СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО Российский патент 2011 года по МПК A61K31/17 A61P35/00 A61K31/437 

Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой терапии, и касается способа лечения рака легкого; оно может быть использовано самостоятельно или в комбинации с хирургическим или лучевым способами лечения.

Известен способ лечения рака легкого топотеканом. Препарат используют в монотерапии в качестве стандартного лечения во 2-й линии химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Однако эффективность современных схем 2-й линии химиотерапии мелкоклеточного рака легкого невысока: частота ремиссий не превышает 25%, а однолетняя выживаемость составляет около 30% [1, 2].

Наиболее близким к заявляемому способу является способ лечения рака легкого топотеканом, который выбран в качестве прототипа. Сущность его заключается в том, что топотекан применяли внутрь у мышей с ксенографтом немелкоклеточного рака легкого, полученным из культуры клеток А549, в дозе 1,5 мг/кг пятикратно. Терапевтический эффект оценивали по объему опухоли и сопоставляли с контрольной группой. В результате исследования было выявлено, что терапия топотеканом в указанном режиме не приводила к достоверному торможению роста опухоли [3].

Основным недостатком лечения прототипом был низкий противоопухолевый эффект: достоверного торможения роста опухоли отмечено не было.

Задачей изобретения является создание более эффективного способа лечения рака легкого.

Поставленная задача решается тем, что в заявляемом способе используется комбинация из двух противоопухолевых препаратов: топотекан + араноза (ТАг). Заявляемый способ лечения осуществляется следующим образом. Животные с перевиваемыми опухолями (число мышей в группах - 8-11) подвергаются комбинированному воздействию вышеуказанными препаратами. Разовые дозы топотекана составили 0,5 мг/кг или 1,0 мг/кг, доза аранозы - 100 мг/кг. Препараты вводили внутрибрюшинно один раз в сутки, последовательно, начиная с топотекана. Интервал между введениями препаратов составлял 10-15 мин. Контрольной группе мышей вводили 0,9% раствор натрия хлорида.

Исследование проводилось на мышах-самцах BDF₁, которым подкожно трансплантировали эпидермоидную карциному легкого Льюис (LLC), изучалась эффективность и переносимость комбинации TAr.

Лечение начинали через 48 часов после подкожной трансплантации LLC. Методика трансплантации опухоли стандартная [4].

Эффективность лечения оценивали по общепринятым критериям: торможению роста опухоли (ТРО %, минимальный критерий эффективности ≥50%), увеличению продолжительности жизни (УПЖ %, минимальный критерий эффективности ≥25%) и излечению (отсутствие опухоли в течение 3 мес после окончания лечения). Контрольные группы мышей специфического лечения не получали [4, 5]. Статистическая обработка данных проводилась по стандартному методу Стьюдента с использованием доверительных интервалов средних сравниваемых величин, достоверными считали различия при р<0,05.

Переносимость лечения оценивали по состоянию и поведению мышей в процессе и после лечения, а также по результатам аутопсии павших или умерщвленных мышей и массе селезенки - косвенному признаку гематологической токсичности [5].

Эффективность и переносимость заявляемого способа лечения демонстрируется примерами 1 и 2.

Пример 1. Сравнение эффективности заявляемого способа лечения (TAr) и прототипа проводилось на мышах с подкожно трансплантированной LLC. В группы включали 8-11 животных. Топотекан и аранозу вводили на 2, 3 и 4-е сутки после трансплантации LLC последовательно: первым вводили топотекан, вторым - аранозу. Разовая доза топотекана составила 1 мг/кг (суммарная доза - 3 мг/кг), разовая доза аранозы составила 100 мг/кг (суммарная доза - 300 мг/кг). Результаты лечения комбинацией TAr в сравнении с терапией топотеканом представлены в таблице 1.

