СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО Российский патент 2009 года по МПК A61K31/436 A61K31/282 A61K31/17 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой химиотерапии, и может быть использовано самостоятельно или в комбинации с хирургическим и/или лучевым способами лечения.

Известны способы лечения рака легкого с помощью комбинированной химиотерапии с включением цисплатина: иринотекан + цисплатин, этопозид + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + цисплатин, доцетаксел + цисплатин. Однако эффективность современных схем лечения диссеминированного рака легкого невысока: однолетняя выживаемость редко достигает 60% [1, 2, 5].

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения рака легкого комбинацией препаратов иринотекан и цисплатин (IP), который выбран в качестве прототипа. Сущность его заключается в том, что иринотекан и цисплатин вводили внутрибрюшинно в дозах, составляющих ¹/₂ от максимально переносимых доз, мышам с ксенографтом немелкоклеточного рака легкого человека Mqnul (недифференцированная карцинома). Препараты начинали вводить, когда объем опухоли достигал 70-150 мм³, исходный объем опухоли принимали за 100%. Иринотекан применяли в дозе 23,5 мг/кг массы тела животного, цисплатин - в дозе 3 мг/кг троекратно с интервалом между введениями 96 часов (суммарная доза иринотекана - 70,5 мг/кг, цисплатина - 9 мг/кг). Терапевтический эффект оценивали по объему опухоли на 25-е сутки после окончания лечения комбинацией препаратов IP (141,3% исходного), что было менее эффективно, чем лечение иринотеканом в монотерапии (184,6% исходного) [4].

Недостатком данного способа лечения немелкоклеточного рака легкого Mqnul является низкий противоопухолевый эффект.

Задачей изобретения является создание способа лечения рака легкого, обладающего более высокой эффективностью при относительно удовлетворительной переносимости.

Поставленная задача решается тем, что в заявляемом способе лечения используется комбинация из трех противоопухолевых препаратов: иринотекан + цисплатин + араноза (IPAr). Заявляемый способ лечения осуществляется следующим образом. Животные с перевиваемыми опухолями подвергаются комбинированному воздействию препаратов в дозах, составляющих ¹/₄ от максимально переносимых. Разовые дозы иринотекана составляют 20 и 40 мг/кг, цисплатина - 2 и 2,5 мг/кг, аранозы - 100 мг/кг. Препараты вводят внутрибрюшинно один раз в сутки, последовательно, начиная с иринотекана, затем - цисплатин и аранозу. Интервал между введениями препаратов составляет 10-20 мин.

Эффективность и переносимость заявляемого способа лечения изучалась на перевиваемых опухолях мышей и человека. В опытах на мышах-самцах BDF₁ подкожно трансплантировалась эпидермоидная карцинома легкого Льюис (LLC).

Лечение начинали через 48 часов после подкожной трансплантации LLC. Методика трансплантации опухоли стандартна [3].

Эффективность лечения оценивали по стандартным критериям: торможению роста опухоли (ТРО, %, минимальный критерий эффективности ≥50%), увеличению продолжительности жизни (УПЖ, %, минимальный критерий эффективности ≥25%) и излечению (отсутствие опухоли в течение 2-3 мес. после окончания лечения) в сравнении с контрольными группами нелеченых мышей.

Переносимость лечения оценивали также по поведению и состоянию мышей в процессе и после лечения, а также по результатам аутопсии павших или забитых мышей и массе селезенки.

Эффективность и переносимость заявляемого способа лечения демонстрируется примерами 1, 2.

Пример 1. Сравнение эффективности заявляемого способа лечения (IPAr) со способом лечения комбинацией IP проводилось на мышах с подкожно трансплантированной LLC. Иринотекан вводили на 2-е сутки, цисплатин и аранозу - на 2, 3, 4-е сутки после трансплантации LLC, последовательно: сначала вводили иринотекан, затем цисплатин и аранозу. Доза иринотекана составила 20 мг/кг, цисплатина - 2,5 мг/кг (суммарная доза 7,5 мг/кг), аранозы - 100 мг/кг (суммарная доза 300 мг/кг). Результаты лечения комбинациями IPAr и IP (BDF₁, самцы) представлены в таблице 1 (* - достоверность по отношению к контролю, p<0,05; минимальные критерии эффективности ТРО ≥ 50%, УПЖ ≥ 25%).

