СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА Российский патент 2001 года по МПК A61K51/00 A61K103/10 

Изобретение относится к ядерной медицине, а именно к способам получения радиотерапевтических препаратов, меченных изотопом рения-188, применяемых для радионуклидной терапии.

Известен способ получения препарата, меченного изотопами рения-186 и рения-188, заключающийся в том, что водный раствор перрената прибавляют к смеси лиганда, в качестве которого используют двунатриевую соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, восстановителя (SnCl₂·2H₂O) и антиоксиданта (аскорбиновая кислота). Полученную реакционную смесь нагревают при 90-100^oC. После измерения выхода комплексообразования (радиохимической чистоты препарата) препарат подвергают достаточно трудоемкой и длительной процедуре очистки на ионообменной колонке при высокой активности раствора перрената (75-100 мКи). Кроме того, к недостаткам этого способа можно отнести потерю активности, так как только 20-85% ее элюируется с колонки, а также то, что необходима дополнительная процедура получения конечного стерильного препарата пропусканием через фильтр пористостью 0,22 мкм. Но даже после ионообменной очистки в препарате содержатся радиохимические примеси в виде непрореагировавшего перрената ReO₄^- < 10% и ReO₂ < 1%, то есть радиохимическая чистота препарата достаточно низкая ≥ 89%.

Наиболее близким техническим решением является способ, заключающийся в том, что к смеси двунатриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, восстановителя (SnCl₂·2H₂O) и гентизиновой кислоты добавляется водный раствор рения в форме радиоактивного перрената. Смесь нагревают в течение 10-30 мин при 80-100^oC и доводят pH до 5,5 при помощи 1 М раствора NaOH. Получают препарат с достаточно высокой радиохимической чистотой, так суммарное количество радиохимических примесей <1,5%. К недостаткам способа следует отнести то, что в результате получают препарат, меченный радиоактивным рением-188, раствор которого не содержит неактивный рений и концентрация которого очень мала (10^-8-10^-6 моль/л).

При условии очень малого содержания радиоактивного рения-188 время синтеза препарата, как и его устойчивость во времени при хранении, должны быть ниже для препарата, меченного генераторным рением-188 и не содержащего дополнительно вводимого неактивного рения.

Перед авторами стояла задача устранить указанные недостатки и создать способ получения стерильного радиотерапевтического препарата на основе генераторного рения-188 с высоким выходом меченого комплекса (с высокой радиохимической чистотой) и высокой устойчивостью за оптимально короткое время без использования дополнительных процедур очистки и стерилизации во время процесса приготовления препарата.

Для решения поставленной задачи авторы предлагают способ получения радиотерапевтического препарата, включающий добавление стерильного раствора перрената к стерильной лиофилизированной смеси реагентов, содержащей лиганд, восстановитель и антиоксидант, последовательные нагревание, охлаждение и нейтрализацию полученного раствора. Отличительным признаком способа являются следующие: стерильный раствор перрената готовят добавлением радиоактивного раствора натрия перрената, Na¹⁸⁸ReO₄, получаемым при элюировании генератора рения-188 в стерильный флакон, содержащий неактивный рений в форме перрената калия или натрия для увеличения концентрации рения, чтобы его концентрация в растворе препарата составляла от 10^-4 до 10^-3 моль/л; объемная активность раствора препарата устанавливается от 148 до 2960 МБк/мл; в качестве лиганда используют 1-гидроксиэтилидендифосфоновую кислоту, чтобы ее концентрация в растворе препарата составляла от 10^-3 до 4·10^-2 моль/л; в качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту; нейтрализацию препарата проводят до величины pH не более 7.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является:
- радиотерапевтический препарат готов к внутривенному введению сразу после нейтрализации за менее чем 40-60 мин после начала синтеза,
- радиохимическая чистота препарата > 97-99% без использования дополнительной процедуры очистки,
- препарат, получаемый по данному способу, является стерильным без дополнительной процедуры стерилизации,
- препарат, получаемый по данному способу, устойчив в течение по крайней мере суток без снижения величины радиохимической чистоты.

