Модифицированный фотосенсибилизатор на основе наночастиц селена и гидрофильного полимера Российский патент 2025 года по МПК A61K33/00 A61K49/00 C08L1/02 

Предложенное изобретение относится к области биотехнологии, биохимии, химии высокомолекулярных соединений, химии гибридных наноматериалов и медицины, конкретно к разработке способов модификации фотосенсибилизаторов (ФС), обеспечивающих сохранение стабильности молекул ФС, с целью увеличения их эффективности для применения в фотодинамической терапии (ФДТ) и диагностике.

Известно много разработок препаратов на основе органических фотосенсибилизаторов: «Фотосенсибилизатор и способ его получения» (Патент РФ № 2523380), «Фотосенсибилизатор и способ его получения» (Патент РФ № 2183956), «Препарат для фотодинамической терапии» (Патент РФ №2146144), «Препарат для фотодинамической терапии злокачественных новообразований» (Патент РФ №2145221), «Средство для фотодинамической диагностики и терапии онкологических заболеваний» (Патент РФ №2152790).

Принцип действия ФС основан на их способности накапливаться в клетках, эффективно поглощать свет определенной длины волны и передавать энергию фотовозбуждения к окружающим их молекулам кислорода. В результате этого молекулы кислорода оказываются в возбужденном синглетном состоянии и способны эффективно окислять и разрушать окружающие их ткани, что приводит к деструкции пораженных клеток. Как правило, фотосенсибилизаторы обладают целым рядом недостатков, например:

- cложность синтеза и очистка соединений;

- невысокая селективность накопления ФС в пораженных клетках;

- цитотоксичность;

- быстрое проникновение и выведение ФС из пораженных клеток;

- медленное выведение ФС из организма;

- другие побочные эффекты.

В связи с этим актуальной задачей является создание новых и модификация уже используемых в медицине ФС для ФДТ, которые бы позволили повысить эффективность ФДТ и уменьшить при терапии действие побочных эффектов.

Модифицированные ФС должны обладать рядом свойств, таких как: низкая токсичность в терапевтических дозах, высокая селективность накопления в новообразованиях и быстрое выведение из организма больного, «сильное» поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют сильное пропускание (красный и ближний ИК-диапазоны), высокий квантовый выход синглетного кислорода, доступность и простота синтеза при модификации, высокая растворимость в воде, стабильность при хранении, которые приводят к повышению эффективности терапии.

В настоящее время развиваются такие направления, как химическая модификация периферических заместителей в молекуле фотосенсибилизатора, ковалентное присоединение ФС к моноклональным антителам, использование липосомальных форм ФС, доставка с помощью векторов, способных селективно связываться с клеточными органеллами раковых клеток, а также образование нековалентных комплексов фотосенсибилизатора с различными биоорганическими молекулами.

Известны и все шире распространяются методы модификации ФС на водорастворимых полимерах и наночастицах для применения в биотехнологии и медицине, в частности для диагностики и лечения онкологических заболеваний.

Применение наночастиц металлов или неметаллов будет приводить к тому, что усиление генерации синглетного кислорода будет осуществляться за счет внутрикомплексного переноса энергии фотовозбуждения от наночастиц к молекулам, что позволит снизить терапевтическую дозу ФС и время облучения пораженных участков ткани, что приведет к снижению токсичности для нормальных клеток при максимально достижимой фототоксичности для злокачественных клеток.

