированное увеличение продукции свободных радикалов, одним из важных источников которых служит окисление дофамина.

Существует несколько групп лекарственных средств, используемых для лечения заболевания. Основным и наиболее распространенным способом является заместительная терапия препаратами, содержащими предшественник дофамина L-ДОФА (L-3,4-дигидроксифенилаланин). Однако возможности этих препаратов ограничены возникающим побочным действием и снижением эффективности в процессе лечения. В фармакотерапии паркинсонизма используют также холиноблокаторы и агонисты дофаминовых рецепторов, преимущественно избирательного действия. Применяются ингибиторы моноаминооксидаз (МАО) и катехоламин-O-метилтрансферазы, увеличивающие эффективность дофаминзамещающей терапии, ингибиторы МАО-В имеют нейропротекторный потенциал. В терапии также используются производные адамантана - амантадин и мемантин, вызывающие блокаду глутаматных рецепторов NMDA подтипа и стимулирующие дофаминергическую передачу. В комплексную терапию заболевания включают антиоксиданты. В настоящее время при отсутствии данных о первичном звене в патогенезе заболевания и взаимозависимости возникающих биохимических нарушений наиболее перспективна разработка новых противопаркинсонических средств, способных влиять на несколько звеньев патогенетического процесса.

При фармакологическом изучении гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, получившего название - гимантан, показано, что препарат обладает комплексным механизмом действия, направленным на несколько составляющих патогенетического процесса при болезни Паркинсона - ослабляет глутамат- и серотонинергическую активность, стимулирует дофаминергическую активность мозговых структур, снижает активность МАО-В, обладает антиоксидантными свойствами (Вальдман Е.А. и соавт., Эксперим. и клинич. фармакол. - 1999. - №4, с.3-7; Андяржанова Э.А. и соавт., Эксперим. и клинич. фармакол. - 2001. - №6, с.13-17; Вальдман Е.А. и соавт., Эксперим. и клинич. фармакол. - 2003. - №5, с.3-5). Описана способность гимантана устранять олигокинезию, ригидность и тремор на различных экспериментальных моделях (Вальдман Е.А. и соавт., Эксперим. и клинич. фармакол. - 1999. - №4, с.3-7; Неробкова Л.Н. и соавт., Эксперим. и клинич. фармакол. - 2000. - №3, с.3-6). Установленный в эксперименте спектр фармакологических эффектов позволил рекомендовать гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина для клинического изучения в качестве противопаркинсонического средства.

Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции, действующим веществом которой является гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, разработке на основе этой композиции твердых дозированных лекарственных форм для перорального применения, обладающих высокой биологической доступностью и отвечающих всем требованиям Государственной Фармакопеи, а также применении твердых дозированных лекарственных форм указанной фармацевтической композиции при болезни Паркинсона.

Фармацевтическая композиция, выполненная в твердой форме, содержит в качестве действующего вещества гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина в терапевтически эффективном количестве, заключенном в пределах от 0,01-0,10 г, а в качестве вспомогательных веществ, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей: крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил, лудипресс, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит, стеариновую кислоту и/или ее соли и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению.

Первый вариант фармацевтической композиции для лечения паркинсонизма содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и вспомогательные вещества, в качестве которых используют лактозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, кальций фосфат двузамещенный, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.% (состав и соотношение компонентов на одну таблетку):

Гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина 5,0-45,0 Лактоза 10,0-51,0 Микрокристаллическая целлюлоза 6,0-35,0 Стеариновая кислота и/или ее соли 1,0-1,3 Крахмал остальное

Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный, а в качестве соли стеариновой кислоты - преимущественно стеарат магния. Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблеток или капсул, содержащей 0,01-0,10 г действующего вещества. Таблетную или капсульную массу получают способом влажного гранулирования.

Второй вариант фармацевтической композиции на основе гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и вспомогательные вещества, в качестве которых используют по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей лудипресс, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина 5,0-40,0 Стеариновая кислота и/или ее соли 1,0-1,5 Лудипресс остальное

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки или капсулы, содержащей 0,01-0,10 г действующего вещества. Масса для твердых лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, может быть получена из композиций данного изобретения любым подходящим способом, например методом влажного гранулирования, прямого смешения и др.

Следующие примеры иллюстрируют варианты фармацевтической композиции.