Заявляемый способ лечения оказался эффективным, излечено 12 из 12 (100%) мышей. Способ лечения мышей комбинацией препаратов IP был менее эффективным, излечена была только одна мышь, у остальных ТРО составило 84,0-99,5% (p<0,05), УПЖ - 64% (p<0,05).

Токсичность заявляемого способа лечения комбинацией препаратов IPAr сопоставима с токсичностью прототипа - комбинации препаратов IP. Средняя масса селезенки мышей, получавших лечение комбинацией препаратов IPAr (103 мг) достоверно не отличалась от массы селезенки мышей, лечение которых проводилось комбинацией препаратов IP (121 мг).

Пример 2. Сравнение эффективности заявляемого способа проводили со способом лечения комбинацией IP на 37 бестимусных мышах-самцах Balb/c nude с подкожно трансплантированным ксенографтом немелкоклеточного рака легкого человека А549. Результаты лечения подкожного ксенографта рака легкого человека РЛ-4 у иммунодефицитных мышей комбинациями препаратов IP и IPAr представлены в таблице 2.

Препараты вводят внутрибрюшинно однократно в сутки последовательно с интервалом между введениями 10-20 мин на 2-е и 4-е сутки после трансплантации опухоли. Иринотекан применяют в разовой дозе 20 мг/кг (суммарная доза 40 мг/кг), цисплатин - в разовой дозе 2 мг/кг (суммарная доза 4 мг/кг) и аранозу - в разовой дозе 100 мг/кг (суммарная доза 200 мг/кг). При использовании заявляемого способа на 17-е сутки после окончания лечения ТРО составило 83%. Этот эффект сохранялся в дальнейшем в течение 33 суток после окончания лечения. При применении способа лечения комбинацией препаратов IP ТРО не превышало 47% (p>0,05). Переносимость заявляемого способа лечения была удовлетворительной и сопоставимой с таковой у мышей, получивших лечение комбинацией препаратов IP: потеря массы тела мышей в обеих группах не превышала 25%, при этом гибели от токсичности не было отмечено.

Техническим результатом заявляемого способа лечения рака легкого комбинацией препаратов IPAr является:

- возможность излечения мышей с подкожно трансплантированной LLC на ранних стадиях развития опухоли при удовлетворительной переносимости лечения;

- достижение более выраженного и длительного торможения роста подкожно трансплантированного ксенографта рака легкого человека (линия А549) у иммунодефицитных мышей по сравнению с прототипом при удовлетворительной переносимости.

Заявляемый способ лечения комбинацией препаратов иринотекана, цисплатина, аранозы (IPAr) является более эффективным по сравнению с прототипом (IP) при удовлетворительной переносимости.

Источники информации

1. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Михина З.П. и др. Консервативное лечение рака легкого. - М., Литтерра. - 2005. - 127 с.

2. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И.Переводчиковой, 2-е изд. - М., Практическая медицина. - 2005. - С.203-208.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У.Хабриева, 2-е изд. - М., Медицина. - 2005. - С.637-651.

4. Kudoh S., Takada M., Masuda N. et al. Enhanced antitumor efficacy of a combination of CPT-11, a new derivative of camptothecin, and cisplatin against human lung tumor xenografts // Jpn. J. Cancer Res. - 1993. - Vol.84. - P.203-207.

5. Anticancer drugs development guide / Edt. by B.A.Teicher, P.A.Andrews, 2nd edition. - Totowa-New Jersey, Humana Press. - 2004. - p.450.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака легкого. Сущность заявляемого способа заключается в том, что внутрибрюшинно вводят в дозах, составляющих ¹/₄ от максимально переносимых, последовательно: иринотекан, цисплатин, аранозу с интервалом 10-20 минут при двукратном или троекратном режиме введения. Способ позволяет ингибировать рост опухоли за счет комплексного действия препаратов и повысить переносимость лечения. 2 табл.

Способ лечения рака легкого, включающий внутрибрюшинное введение иринотекана и цисплатина, отличающийся добавлением аранозы, при этом все препараты вводят в дозах, составляющих ¹/₄ от максимально переносимых, последовательно: иринотекан, цисплатин, аранозу с интервалом 10-20 мин при двукратном или троекратном режиме введения.