К настоящему времени накоплен большой массив данных, посвященный применению различных наноносителей на основе наночастиц, которые используют как эффективные средства для лечения опухолей [Y. Wang, X. Wei, C. Zhang, F. Zhang, W. Liang, Nanoparticle delivery strategies to target doxorubicin to tumor cells and reduce side effects, Ther. Deliv. 1 (2) (2010) 273-287 doi: 10.4155/tde.10.24. M. Satpathy, L. Wang, R.J. Zielinski, W. Qian, Y.A. Wang, A.M. Mohs, B. A. Kairdolf, X. Ji, J. Capala, M. Lipowska, S. Nie, H. Mao, L. Yang, Targeted drug delivery and image-guided therapy of heterogeneous ovarian cancer using HER2- targeted theranostic nanoparticles, Theranostics 9 (3) (2019) 778-795. DOI:10.7150/thno.29964 J. Nicolas, S. Mura, D. Brambilla, N. Mackiewicz, P. Couvreur, Design, functionalization strategies and biomedical applications of targeted biodegradable/biocompatible polymer-based nanocarriers for drug delivery, Chem. Soc. Rev. 42 (3) (2013) 1147-1235. DOI:10.1039/c2cs35265f]. Особое внимание при этом уделяется приданию способности наноносителей воздействовать на опухоль посредством эффектов, связанных со свойствами опухолевой ткани [M.Kanamala, W.R.Wilson, M.Yang, B.D.Palmer, Z.Wu Mechanisms and biomaterials in pH-responsive tumour targeted drug delivery: a review Biomaterials,85(2016),pp.152-167 (https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.01.061) Junjie Liu, Huining Liang, Menghuan Li, Zhong Luo, Jixi Zhang, Xingming Guo, Kaiyong Cai Biomaterials, Tumor acidity activating multifunctional nanoplatform for NIR-mediated multiple enhanced photodynamic and photothermal tumor therapy, 157(undefined) (2018) 107-124. DOI:10.1016/j.biomaterials.2017.12.003].

Кроме того, наноносители могут улучшить фармакокинетику лекарственных средств, повысить их растворимость и стабильность за счет уменьшения деградации в кровообращении или усиливать накопление лекарств в опухолевой ткани за счет «пассивного нацеливания» [G.Salmanian, S.Hassanzadeh-Tabrizi, N.Koupaei. Magnetic chitosan nanocomposites for simultaneous hyperthermia and drug delivery applications: a review Int. J. Biol. Macromol., 184(2021), pp. 618-635 https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.06.108 G.Ak, T.Karakayali, A.N.Cin, B.Ozel, S.H.Sanlier. One pot green synthesis of doxorubicin and curcumin loaded magnetic nanoparticles and cytotoxicity studies Anticancer Agents Med Chem.,21(18)(2021), pp. 2563-2571 https://doi.org/10.2174/1871520621666210112123528 L.Chen, Y.Wu, H.Wu, J.Li, J.Xie, F.Zang, M.Ma, N.Gu, Y.Zhang. Magnetic targeting combined with active targeting of dual-ligand iron oxide nanoprobes to promote the penetration depth in tumors for effective magnetic resonance imaging and hyperthermia Acta Biomater.,96(2019), pp. 491-504 https://doi.org/10.1016/j.actbio.2019.07.017]. Были предложены наноносители на основе магнитных частиц [S.Zhao, X.Yu, Y.Qian, W.Chen, J.Shen. Multifunctional magnetic iron oxide nanoparticles: an advanced platform for cancer theranostics Theranostics, 10(14) (2020), pp. 6278-6309 doi: 10.7150/thno.42564 Z.Abed, A.Shakeri-Zadeh, N.Eyvazzadeh. Magnetic targeting of magneto-plasmonic nanoparticles and their effects on temperature profile of NIR laser irradiated to CT26 tumor in BALB/C mice J. Biomed. Phys. Eng.,11(3)(2021), pp.281-288 doi:10.31661/jbpe.v0i0.1032], а также наночастиц золота [J. Zeng, W. Yang, D. Shi, X. Li, H. Zhang, M. Chen, Porphyrin Derivative Conjugated with Gold Nanoparticles for Dual-Modality Photodynamic and Photothermal Therapies In Vitro, ACS Biomater. Sci. Eng., 4 (3) (2018) 963-972, https://10.1021/acsbiomaterials.7b00886], серебра [S. V. Yazdi, M. Darroudi, A. Imanparast, F. Hatominia, A. Sazgarnia, Effect of Silver Nanoparticles on Improving the Efficacy of 5-Aminolevulinic Acid-Induced Photodynamic Therapy, Iran. J. Med. Phys., 15 (2018) 308-314, https://10.22038/ijmp.2017.27921.1301], кремния [K. A. Fudimura, A. B. Seabra, M. C. Santos, P. S. Haddad, Synthesis and Characterization of Methylene Blue-Containing Silica-Coated Magnetic Nanoparticles for Photodynamic Therapy, J. Nanosci. Nanotechnol. 17 (1) (2017) 133-142, https://doi.org/10.1166/jnn.2017.12715], углерода (фуллеренов, графена) [N. Nwahara, J. Britton, T. H. Nyokong, Improving singlet oxygen generating abilities of phthalocyanines: aluminum tetrasulfonated phthalocyanine in the presence of graphene quantum dots and folic acid, Coord. Chem., 70(9) (2017) 1601-1616, https://doi.org/10.1080/00958972.2017.1313975] и др.