Пример 1. Предварительно отвешенные просеянные 200,0 г гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (41,67 мас.%), 140,0 г лактозы (29,17 мас.%) и 44,0 г микрокристаллической целлюлозы (9,17 мас.%) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным 8,0%. Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40±5°С или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с размером пор 1,0-1,5 мм. Гранулят собирают, добавляют остаток крахмала картофельного (82,4 г). Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой в количестве 3,7 г (0,83 мас.%). Гранулят прессуют на таблеточном прессе или капсулируют. При внешнем осмотре поверхность таблеток должна быть ровной и однородной, таблетки и капсулы не должны крошиться. Полученные таблетки и капсулы содержат 0,05 г действующего вещества и отвечают требованиям Государственной Фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 2. Предварительно отвешенные просеянные 200,0 г гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (41,67 мас.%), 140,0 г лактозы (29,17 мас.%) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным 8,0%, добавляя его по частям. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40±5°С или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с размером пор 1,0-1,5 мм. Гранулят собирают, добавляют 44,0 г микрокристаллической целлюлозы (9,17 мас.%) и остаток крахмала картофельного (82,4 г). Массу сухого гранулята опудривают стеариновой кислотой в количестве 3,7 г (0,83 мас.%). Гранулят прессуют или капсулируют и получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые дозированные лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 3. Предварительно отвешенные просеянные 200,0 г гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (41,67 мас.%), 140,0 г лактозы (29,17 мас.%), 44,0 г микрокристаллической целлюлозы (9,17 мас.%) и крахмал картофельный (82,4 г) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 0,8 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,05 г. Полученные твердые дозированные лекарственные формы отвечают требованиям Государственной Фармакопеи (см. таблицу 1).

Пример 4. Получение твердых дозированных лекарственных форм гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина осуществляют по примеру 1 исходя из 50,0 г (10,0 мас.%) действующего вещества, 220,0 г (44,0 мас.%) лактозы, 50,0 г (10,0 мас.%) крахмала картофельного, 175,0 г (35,0 мас.%) микрокристаллической целлюлозы и 5,0 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,01 г, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Пример 5. Получение твердых дозированных лекарственных форм гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина осуществляют по примеру 1 исходя из 100,0 г (20,0 мас.%) действующего вещества, 251,5 г (50,3 мас.%) лактозы, 97,0 г (19,4 мас.%) крахмала картофельного, 45,0 г (9,0 мас.%) микрокристаллической целлюлозы и 6,5 г (1,3 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,1 г, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Пример 6. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянные порошки гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина 10,0 г (10,0 мас.%), 89,0 г лудипресса и 1,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Массу перемешивают и прессуют в таблетки или капсулируют, получая твердые дозированные лекарственные формы с содержанием действующего вещества 0,01 г. (см. таблицу 1).

Пример 7. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянные порошки гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина 20,0 г (20,0 мас.%), 79,0 г лудипресса и 1,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Массу перемешивают и прессуют в таблетки или помещают в капсулы с содержанием действующего вещества 0,02 г (см. таблицу 1).

Пример 8. Получение твердых дозированных лекарственных форм осуществляют по примеру 1, исходя из 40,0 г (20,0 мас.%) гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, 158,0 г лудипресса и 2,0 (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,04 г, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Пример 9. Получение твердых дозированных лекарственных форм осуществляют по примеру 1, исходя из 60,0 г (30,0 мас.%) гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, 138,0 г лудипресса и 2,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,06 г, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Пример 10. Получение твердых дозированных лекарственных форм осуществляют по примеру 1 исходя из 100,0 г (30,0 мас.%) гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, 385,0 г лудипресса и 5,0 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки или капсулы с содержанием действующего вещества 0,06 г, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу 1).

Применение твердой дозированной лекарственной формы гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (гимантана) для лечения болезни Паркинсона.

