ГЕКСАЯДЕРНЫЕ КЛАСТЕРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ РЕНИЯ НА ОСНОВЕ РАДИОАКТИВНЫХ ИЗОТОПОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2009 года по МПК A61K33/24 C01G47/00 A61P35/00 A61N5/10 A61K51/00 

Изобретение относится к кластерным комплексам рения на основе радиоактивных изотопов, которые могут быть использованы в области медицины, и в частности, для диагностики и в процедурах радио- и фотодинамической терапии злокачественных новообразований (раковых опухолей).

Радиотерапия является второй после хирургии наиболее важной процедурой при лечении рака. В настоящее время более 50% всех пациентов, больных раком, проходят курс радиотерапии на первой стадии лечения. Во время внешней радиотерапии здоровые ткани также неизбежно подвергаются облучению ионизирующей радиацией, что может привести к серьезному повреждению органов. Поэтому уменьшение побочных эффектов радиотерапии является очень важной задачей. Одним из наиболее обещающих путей понижения ионизирующего облучения на здоровые ткани является использование радиоактивных препаратов, которые могут быть селективно доставлены непосредственно в опухоли в виде молекулярных переносчиков.

Такой подход получил свое развитие после открытия радиоактивного генератора на основе метастабильного изотопа технеция (^99mТс) [S.Jurisson, D.Berning, W.Jia, D.Ma, Coordination compounds in nuclear medicine, Chem. Rev., 1993, v.93, pp.1137-1156]. Было установлено, что некоторые типы комплексных соединений технеция, характеризующиеся определенной структурой и типом лигандов, способны к предпочтительной локализации в определенных органах, и это было использовано для получения изображений внутренних органов с помощью сцинцилляционных камер [M.J.Heeg, S.S.Jurisson, The role of inorganic chemistry in the development of radiometal agents for cancer therapy, Acc. Chem. Res., 1999, v.32, pp.1053-1060]. Последующий прогресс в данной области произвел революцию в медицинской диагностике и сделал этот подход надежным клиническим методом диагностики состояния целого ряда внутренних органов.

Дальнейшее развитие данного метода привело к использованию соединений радиоактивных изотопов рения ^l86Re и ^l88Re в качестве радиотерапевтических препаратов. Поскольку изотопы рения имеют периоды полураспада больше, чем у технеция (¹⁸⁶Re - 90 ч; ^l88Re -17 ч; тогда как ^99mТс - 6 ч), имея при этом сильную β-эмиссию (^l86Re - 1070 keV; ¹⁸⁸Re - 2120 keV; ^99mTc - не имеет β-эмиссии), то подобные свойства комплексов рения дают возможность обработки больных тканей высокой радиоактивной дозой препаратом с меньшей массой и в течение более длительного времени [J.R.Dilworth, S.J.Parrott, The biomedical chemistry of technetium and rhenium, Chem. Soc. Rev., 1998, v.27, pp.43-55; R. Bonnett, Metal complexes for photodynamic therapy, in "Comprehensive coordination chemistry, II, From biology to nanotechnology", 2004, v.9, Applications of coordination chemistry, pp.945-1003]. До последнего времени исследования в данной области были сфокусированы на моноядерных комплексах рения, а кластерные комплексы для данных целей не использовались.

Радиофармацевтические комплексы рения на основе изотопов ¹⁸⁶Re и ^l88Re находят применение в радиодиагностике и радиотерапии. Так соединение рения с HEDP (гидроксоэтилендифосфоновая кислота С(СН₃)(ОН){РО(ОН)₂}₂) неустановленного состава использовалось для получения сцинтилляционных изображений костной ткани за счет способности дифосфонатных лигандов координироваться к ионам кальция [W.A.Volkert, Е.А.Deutsch, in Advances in Metals in Medicine, ed. M.J.Abrams and B.A.Murrer, JAI Press, USA, 1993, p.115]. Высокое сродство фосфонатов к активно растущей костной ткани используют при облегчении болей при раке костей. Комплексы рения с тетрадентатными лигандами типа N₂S₂ или N₃S (аналоги почечному агенту MAG₃ - меркаптоацетилтриглицину) обладают липофильными свойствами. Комплексы димеркаптаноянтарной кислоты широко используются для получения сцинтилляционного изображения относительно редких раковых новообразований щитовидной железы. Во всех этих случаях использовались моноядерные комплексы рения. Однако моноядерные комплексы с большими органическими лигандами характеризуются относительно малым содержанием активного компонента - атомов рения, поэтому для обработки больных тканей высокой радиоактивной дозой требуется большое количество препарата и, как следствие, это ведет к побочным эффектам - неизбежному облучению ионизирующей радиацией здоровых органов и тканей, что может привести к серьезному повреждению органов.