Известен патент для повышения эффективности фотосенсибилизаторов «Использование фотолюминесцентных наночастиц для фотодинамической терапии» (Патент US 20020127224), в котором в качестве наночастиц фигурируют квантовые точки, которые возбуждаются внешним источником света, который хорошо проникает в ткани, а затем КТ излучают свет, который активирует ФС. При этом авторами было предложено использование КТ нескольких размеров, что позволяет возбуждать различные ФС и позволяет комбинировать их при лечении. Однако при таком подходе эффективность возбуждения ФС квантовыми точками может быть достаточно низка, т.к., во-первых, при введении КТ в организм человека может существенно снижаться квантовый выход люминесценции КТ, во-вторых, для эффективного фотовозбуждения фотосенсибилизатора, необходимо чтобы КТ и ФС оказались максимально близко друг к другу, что влечет использование высоких терапевтических доз КТ и фотосенсибилизаторов.

В патенте «Композиции и способы доставки фотосенсибилизаторов» (Патент US 20040047913) для доставки гидрофобных ФС порфиринового ряда к трансформированным клеткам используются полимерные наночастицы размером порядка 200 нм, и в присутствии сывороточного альбумина происходит высвобождение молекул фотосенсибилизатора из полимерных наночастиц, дальнейшая доставка молекул ФС к пораженным клеткам осуществляется с участием сывороточного альбумина. В данном изобретении решена задача применения гидрофобных фотосенсибилизаторов для ФДТ. Недостатками данного изобретения являются: то, что он не имеет преимуществ перед использованием свободных молекул порфирина, поскольку велика вероятность десорбции молекул порфирина с поверхности сывороточного альбумина в процессе транспортировки данных наночастиц к пораженным клеткам; и условия фотовозбуждения строго определяются свойствами только молекул порфирина.

Патент «Противоопухолевые наночастицы с усиленным таргетированием и способ их получения» (Патент US 20150290332) близок к предлагаемому изобретению и может быть принят в качестве одного из прототипов. В качестве основы (носителя) в предлагаемом патенте используется сывороточный альбумин (водорастворимый биополимер), к поверхности которого нековалентно присоединены молекулы порфирина. Предлагаемое изобретение имеет следующие преимущества: увеличение концентрации ФС в клетках достигается за счет использования сывороточного альбумина как «транспортного» белка к раковым клеткам одновременно нескольких молекул порфирина. Недостатками данного изобретения являются: селективность накопления молекул порфирина в пораженных клетках определяется свойствами самого порфирина, т.е. не имеет преимуществ перед использованием свободных молекул порфирина; велика вероятность десорбции молекул порфирина с поверхности сывороточного альбумина в процессе транспортировки данных наночастиц к пораженным клеткам; условия фотовозбуждения строго определяются свойствами только молекул порфирина.