Проведено открытое изучение эффективности гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (гимантана) в качестве монотерапии начальных стадий болезни Паркинсона. На первом этапе исследования была установлена максимально эффективная при хорошей переносимости доза препарата, которая составила 25 мг в сутки при однократном приеме в утренние часы. На втором этапе 20 больных получали гимантан в течение 10 недель в качестве монотерапии. Критериями включения больных в исследование была 1-2,5 стадия болезни Паркинсона, отсутствие предшествующего лечения противопаркинсоническими препаратами, отсутствие тяжелых нарушений функции основных органов и систем. Продолжительность заболевания колебалась от 6 месяцев до 1,5-3 лет. Средний возраст составил 59±11,3 лет. Для оценки эффективности лечения использовались шкалы: унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона (UPDRS, Fahn С., Elton S., et al., 1987), глобального клинического воздействия (CGI-I), шкала для оценки тревоги Гамильтона. Оценка безопасности включала: общий осмотр больного, измерение пульса и артериального давления, ЭКГ, лабораторное исследование (гематология, биохимические показатели крови, анализ мочи). К концу курса терапии гимантаном процент улучшения по шкале UPDRS составил 15,5%. Проведенный анализ показал, что улучшение достигалось как за счет улучшения суммарного балла II раздела шкалы - «повседневная активность» (на 43%), так и за счет III раздела - «двигательные нарушения» (на 29%). Улучшение состояния по шкале CGI-I выявлено у 15 (75%) больных, у 4 (18%) отсутствие изменений, у 1 больного состояние незначительно ухудшилось по сравнению с началом исследования. Гимантан оказался эффективным в отношении основных двигательных симптомов болезни Паркинсона - акинезии, ригидности, тремора. На фоне приема гимантана параллельно улучшению моторной сферы улучшался фон настроения, уменьшалась плаксивость, раздражительность, нормализовался сон. Средний балл по шкале тревоги Гамильтона снизился с 17,6±5,9 баллов до 12,6±4,7 баллов (p<0,05). В дозе 25 мг в сутки гимантан обладал хорошей переносимостью. В первые дни приема гимантана у 3 больных отмечалось небольшое головокружение и головные боли, у 1 больного - тошнота, снижение аппетита. Эти явления прошли самостоятельно к концу первой недели. Результаты оценки безопасности препарата гимантана показали, что препарат не влияет на биохимические показатели крови, гематологию, анализ мочи. Ни у одного больного не было ухудшения ЭКГ на фоне лечения гимантаном. Таким образом, гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (гимантан) в дозе 25 мг в сутки может эффективно использоваться для монотерапии ригидной и дрожательной форм болезни Паркинсона ранних стадий.

Далее приводятся примеры, иллюстрирующие эффективность лечения гимантаном.

История заболевания 1.

Больная Ш., 1950 года рождения. Диагноз: болезнь Паркинсона, Дрожательно-ригидная форма, 2,5 стадия по шкале Хоен-Яра.

Жалобы при обращении на дрожание в правой руке, общую скованность при движении, ощущение «прилипания» стоп при ходьбе, нарушение почерка (микрография), снижение настроения.

Анамнез: Пациентка считает себя больной около 1,5 лет, когда впервые отметила тремор в правой руке. В течение последующего времени симптоматика нарастала: усилилось дрожание правой руки, наросла общая скованность при движении, изменился почерк, который стал мелким, плохо разборчивым при прочтении, появилось затруднение при ходьбе, стопы «прилипали» при ходьбе. Через год был выставлен диагноз болезнь Паркинсона, дрожательно-ригидная форма. До назначения препарата гимантан больная никакой противопаркинсонической терапии не получала.

В неврологическом статусе на момент первого обращения (осмотра): менингеальной и общемозговой симптоматики нет. Черепно-мозговая иннервация не нарушена. Легкая гипомимия лицевой мускулатуры. Речь замедленная, понятная. Чувствительных нарушений на лице нет. Общая брадикинезия. Мышечный тонус повышен по пластическому типу D>S, симптом «зубчатого колеса» в верхних конечностях D>S. Тремор покоя, постоянный, средней амплитуды в правой руке. Среднеамплитудный, непостоянный тремор действия в правой руке. При проведении проб на пронацию и супинацию больше отстает правая рука, в пробе на постукивание пальцами и движение в конечностях также отстает больше правая рука. Сухожильные и периостальные рефлексы невысокие D=S. В позе Ромберга - устойчива. Координаторные пробы выполняет с интенцией. Походка замедленная, подошвы стоп «прилипают» при ходьбе, ахейрокинез. У больной отмечается тревожный фон настроения, плохой сон, плаксивость, раздражительность (по шкале тревоги Гамильтона - 38 баллов, шкале самооценки депрессии Бека - 23 балла).