Способ осуществляется следующим образом. К лиофилизированной смеси реагентов, в состав которой входят лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl₂·2H₂O) и антиоксидант (аскорбиновая кислота), добавляют стерильный водный раствор перрената, который представляет из себя водную смесь радиоактивного перрената натрия (Na¹⁸⁸ReO₄) и неактивного рения в форме перрената натрия или калия для увеличения концентрации рения, чтобы его концентрация в растворе препарата составляла от 10^-4 до 10^-3 моль/л. Далее препарат нагревают 15-30 мин при 90-100^oC. Препарат готов сразу после охлаждения и нейтрализации раствора до pH не более 7. Радиохимическая чистота препарата составляет > 97-99%. Препарат не требует дополнительной очистки.

Пример.

Лиофилизированную смесь реагентов получают следующим образом. Навески 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты массой 44,8 мг, олова (II) хлорида двухводного массой 11,3 мг и аскорбиновой кислоты массой 0,9 мг растворяют в 10 мл апирогенной воды. После расфасовки раствора во флаконы содержимое флаконов лиофилизируют и стерилизуют.

Элюат генератора рения-188 добавляют во флакон, содержащий навеску калия перрената массой 0,3 мг. Полученный раствор добавляют во флакон с лиофилизированной смесью реагентов в количестве до 2 мл на флакон и затем нагревают в течение 15-30 мин на водяной бане при 90-100^oC. После охлаждения во флакон с препаратом добавляют 1 М раствор натрия гидрооксида для нейтрализации раствора препарата до pH 5-7. Стерильный препарат готов к внутривенному введению.

Использование изобретения позволит получить стерильный радиотерапевтический препарат для внутривенного введения, обладающий высокими показателями качества за оптимально короткое время в условиях клиники.

Использование: изобретение относится к ядерной медицине, а именно к способам получения радиотерапевтических препаратов, меченных изотопом рения-188, применяемых для радионуклидной терапии. Сущность изобретения: к лиофилизированной смеси реагентов, в состав которой входят лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl₂ · 2Н₂О) и антиоксидант (аскорбиновая кислота), добавляют стерильный водный раствор перрената, который содержит радиоактивный перренат натрия (Na¹⁸⁸ReO₄), получаемый при элюировании генератора рения-188, и неактивный рений в форме перрената натрия или калия для увеличения концентрации рения, чтобы его концентрация в растворе препарата составляла 10^-4 - 10^-3 моль/л. Величину объемной активности раствора препарата устанавливают от 148 до 2960 МБк/мл. Далее препарат нагревают 15-30 мин при 90-100°С. Препарат готов сразу после охлаждения и нейтрализации раствора до рН не более 7. Способ обеспечивает получение стерильного радиотерапевтического препарата, обладающего высокими показателями качества за оптимально короткое время в условиях клиники. 5 з.п. ф-лы.

1. Способ получения радиотерапевтического препарата, включающий добавление стерильного раствора перрената, содержащего радиоактивный рений-188 и неактивный рений, к лиофилизированной смеси реагентов, содержащей лиганд, восстановитель и антиоксидант, последовательные нагрев, охлаждение и нейтрализацию полученного радиотерапевтического препарата, отличающийся тем, что радиоактивный раствор перрената получают элюированием генератора рения-188, полученный радиоактивный раствор перрената прибавляют к раствору неактивного перрената калия или натрия до получения общей концентрации рения в растворе радиотерапевтического препарата 10^-4 - 10^-3 моль/л. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что величину объемной активности рения в растворе радиотерапевтического препарата устанавливают от 148 до 2960 МБк/мл. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве лиганда в лиофилизированной смеси реагентов используют 1-гидроксиэтилидендифосфоновую кислоту. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что концентрацию 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты устанавливают от 10^-3 до 4·10^-2 моль/л. 5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту. 6. Способ по п. 1 или 5, отличающийся тем, что радиотерапевтический препарат нейтрализуют до величины pH не более 7.