Также близок к предлагаемому изобретению и принят в качестве прототипа «Фотосенсибилизатор на основе полупроводниковых квантовых точек и хлорина е6» (Патент № RU 2629390). Согласно описанию патента, изобретение относится к медицине и касается ФС на основе полупроводниковых квантовых точек и хлорина е6, содержащего ковалентно связанные комплексы полупроводниковых квантовых точек и хлорина е6, где комплексы состоят из хиральных полупроводниковых квантовых точек группы А2В6 и молекул хлорина е6 в мономерной форме с возможностью селективного накопления ФС в пораженных клетках. Изобретение обеспечивает увеличение селективности накопления ФС в пораженных клетках. Предлагаемое изобретение имеет следующие преимущества: формирование комплексов полупроводниковых квантовых точек с молекулами хлорина е6 осуществляется в диметилсульфоксиде, что обеспечивает наличие в комплексах только мономерной формы хлорина е6 и, как следствие, его максимальную эффективность в качестве генератора синглетного кислорода при использовании предлагаемого фотосенсибилизатора в ФДТ; формирование комплексов, в которых с квантовой точкой связываются сразу несколько молекул хлорина е6 в мономерной форме, позволяет существенно увеличить ФДТ-эффект и, как следствие, снизить терапевтическую дозу ФС. Также использование в комплексах хиральных квантовых точек позволяет увеличить селективность накопления комплексов в пораженных клетках без технического усложнения методики формирования и очистки комплексов по сравнению с использованием специальных молекул, выступающих в качестве агентов адресной доставки.

Однако изобретение имеет ряд недостатков: ковалентное связывание предполагает изменение химической структуры самого ФС, что может негативно проявится при проведении терапии; формирование комплексов полупроводниковых КТ с молекулами хлорина е6 осуществляется в диметилсульфоксиде, что обеспечивает наличие в комплексах только мономерной формы хлорина е6, но при этом вызывает необходимость дополнительной очистки; высокая себестоимость препарата.

Актуальной задачей является повышение эффективности фотодинамического эффекта за счет усиления фотофизических свойств ФС в комплексах с наночастицами селена, загруженными в целлюлозный полимерный носитель.

Поставленная задача решается способом получения модифицированного фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии, содержащего нековалентно связанные в тройные водорастоворимые комплексы наночастицы, полимер-носитель и фотосенсебилизатор, отличающийся тем, что образование оригинальной тройной гибридной наносистемы на основе наночастиц селена, Фотодитазина и молекулярной целлюлозной щётки с боковыми цепями полиметакриловой кислоты проводится путем первичного формирования бинарного комплекса при рН 3,2-3,6 с различным концентрационным соотношением между полимерной молекулярной целлюлозной щёткой (полимером-носителем) и наночастицами селена с_Se/с_ЦПН=0,05 или 0,1 с последующим введением фотосенсибилизатора.

Предложенный способ заключается в том, что к раствору целлюлозного полимерного носителя фиксированной концентрации добавляют раствор прекурсора - селенистой кислоты; растворы перемешивают и выдерживают при комнатной температуре 200°С в течение 30 минут, затем в реакционную колбу вводят восстановитель - аскорбиновую кислоту; растворы перемешивают и оставляют для завершения реакции на 24 часа; при этом реакцию получения наночастиц селена проводят в присутствии целлюлозного полимерного носителя, получают молекулярно-дисперсный устойчивый во времени к осаждению раствор (бинарную наносистему) при кислых рН среды (рН 3,2-3,6), с выходом 97±2% по селену, затем в бинарную наносистему вводят Фотодитазин, что приводит к его связыванию и образованию тройной гибридной наносистемы (целлюлозный полимерный носитель/наночастицы селена/ФД).

Сущность предлагаемого изобретения поясняется графическими материалами:

Фиг. 1. Спектры поглощения в диапазоне λ=230-500 нм для свободного ФД; систем ЦПН/ФД и ЦПН/Se0 и модифицированного ФД.

Фиг. 2. Спектры поглощения в диапазоне λ=600-700 нм, для свободного ФД; систем ЦПН/ФД и ЦПН/Se и модифицированного ФД.

Фиг. 3. Спектры флуоресценции исследуемых комплексов в области Q-полосы при длине волны возбуждения λ=662 нм.

Фиг. 4. Спектры поглощения модифицированного ФД в диапазоне λ=230-500 нм.

Фиг. 5. Спектры поглощения модифицированного ФД в диапазоне λ=600-700 нм.

Фиг. 6. Спектры флуоресценции модифицированного ФД.