Суммарный балл по шкале UPDRS составлял - 31,5. Суммарный балл I раздела составляет 1 балл. Суммарный балл II раздела («повседневная активность») - 9,5. Суммарный балл III раздела («Двигательные нарушения») - 21,5 баллов, (табл.2) по пунктам 1) интеллектуальные нарушения - 0, 2) психические расстройства - 0, 3) депрессия - 1, 4) мотивация/инициативность - 0, 20) тремор покоя - 3, 21) тремор действия - 1,5, 22) ригидность - 4, 23) проба с постукиванием пальцами - 1,5, 24) движение кистей рук - 1,5, 25) пронация/супинация - 1,5 (табл.2).

На скрининговом визите (до лечения гимантаном) больной был проведен следующий комплекс обследований: ЭКГ, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общий белок, общий билирубин, АЛТ, глюкоза крови, щелочная фосфатаза, креатинин). Полученные результаты были в пределах возрастных норм.

Гимантан был назначен во время второго визита, в дозе 25 мг/сутки, однократно в утренние часы. Первое изменение самочувствия отмечалось к концу первой недели приема гимантана, однако отчетливая динамика регистрировалась через 2 недели приема препарата. К третьему визиту (вторая неделя приема препарата) у больной отмечено уменьшение скованности движений и тремора, что подтверждалось снижением суммарного балла по UPDRS (см. табл.2). Улучшение достигалось как за счет снижения суммарного балла II раздела шкалы - (7,5 баллов) «повседневная активность» (учитывающего субъективную оценку больного динамики двигательных, вегетативных симптомов, общей активности), так и за счет III раздела (14 баллов) «двигательные нарушения» (отражающего изменения симптоматики, регистрируемые непосредственно врачом). У больной снизился мышечный тонус, улучшилась моторика движений. Пациентка стала лучше выполнять пробы на пронацию-супинацию, движение кистей рук, постукивание пальцев. По шкале «Глобальное клиническое воздействие - Улучшение» пациентка выделила хорошее улучшение (пункт 2). К четвертому визиту (четвертая неделя приема препарата) отмечалось значительное улучшение состояния - снизилась выраженность общей ригидности, больная стала более подвижной, отмечала улучшение при ходьбе (ходить стало легче, так как стопы меньше «прилипали»). Тремора действия не отмечалось, тремор покоя возникал периодически. Переносимость препарата была хорошая. На пятом визите (пятая неделя приема препарата) состояние больной расценивалось, как стабильно хорошее. К шестому визиту (восьмая неделя приема препарата) улучшился эмоциональный фон настроения, что нашло отражение в снижении суммарного балла по шкале Гамильтона и шкале Бека. В неврологическом статусе сохранялся минимально выраженный низкоамплитудный, периодически возникающий тремор рук в покое, который почти не беспокоил пациентку. На седьмом визите (девятая неделя приема препарата) по сравнению с исходным состоянием больной отмечено стойкое хорошее улучшение. По шкале «Глобальное клиническое воздействие - Улучшение» пациентка отметила очень хорошее улучшение (1). По шкале «Глобальное клиническое воздействие - Тяжесть» легкие проявления заболевания (2). Стадия болезни Паркинсона по шкале Хоен-Яра снизилась с 2,5 до 1 балла. Восьмой визит (двенадцатая неделя приема гимантана) - самочувствие больной хорошее, побочных действий от приема лекарства не выявлено. Улучшился сон, больная стала легче засыпать, реже пробуждаться по ночам. Тремора действия не выявлялось. Тремор покоя непостоянный, малой амплитуды и выраженности, непродолжительный по времени. Мышечный тонус невысокий, по пластическому типу, несколько более выраженный в правой руке. Отмечено очень хорошее улучшение по сравнению с началом лечения на визите, препарат был отменен.

За время исследования четырехкратно (на 1, 4, 6, 8 визитах) оценивались лабораторные показатели (общий анализ крови; биохимический анализ крови по показателям: общий белок, общий билирубин, АЛТ, глюкоза крови, щелочная фосфатаза, креатинин; общий анализ мочи). Все полученные результаты соответствовали пределам возрастных норм. Ухудшения ЭКГ не отмечалось.

История заболевания 2.

Больная Б., 59 лет. Диагноз: болезнь Паркинсона, акинетико-ригидная форма, 2 стадия по шкале Хоена-Яра.

Жалобы: на скованность в правой руке, непостоянный тремор в этой руке, затруднение движений в левой руке, общую скованность при ходьбе и движении.