Показано, что заявляемый способ лечения TAr более эффективен, чем прототип. При лечении топотеканом УПЖ и излечения мышей не наблюдалось, получен кратковременный противоопухолевый эффект в течение 14 дней. В группе из 8 мышей, получавших TAr, достигнут длительный противоопухолевый эффект в течение 30 дней, существенное пролонгирование жизни 6 мышей (УПЖ=90%) и излечение 2 мышей. ТРО в группах мышей, получивших топотекан и TAr, составило 69-98% и 98-100% соответственно, р<0,05.

Переносимость заявляемого способа сопоставима с переносимостью лечения прототипом - топотеканом. Состояние и поведение животных в обеих группах не были изменены. Средняя масса селезенки у мышей, получивших TAr, и у мышей, получивших топотекан, достоверно не различалась: 130 [77÷183] мг и 144 [107÷181] мг соответственно.

Пример 2. Сравнение эффективности заявляемого способа и прототипа на 26 бестимусных мышах-самцах Balb/c nude с подкожным ксенографтом немелкоклеточного рака легкого человека РЛ-4, полученным из культуры клеток А549.

В группы включали 8-9 животных. Топотекан и аранозу вводили внутрибрюшинно один раз в сутки последовательно с интервалом между введениями 10-15 мин на 2-е и 4-е сутки после трансплантации опухоли. Топотекан применяли в разовой дозе 0,5 мг/кг (суммарная доза 1 мг/кг), аранозу - в разовой дозе 100 мг/кг (суммарная доза 200 мг/кг). При использовании заявляемого способа лечения на 22-е сутки после его окончания было достигнуто достоверное ТРО=65% (р<0,05). Эффект на уровне ТРО>50% сохранился в дальнейшем в течение 30 суток после окончания лечения. В то время как при лечении топотеканом достоверный противоопухолевый эффект зарегистрирован не был, TPO≤24% (р>0,05). Результаты лечения представлены в таблице 2.

Технический результат

Технический результат заявляемого способа лечения рака легкого состоит в достижении:

- торможения роста подкожного ксенографта рака легкого человека (линия А549) на иммунодефицитных мышах с более высокой эффективностью по сравнению с прототипом.

- увеличения продолжительности жизни по сравнению с прототипом на 74% и излечения 25% мышей с подкожно трансплантированной карциномой легкого LLC при удовлетворительной переносимости.

Заявляемый способ лечения рака легкого комбинацией препаратов TAr является более эффективным в сравнении с терапией топотеканом.

Источники информации

1. Eckardt J.R., von Pawel J., Pujol J.L., Papai Z., Quoix E., Ardizzoni A., Poulin R., Preston A.J., Dane G., Ross G. Phase III Study of Oral Compared With Intravenous Topotecan As Second-Line Therapy in Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol.25. - P.2086-2092.

2. O'Brien M., Eckardt J., Ramlau R. Recent Advances with Topotecan in the Treatment of Lung Cancer // The Oncologist. - 2007. - Vol.12. - P.1194-1204.

3. Hardman W.E., Mover M.P., Cameron I.L. Efficacy of treatment of colon, lung and breast human carcinoma xenografts with: doxorubicin, cisplatin, irinotecan or topotecan // Anticancer Res. - 1999. - Vol.19. - P.2269-2274.

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Р.У.Хабриева, 2-е изд. - M.: Медицина. - 2005. - С.637-651.

5. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. - M.: Медгиз, 1962. - 464 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака легкого. Сущность заявляемого способа заключается в том, что топотекан и аранозу вводят внутрибрюшинно в дозах: для топотекана 0,5 мг/кг или 1 мг/кг, для аранозы 100 мг/кг последовательно с интервалом 10-15 мин двукратно или троекратно. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения рака легкого за счет торможения роста опухоли, увеличения продолжительности жизни и снижения токсичности под действием комбинации топотекана и аранозы. 2 табл.

Способ лечения рака легкого путем парентерального введения топотекана, отличающийся тем, что добавлена араноза, при этом топотекан и аранозу вводят внутрибрюшинно в дозах: для топотекана 0,5 мг/кг или 1 мг/кг, для аранозы 100 мг/кг последовательно с интервалом 10-15 мин двукратно или троекратно.