Для доказательства соответствия заявленного решения условию патентоспособности и для лучшего понимания сущности заявленного изобретения приводятся примеры конкретного исполнения модификации ФС (ФД) на наночастицах селена, загруженных на полимерный целлюлозный носитель.

Пример 1. Представлен способ модификации ФС на примере Фотодитазина (ФД). Это один из разработанных и применяющихся в России, широко используемых ФС, представляющий собой N-диметилглюкаминовую соль хлорина e6 (хлорин - органическое соединение, состоящее из большого гетероциклического ароматического кольца, ядро которого состоит из четырёх пирролов, соединённых попарно четырьмя метильными связями), имеющий уникальную структуру полос электронных спектров поглощения в УФ/видимой области спектра, по которым можно судить об изменениях происходящим в молекуле ФД. Структурная формула представлена:

Однако он не всегда накапливается в опухолевых клетках с достаточным контрастом по сравнению с нормальными клетками, гидрофобен, и, как следствие, склонен к агрегации в водной среде, что затрудняет внутривенное введение, если не используется какая-либо направленная система доставки. В связи с этим необходимость создания его модифицированных форм, которые позволят оптимизировать гидрофильно-гидрофобный баланс заместителей в макроцикле, что улучшит фотофизические свойства, растворимость и увеличит накопление в опухоли очень актуальна.

В качестве полимерного модификатора и одновременно носителя наночастиц селен, для примера, взят графт-сополимер целлюлозный полимерный носитель (ЦПН), содержащий функциональные группы с разным сродством к полярным и неполярным растворителям, а именно - амфифильная молекулярная щетка с целлюлозой в качестве основной цепи и гидрофильными боковыми цепями полиметакриловой кислоты (ПМАК). Структурная формула представлена ЦПН:

ЦПН биосовместимы обладают устойчивостью при хранении, спирто- и водорастворимы, а также проявляют полиэлектролитные и амфифильные свойства и могут быть использованы для создания оболочек нано- и микрокапсул, применяемых для целевой доставки лекарств и гидрофобных агентов, используемых, в частности, в ФДТ и диагностике.

Для проведения модификации и получения пробы общим модифицированного ФД объёмом 10 мл в реакционную колбу емкостью 20 мл помещают 5 мл раствора ЦПН с начальной концентрацией 0.2 масс. %, затем добавляют 3 мл дистиллированной воды и 1 мл раствора селенистой кислоты H₂SeO₃ с концентрацией 1.64 мг/мл. После перемешивания на магнитной мешалке в течение 10 мин в реакционную колбу добавляют 1 мл восстановителя - аскорбиновой кислоты C₆H₈O₆ с концентрацией 4.47 мг/мл и оставляют при комнатной температуре (ЦПН/Se). Для спектрального анализа можно использовать все полосы поглощения, однако наиболее информативными в нашем случае будут полосы с максимумами при длинах волн λ=403 нм (полоса Соре) и λ=640-675 (область Q-полосы). В области Q-полосы под воздействием излучения происходит генерирование синглетного кислорода с последующим разрушением раковых клеток. Положение и интенсивность этих полос чувствительны к строению молекул, а также к присутствию протонирующих и комплексообразующих агентов.

На фиг. 1 представлены спектры поглощения в диапазоне λ=230-500 нм, для свободного ФД; систем ЦПН/ФД и ЦПН/Se и модифицированного ФД.

Данные УФ спектров поглощения доказывают, что в результате предложенного подхода образуется двойная система ЦПН/Se (кривая 3), имеющая характерный пик поглощения при λ=285 нм, который сдвинут на 20 нм в длинноволновую область относительно характеристической полосы поглощения не стабилизированных наночастиц селена (265 нм). Кривая 2 ЦПН/ФД доказывает факт взаимодействия между ЦПН и ФД, а увеличение величины оптической плотности по сравнению со свободным ФД говорит о перспективности применения ЦПН в качестве полимерного носителя.