Анамнез заболевания. В 2005 г. пациентка отметила скованность при движении в правой руке. В 2006 г. скованность стала нарастать в правой руке, в дальнейшем больная ощутила скованность и в левой руке. Изменился почерк (микрография). Стала отмечать снижение настроения. Диагноз болезни Паркинсона был поставлен зимой 2007 года. За последние 3-4 месяца появился непостоянный тремор покоя в правой руке, а также стал отмечаться тремор при движении, особенно при выполнении мелких манипуляций. Никакой противопаркинсонической терапии не получала.

В неврологическом статусе на момент осмотра: менингиальной, общемозговой симптоматики не отмечено. Черепно-мозговая иннервация не нарушена. Легкая гипомимия лицевой мускулатуры. Чувствительных нарушений на лице нет. Общая брадикинезия. Мышечный тонус пластический D>S. Отмечено увеличение ригидности в правой руке, симптом «зубчатого колеса». Сухожильные и периостальные рефлексы средней выраженности D=S. В позе Ромберга - устойчива. Пальце-носовую пробу выполняет с интенцией обеими руками. Тремор пальцев вытянутых рук средней амплитуды. Тремор действия в правой руке. Легкий ахейрокинез. Походка замедленная, шаркающая. При проведении проб на пронацию и супинацию больше отстает правая рука, в пробе на постукивание пальцами и движение в конечностях также отстает больше правая рука.

Суммарный балл по шкале UPDRS составлял - 25,5. Суммарный балл I раздела составляет 1 балл. Суммарный балл II раздела («повседневная активность») - 12 баллов. Суммарный балл III раздела («Двигательные нарушения») - 15,5 баллов, (см. табл.3) по пунктам 1) интеллектуальные нарушения - 0, 2) психические расстройства - 0, 3) депрессия - 1, 4) мотивация/инициативность - 0, 20) тремор покоя - 1,5, 21) тремор действия - 1, 22) ригидность - 3, 23) проба с постукиванием пальцами - 1,5, 24) движение кистей рук - 1,5, 25) пронация/супинация - 1,5. По шкале Гамильтона - 18 баллов. По шкале Бека (18 баллов) выявлена депрессия.

На скрининговом визите (до лечения гимантаном) больной был проведен следующий комплекс обследований: ЭКГ, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общий белок, общий билирубин, АЛТ, глюкоза крови, щелочная фосфатаза, креатинин). Полученные результаты были в пределах возрастных норм.

Препарат гимантан был назначен во время второго визита, в дозе 25 мг/сутки, однократно. Ко второй неделе приема препарата (третий визит) существенных изменений самочувствия не отмечалось. Побочных явлений не было. К концу четвертой недели приема препарата (четвертый визит) отмечалось улучшение в виде уменьшения тремора покоя (тремор становился малой амплитуды и меньшей выраженности) и незначительного уменьшения тремора действия. Снизилась ригидность. На фоне приема гимантана симптоматика заболевания становилась менее интенсивной по выраженности. Отмеченное уменьшение скованности движений и тремора подтверждалось снижением суммарного балла по UPDRS (15 баллов). Улучшение достигалось как за счет снижения суммарного балла II раздела шкалы (3 балла) «повседневная активность» (учитывающего субъективную оценку больного динамики двигательных, вегетативных симптомов, общей активности), так и за счет III раздела (12 баллов) «двигательные нарушения» (отражающего изменения симптоматики, регистрируемые непосредственно врачом). У больной снизился мышечный тонус, улучшилась моторика движений. Пациентка стала лучше выполнять пробы на пронацию-супинацию, движение кистей рук, постукивание пальцев. По шкале «Глобальное клиническое воздействие - Улучшение» пациентка выделила незначительное улучшение (пункт 3). Улучшились показатели по шкалам Гамильтона и Бека. Улучшился сон больной. Побочных явлений и отрицательной динамики в самочувствии больной не отмечалось. На пятой неделе приема препарата (пятый визит), по сравнению с предыдущей неделей, состояние больной расценивалось, как стабильно хорошее. К шестому визиту (восьмая неделя приема препарата), по сравнению с предыдущими визитами, отмечалось также некоторое улучшение состояния. Снизилась выраженность общей ригидности, тремор покоя почти не беспокоил, амплитуда тремора в покое была минимальной, выраженность тремора действия сохранялась на прежнем уровне (по сравнению с пятым визитом). Улучшились показатели по шкале UPDRS (табл.3). Больная стала значительно подвижнее. Улучшился эмоциональный фон настроения. Отрицательной динамики не отмечалось. На седьмом визите (девятая неделя приема препарата), по сравнению с исходным состоянием больной отмечено стойкое хорошее улучшение. Восьмой визит (двенадцатая неделя приема препарата) - самочувствие больной хорошее, побочных действий и отрицательной динамики от приема лекарства не выявлено. Значительно улучшился сон, больная стала легче засыпать, реже пробуждаться по ночам. Регрессировал тремор покоя, тремор действия исчез полностью. Снизилась выраженность общей ригидности, в левой руке отмечены минимальные ее проявления. Мышечный тонус невысокий, по пластическому типу, несколько более выраженный в правой руке. Сухожильные и периостальные рефлексы невысокие. В позе Ромберга - устойчива. Координаторные пробы выполняет уверенно. Отмечено очень хорошее улучшение по сравнению с началом лечения. По шкале «Глобального клинического воздействия - улучшение» пациентка отметила очень хорошее улучшение (1). По шкале «Глобального клинического воздействия - тяжесть» отмечены легкие проявления заболевания. На фоне приема гимантана улучшились показатели по шкалам (Гамильтона, Бека, UPDRS). Тремор покоя снизился значительно и почти не беспокоил больную, тремор действия регрессировал полностью. Отмечено влияние препарата на состояние мышечного тонуса, снизилась выраженность общей ригидности.