Задачей изобретения является расширение и создание более эффективных средств для противоопухолевой терапии. Техническим эффектом изобретения является снижение вводимой дозы препарата и понижение дозы общего облучения организма через адресную доставку препарата, содержащего кластерные комплексы рения, с высоким содержанием активного компонента, а также расширение области применения средства путем применения кластерных комплексов рения для радиотерапии и/или для фотодинамической терапии.

Задача решается тем, что гексаядерные кластерные комплексы рения на основе радиоактивных изотопов с общей формулой Re₆Q₈L₆, где Q- S или Se, L-неорганические или органические лиганды, выбранные из ряда: CI, Br, I, CN, SCN, Н₂O, ОН, ОС₂Н₅, замещенные пиридины, алкил- и арилфосфины, карбоксилаты, аминокислоты применяют в качестве противоопухолевого средства, а также тем, что их применяют в радиотерапии и/или фотодинамической терапии.

Первым отличительным признаком изобретения является кластерные комплексы рения формулы Re₆Q₈L₆ на основе радиоактивных изотопов, обладающие противоопухолевыми свойствами, вторым признаком является их применение для радиотерапии и/или фотодинамической терапии.

Гексаядерные кластерные комплексы на основе радиоактивных изотопов рения ^l86Re и ¹⁸⁸Re типа Re₆Q₈L₆ представляют собой металлический кластер - октаэдр Re₆, стабилизированный внутренними µ₃-Q лигандами, в результате чего образуется кластерное ядро {Re₆S₈}²⁺. На чертеже приведена структура рениевого кластерного комплекса. При такой стехиометрии кластерного ядра атомы металла в {Re₆Q₈} оказываются координационно ненасыщенными и удовлетворение их координационных потребностей достигается за счет взаимодействия с внешними лигандами - L, при этом образуется устойчивый кластерный комплекс [Re₆Q₈L₆]. При этом внутренние лиганды Q влияют на устойчивость комплекса, сохраняют его внутреннюю координацию (структуру комплекса), а внешние лиганды L служат для организации адресной доставки именно в пораженные ткани, органы с последующим избирательным накоплением данного кластерного соединения в таких тканях.

Такие кластерные комплексы рения отличаются более высоким содержанием атомов металла по сравнению с моноядерными комплексами рения. В зависимости от того какой внешний лиганд входит в кластерный комплекс можно изменять растворимость комплекса в водных и органических средах, а также другие свойства, что дает возможность управлять адресной доставкой таких комплексов в различные ткани организма.

Поскольку активным элементом (действующим компонентом) радиофармацевтических препаратов служат атомы металла, то кластерные комплексы рения, отличающиеся более высоким содержанием атомов металла по сравнению с моноядерными комплексами, позволят обработать больные ткани высокой радиоактивной дозой препаратом с меньшей массой (меньшим количеством дозы введенного препарата), что благоприятно для исключения возможных побочных негативных эффектов. С другой стороны, гексаядерные кластерные комплексы рения обладают сильной люминесценцией в области 650-750 нм, это свойство позволяет использовать их для фотодинамической терапии (ФДТ). Вместе с радиоактивным действием атомов металла (β-эмиссия изотопов ^l86Re и ^l88Re) наличие дополнительно люминесцентных свойств у Re₆Q₈L₆ может привести не только к высокому лечебному эффекту при существенно меньших дозах препарата, но и, возможно, к синергетическому лечебному эффекту вследствие комплексного воздействия двух различных процедур - β-излучения (лучевой терапии) и фотолюминесценции (фотодинамической терапии). Наличие фотолюминесценции и адресная доставка этих комплексов может использоваться и для диагностики в выявлении новообразований.

Таким образом, гексаядерные кластерные комплексы на основе радиоактивных изотопов рения типа Re₆Q₈L₆, где (Q=S, Se; L = неорганические и органические лиганды), могут использоваться в качестве действующих компонентов в препаратах, обладающих двойным лечебным эффектом, для диагностики и лечения раковых опухолей (в лучевой и/или фотодинамической терапии). Кроме того, они растворимы в воде и органических средах, что более удобно в применении этих веществ в качестве активных компонентов в фармацевтических препаратах.