Через сутки в полученный водный раствор НЧ Se, стабилизированных ЦПН, добавляют 11.5 мкл раствора ФД (стандартный концентрат для приготовления раствора для инъекций 50 мг на 10 мл) и выдерживают еще сутки. При этом соотношение концентраций наночастиц селена и ЦПН составляло ν=с_Se/с_ЦПН=ν₂=0,1.

На фиг. 1 (кривая 4) приведен спектр модифицированного ФД: наблюдается четкий пик при λ=285 нм, как это имело место для бинарной системы ЦПН/Se. При этом амплитуда полосы Соре тройных систем не превосходит аналогичную величину для ФД, в отличие от бинарной системы ЦПН/ФД. Таким образом, анализ спектров в диапазоне 200-500 нм дает информацию о том, что комплексы образуются при встраивании в порфириновое кольцо ФД.

На фиг. 2 представлены спектры поглощения в диапазоне λ=600-700 нм, для свободного ФД; систем ЦПН/ФД и ЦПН/Se и модифицированного ФД. В данном случае, при рассмотрении УФ спектров в диапазоне 600-700 нм важно отметить, что модифицированный ФД не демонстрирует выигрыша по величине оптической плотности, по сравнению со свободным ФД (кривая 1) и двойной системой ЦПН/Se (кривая 2), наблюдается резкое ее уменьшение.

Важно отметить, что модификация ФД происходит в кислой среде. Наличие свободного протона в среде синтеза будет изменять электронное облако молекулы ФД вследствие эффекта протонирования (при рН 4 ФД находится в протонируемой форме). Макроцикл ФД обозначенный с учетом заряда как Н₂(ФД)²⁺ может присоединить один или два протона за счет атомов азота (=N-). В результате двух процессов: образования тройного комплекса при модификации ФД и одновременного протонирования молекул ФД наблюдаются изменения как в полосе Соре, так и в Q-полосе.

Пример 2. Для подтверждения сохранения люминесцентных свойств ФС были сняты спектры флуоресценции всех рассматриваемых образцов, поскольку по интенсивности флуоресцентного сигнала в этой области судят, в частности, о степени накопления ФС в опухолевой ткани, так как величина интенсивности люминесценции ФС пропорциональна количеству света, поглощенного этим веществом. На фиг. 3 приведены спектры флуоресценции исследуемых систем в области Q-полосы: здесь наблюдается следующая картина - интенсивность флуоресценции уменьшается в ряду: модифицированный ФД ЦПН/ФД ˃ ФД ≈ ФД/Se (численные данные приведены в табл. 1). Модифицированный ФД показывает увеличение интенсивности флюоресценции в 8 раз. Это свидетельствует о возможности потенциально более высокой степени накопления модифицированного ФС в опухолевой ткани (табл. 1). Важно отметить, что, при возбуждении длиной волны 662 нм наибольший эффект в области Q-полосы демонстрирует модифицированный образец, при этом его спектр поглощения показывает наименьшую величину оптической плотности в этом диапазоне длин волн.

Пример 3. Для выяснения возможности изменения концентрационных соотношений между компонентами по предложенной схеме проведена модификация ФД в соотношении ν=ν₂=с_Se/с_ЦПН=0,05 концентрации ЦПН и ФД остаются неизменными. Для проведения модификации и получения пробы общим объёмом 10 мл модифицированного ФД в реакционную колбу емкостью 20 мл помещают 5 мл раствора ЦПН с начальной концентрацией 0,2 масс. %, затем добавляют 4 мл дистиллированной воды и 0,5 мл раствора селенистой кислоты H₂SeO₃ с концентрацией 1,64 мг/мл. После перемешивания на магнитной мешалке в течение 10 мин в реакционную колбу добавляют 0,5 мл восстановителя - аскорбиновой кислоты C₆H₈O₆ с концентрацией 4,47 мг/мл и оставляют при комнатной температуре (ЦПН/Se). Через сутки в полученный водный раствор НЧ Se, стабилизированных ЦПН, добавляют 11,5 мкл раствора ФД (стандартный концентрат для приготовления раствора для инъекций 50 мг на 10 мл) и выдерживают еще сутки.