За время исследования четырехкратно (на 1, 4, 6, 8 визитах) оценивались показатели гемодинамики (общий анализ крови; биохимический анализ крови по показателям: общий белок, общий билирубин, АЛТ, глюкоза крови, щелочная фосфатаза, креатинин; общий анализ мочи). Все полученные результаты соответствовали пределам возрастных норм.

Таблица 1 Технологические характеристики субстанции гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина Показатель Значение показателя Сыпучесть, г/с 0 Насыпная масса, г/см³ 0,475±0,025 Прессуемость, Н 22,05±2,5 Угол естественного откоса, ° 47,3±1,3 Влагосодержание, % 0 Технологические характеристики гранулированной фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона Показатель Значение показателя Сыпучесть, г/с 10,1±0,5 Насыпная масса, г/см³ 0,46±0,03 Прессуемость, Н 82,5±9,5 Технологические характеристики фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона с использованием лудипресса Показатель Значение показателя Сыпучесть, г/с 9,8±0,4 Насыпная масса, г/см³ 0,47±0,05 Прессуемость, Н 81,8±9,32 Характеристики готовых таблеток гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, полученных влажным гранулированием Показатель Значение показателя Распадаемость, мин не более 15 Прочность на сжатие, H 53,77±1,9 Прочность на истирание, % 98,3±0,8 Характеристики готовых таблеток гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, полученных прямым прессованием Показатель Значение показателя Распадаемость, мин не более 15 Прочность на сжатие, Н 48,81±1,5 Прочность на истирание, % 99,7±0,6

Таблица 2 Динамика симптомов болезни Паркинсона по шкалам UPDRS, Гамильтона, Бека на фоне лечения гимантаном (больная 1) Шкалы/недели 1 визит 1 2 визит 2 3 визит 3 4 визит 4 5 визит 5 8 визит 6 9 визит 7 12 визит 8 UPDRS 1) раздел, п.1 (интеллектуальные нарушения) 0 0 0 0 0 0 0 0 UPDRS 1) раздел, п.2 (психические расстройства) 0 0 0 0 0 0 0 0 UPDRS 1) раздел, п.3 (депрессия) 1 1 1 0 0 0 0 0 UPDRS 1) раздел, п.4 (мотивация) 0 0 0 0 0 0 0 0 ОБЩИЙ БАЛЛ по первому разделу UPDRS 1 1 1 0 0 0 0 0 ОБЩИЙ БАЛЛ по второму разделу UPDRS 9.5 9.5 7.5 6 6 2 1.5 1.5 UPDRS 3) раздел, п.20 (тремор покоя) 3 3 0.5 0 0 0.5 0.5 0.5 UPDRS 2) раздел, п.21 (тремор действия) 1.5 1.5 1 0.5 0.5 0 0 0.5 UPDRS 3) раздел, п.22 (ригидность) 4 4 1.5 2.5 2.5 2 2 0.5 UPDRS 3) раздел, п.23 (проба с постукиванием пальцами) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1 1 0.5 UPDRS 3) раздел, п.24 (движения кистей рук) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 0.5 0.5 0.5 UPDRS 3) раздел, п.25 (быстрые разнонаправленные движения руками) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 0.5 0.5 0 Общий балл 31.5 31.5 21.5 15.5 15.5 9 9 5.5 Шкала Гамильтона 38 38 - 32 30 21 21 13 Шкала Бека 23 23 - 21 18 8 8 6