Типичный способ получения кластерных комплексов рения.

Получают кластерные комплексы путем взаимодействия смеси металлического рения, жидкого брома и элементарного халькогена, например S или Se, реагенты берут в стехиометрическом количестве и при нагревании до 850°С в течение 1-2-х часов получают нерастворимое соединение Re₆Q₈Br₂. Затем его обрабатывают расплавом гидроксида калия и получают K₄Re₆Q₈(OH)₆. Полученный растворимый комплекс K₄Re₆Q₈(OH)₆ осаждают спиртом из водного раствора. Для получения K₄[Re₆S₈(CN)₆] проводят обработку Re₆S₈Br₂ расплавом цианида калия.

Комплексы с другими лигандами получают заменой гидроксид-лигандов в водном растворе. Так, получение устойчивого аниона производного тиогидроксокомплекса

"[Re₆S₈(OH)₅MPEG550]^4-" проводят путем замещения одной группы ОН на амфифильный сополимер (MPEG550).

Проведены систематические экспериментальные исследования по биораспределению гексаядерных кластерных комплексов [Re₆Q₈L₆] (Q=S, Se; L=OH, CN, MPEG550) в некоторых клетках человека и внутренних органах крыс.

Пример 1. Кластерные комплексы [Re₆Q₈(OH)₆] (Q=S и/или Se) и производный тиогидроксокомплекс "[Re₆S₈(OH)₅MPEG550]", полученные типичным способом, использовали в экспериментальных исследованиях. Методами конфокальной микроскопии и проточной цитометрией изучено поглощение клетками шейного аденокарцинома человека (HeLa) водных растворов кластерных комплексов [Re₆Q₈(OH)₆] (Q=S, Se) и производного тиогидроксокомплекса "[Re₆S₈(OH)₅MPEG550]". Установлено, что кластерные комплексы усваиваются клетками, локализуясь в ядрах. Эксперименты на других линиях клеток - легочные эпителиальные раковые образования человека А549 и человеческая остеосаркома (HOS), показали такие же результаты.

Пример 2. Кластерный комплекс K₄[Re₆S₈(CN)₆], полученный типичным способом, использовали для изучения биораспределения кластерных комплексов рения в органах животных в качестве тестируемого вещества. Распределение и приоритетное накопление тестируемого вещества во внутренних органах лабораторных крыс определено в формате острой токсичности с однократным введением препарата в дозе 1/5LD50. Полученные данные показали, что наибольшее накопление рения регистрируется в печени - 1,83 и далее по убыванию: мозговое вещество почек (1,70), селезенка (1,52), корковое вещество почек (0,87), миокард левого желудочка сердца (0,38), бедренная мышца (0,33), красный костный мозг (0,25). Указанные особенности распределения рения свидетельствуют о том, что комплекс, накапливаясь преимущественно в печени, возможно, участвует в метаболических процессах. Накопление тестируемого вещества в мозговом веществе почек свидетельствует о том, что оно экскретируется почками, так как именно в этой части почек сосредоточены дистальные канальцы и собирательные трубочки, формирующие терминальную мочу. Накопление рения в селезенке можно связать с избирательным накоплением данного кластерного соединения в иммунных структурах органа.

Эти исследования показали, что кластерные комплексы перспективны для использования данных соединений для разработки препаратов, предназначенных для лечения лимфопролиферативных заболеваний и, прежде всего, лимфом.

Таким образом преимущества предлагаемых веществ перед существующими аналогами состоит в их высоком лечебном эффекте и расширении области применения, основанном на комплексном воздействии радио- и/или

фотодинамической терапии (УФ излучения), простоте синтеза препаратов и сравнительно невысокой их стоимости. Высокая эффективность лечебного воздействия позволит существенно понизить дозы применяемого препарата и понизить дозы общего облучения организма через адресную доставку препарата, содержащего полиядерные (кластерные) комплексы рения, с высоким содержанием активного компонента.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения гексаядерного кластерного комплекса рения состава K₄[Re₆S₈(CN)₆] на основе радиоактивных изотопов в качестве противоопухолевого средства в радиотерапии и/или фотодинамической терапии. Изобретение позволяет снизить дозы общего облучения организма через адресную доставку препарата. 1 ил.

Применение гексаядерного кластерного комплекса рения состава K₄[Re₆S₈(CN)₆] на основе радиоактивных изотопов в качестве противоопухолевого средства в радиотерапии и/или фотодинамической терапии.