На фиг. 4 приведены спектры поглощения модифицированного ФД с разной концентрацией наночастиц селена в диапазоне λ=230-500 нм.

Фиг. 5 представляет те же системы в диапазоне λ=600-700 нм.

Из приведенных на фиг. 4 и 5 графиков видно, что изменение соотношения ЦПН - наночастица селена дает изменение оптической плотности по величине в диапазоне λ=230-500 нм: с увеличением концентрации селена оптическая плотность возрастает, при этом сглаживая или «экранируя» полосу Соре, характерную для ФД, концентрация которого одинакова в обоих случаях; в диапазоне λ=600-700 нм наблюдается обратная зависимость, чем выше концентрация наночастиц селена, тем меньше величина оптической плотности.

При этом интенсивность флуоресценции, представленная на фиг. 6, показывает следующую картину: интенсивность флуоресценции выше у модифицированного ФД с большим содержанием селена. Полученные данные позволяют варьировать как содержание компонентов, так и их природу в зависимости от конкретных задач медицины и биотехнологии.

1. Интенсивность флуоресценции и длина волны, соответствующие максимуму для свободного ФД и модифицированного ФД

Система ν=с_Se/с_ЦПН I, от. ед. λ, нм I _ГНК/I_ФД ФД - 1903 660 - Модифицированный ФД 0.05 11407 666 6 Модифицированный ФД 0.1 14540 662 8

Таким образом, в заявленном способе модификации используются как гидрофильный полимер-носитель, так и наночастицы, что позволяет улучшить синтезируемый продукт. Использование гидрофильного полимера позволяет увеличить концентрацию ФС в клетках за счет доставки к раковым клеткам одновременно значительного количества молекул ФС. Формирование комплексов с использованием наночастиц обеспечивает наличие в этих комплексах дополнительного компонента, имеющего собственную противооопухолевую активность.

Технический результат заключается в следующем:

- использование стандартных растворов ФС (ФД), которые широко используются в медицине, что исключает дорогостоящий процесс получения ФС;

- формирование комплексов проводится в водных средах, что предполагает их использование сразу после приготовления, без очистки;

- наночастицы селена обладают противоопухолевыми свойствами, что будет усиливать общий терапевтический эффект препарата;

- возможность подбора (замены) полимерного носителя (ПН) или наночастицы в зависимости от конкретного ФС с сохранением подхода и процедуры модификации.

Изобретение относится к области биотехнологии, биохимии, химии высокомолекулярных соединений и медицины. Предложен способ модификации фотосенсибилизаторов наночастицами селена, загруженными в целлюлозный полимерный носитель. Синтез наночастиц селена проводят посредством окислительно-восстановительной реакции в присутствии целлюлозного полимерного носителя, с образованием молекулярно-дисперсного, устойчивого во времени к осаждению, раствора при кислых рН среды (рН 3,2-3,6), с выходом 97±2% по селену. В течение суток происходит первичное формирование двойной наносистемы - целлюлозный полимерный носитель/наночастицы селена, в которую в последующем вводят фотосенсибилизатор, что приводит к его связыванию и образованию тройной гибридной наносистемы - целлюлозный полимерный носитель/наночастицы селена/фотосенсибилизатор. Предложенный подход позволяет комбинировать в одном препарате различные свойства как наночастиц селена, так и немодифицированного фотосенсибилизатора: антиоксидантные, противовоспалительные, фотофизические, противоопухолевые свойства. 6 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ получения модифицированного фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии, содержащего нековалентно связанные в тройные водорастоворимые комплексы наночастицы, полимер-носитель и фотосенсебилизатор, отличающийся тем, что образование оригинальной тройной гибридной наносистемы на основе наночастиц селена, Фотодитазина и молекулярной целлюлозной щётки с боковыми цепями полиметакриловой кислоты проводится путем первичного формирования бинарного комплекса при рН 3,2-3,6 с различным концентрационным соотношением между полимерной молекулярной целлюлозной щёткой (полимером-носителем) и наночастицами селена с_Se/с_ЦПН = 0,05 или 0,1 с последующим введением фотосенсибилизатора.