Таблица 3 Динамика симптомов болезни Паркинсона по шкалам UPDRS, Гамильтона, Бека на фоне лечения гимантаном (больная 2) шкалы 1 нед
1 визит 2 нед
2 визит 3 нед
3 визит 4 нед
4 визит 5 нед
5 визит 8 нед
6 визит 9 нед
7 визит 12 нед
8 визит UPDRS 1) раздел, п.1 (интеллектуальные нарушения) 0 0 0 0 0 0 0 0 UPDRS 1) раздел, п.2 (психические расстройства) 0 0 0 0 0 0 0 0 UPDRS 1) раздел, п.3 (депрессия) l 1 0 0 0 0 0 0 UPDRS 1) раздел, п.4 (мотивация) 0 0 0 0 0 0 0 0 ОБЩИЙ БАЛЛ первого раздела UPDRS 1 1 0 0 0 0 0 0 ОБЩИЙ БАЛЛ второго раздела UPDRS 12 12 9 3 3 1.5 1.5 1.5 UPDRS 3) раздел, п.20 (тремор покоя) 1.5 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 UPDRS 2) раздел, п.21 (тремор действия) 1 1 1 1.5 1.5 0.5 0.5 0 UPDRS 3) раздел, п.22 (ригидность) 3 3 3 1 1 1 1.5 0.5 UPDRS 3) раздел, п.23 (проба с постукиванием пальцами) 1.5 1.5 1.5 1 1 0.5 0.5 0 UPDRS 3) раздел, п.24 (движения кистей рук) 1.5 1.5 1.5 1 1 0.5 0.5 0 UPDRS 3) раздел, п.25 (быстрые разнонаправленные движения руками) 1.5 1.5 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 ОБЩИЙ БАЛЛ третьего раздела UPDRS 15.5 15.5 12 12 12 7 3 3 ОБЩИЙ БАЛЛ по трем разделам UPDRS 25.5 25.5 15.0 12 12 7 7 4 Ш. Гамильтона 18 18 - 14 14 15 10 6 Ш. Бека 18 18 - 6 6 12 12 5

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (гимантан), а в качестве вспомогательных веществ - крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил, лудипресс, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит, стеариновую кислоту и/или ее соли и другие вспомогательные вещества. Композиция выполнена в виде твердых дозированных лекарственных форм. Лекарственные формы легко высвобождают действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность. Твердые дозированные лекарственные формы оказывают выраженное противопаркинсоническое действие при применении у больных с болезнью Паркинсона. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы для лечения болезни Паркинсона, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, а в качестве вспомогательных веществ, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), лудипресс, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит и при необходимости - стеариновую кислоту, и/или ее соли, и/или аэросил.

2. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы для лечения болезни Паркинсона, включающая в качестве действующего вещества гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, а в качестве вспомогательных веществ - лактозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, стеариновую кислоту, и/или ее соль, и/или аэросил при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина 5,0-45,0 Лактоза 10,0-51,0 Микрокристаллическая целлюлоза 6,0-35,0 Стеариновая кислота и/или ее соли 1,0-1,3 Аэросил 0,5-10,0 Крахмал Остальное

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит крахмал картофельный.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты используется преимущественно магниевая соль.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она изготовлена методом влажного гранулирования.

6. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы для лечения болезни Паркинсона, включающая в качестве действующего вещества гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина, а в качестве вспомогательных веществ - лудипресс, стеариновую кислоту и/или ее соль при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Гидрохлорид N-(2-адамантил)-гексаметиленимина 10,0-40,0 Стеариновая кислота и/или ее соль 1,0-1,5 Лудипресс и/или МКЦ и/или лактоза Остальное

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аэросил.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты используется преимущественно магниевая соль.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она изготовлена методом прямого прессования.

10. Твердая дозированная лекарственная форма, выполненная из фармацевтической композиции по п.2 или 6, с содержанием действующего вещества от 0,01 до 0,10 г.

11. Таблетки, изготовленные из фармацевтической композиции по п.2 или 6, со средней массой от 0,10 до 0,50 г.

12. Применение твердой лекарственной формы, изготовленной из фармацевтической композиции по п.1, для лечения болезни Паркинсона.