СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО Российский патент 2009 года по МПК A61K31/427 A61K31/282 A61K31/70 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой химиотерапии, и касается способа лечения рака легкого; оно может быть использовано самостоятельно или в комбинации с хирургическим или лучевым способами лечения.

Известны способы лечения рака легкого с помощью комбинированной химиотерапии с включением цисплатина: этопозид+цисплатин; гемцитабин+цисплатин; иринотекан+цисплатин; паклитаксел+цисплатин; доцетаксел+цисплатин. Однако эффективность современных схем лечения диссеминированного рака легкого невысока: однолетняя выживаемость редко достигает 60% [1, 2, 4, 5].

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения рака легкого комбинацией препаратов этопозид и цисплатин (ЕР), который выбран в качестве прототипа. Сущность его заключается в том, что этопозид и цисплатин вводили мышам внутрибрюшинно в максимально переносимых дозах на 10-11-е сутки после трансплантации эпидермоидной карциномы легкого Льюис (LLC). Этопозид применяли в дозе 40 мг/кг массы животного однократно, цисплатин - дробно в дозе 2 мг/кг 4 раза в сутки с интервалом 4 часа (суммарная доза 8 мг/кг). Терапевтический эффект (34%) был меньше, чем после монотерапии этопозидом (57%) при высокой токсичности, приводящей к гибели животных [6].

Недостатками способа лечения комбинацией ЕР при применении препаратов в максимально переносимых дозах являются: высокая токсичность и низкий противоопухолевый эффект.

Задачей изобретения является создание способа лечения рака легкого с более высокой эффективностью при удовлетворительной переносимости.

Поставленная задача решается тем, что в заявляемом способе используется комбинация из трех противоопухолевых препаратов: этопозид+цисплатин+араноза (EPAr). Заявляемый способ лечения осуществляется следующим образом. Животные с перевиваемыми опухолями подвергаются комбинированному воздействию препаратами в дозах, близких ј максимально переносимых. Разовые дозы этопозида составили 5 или 10 мг/кг; цисплатина - 2,5 или 3 мг/кг; аранозы - 100 или 200 мг/кг. Препараты вводили внутрибрюшинно один раз в сутки, последовательно, начиная с этопозида, затем - цисплатин и аранозу. Интервал между введениями препаратов составлял 10-20 мин.

Представлены результаты исследований противоопухолевого действия заявляемого способа на перевиваемых опухолях мышей и человека. В опытах на мышах-самцах BDF₁, которым подкожно или внутримышечно трансплантировалась LLC, изучалась эффективность и переносимость комбинации препаратов EPAr.

Лечение начинали после трансплантации опухоли при подкожной перевивке LLC через 48 часов или при внутримышечной перевивке на 7 сутки. Методика трансплантации опухоли стандартна [3].

Эффективность лечения оценивали по стандартным критериям:

торможению роста опухоли (ТРО, %; минимальный критерий эффективности ≥50%), увеличению продолжительности жизни (УПЖ, %; минимальный критерий эффективности ≥25%) и излечению (отсутствие опухоли в течение 2-3 мес) в сравнении с контрольными группами нелеченых мышей.

Переносимость лечения оценивали по поведению и состоянию мышей в процессе и после лечения, а также по результатам аутопсии павших или забитых мышей и массе селезенки.

Эффективность и переносимость заявляемого способа лечения демонстрируется примерами 1, 2, 3, 4, 5.

Пример 1. Эффективность заявленного способа лечения изучалась на мышах с подкожно трансплантированной LLC. Препараты вводили внутрибрюшинно на 2, 3, 4-е сутки после трансплантации LLC, последовательно: этопозид, затем цисплатин и аранозу. Доза этопозида составила 5 мг/кг (суммарная доза 15 мг/кг), цисплатина - 3 мг/кг (суммарная доза 9 мг/кг); аранозы - 200 мг/кг (суммарная доза 600 мг/кг). Заявленный способ лечения привел к излечению 11 из 11 мышей: на 65-е сутки после окончания лечения у животных признаков опухоли не выявлено.

Пример 2. Сравнение эффективности заявляемого способа лечения (EPAr) проводилось со способом лечения комбинацией этопозид+цисплатин (EP) на мышах с подкожно трансплантированной LLC. Препараты вводили внутрибрюшинно на 2, 3, 4-е сутки после трансплантации LLC, последовательно: сначала вводили этопозид, затем цисплатин и аранозу. Доза этопозида составила 5 мг/кг (суммарная доза 15 мг/кг), цисплатина - 2,5 мг/кг (суммарная доза 7,5 мг/кг); аранозы- 100 мг/кг (суммарная доза 300 мг/кг). Результаты лечения комбинациями EPAr и EP (BDF₁, самцы) представлены в таблице 1 (* - достоверность по отношению к контролю, p<0,05; ** - достоверно по отношению к комбинации EP и к контролю; минимальные критерии эффективности TPO≥50%, УПЖ≥25%).

Заявляемый способ лечения оказался эффективным, излечено 11 из 13 мышей. Способ лечения мышей комбинацией препаратов ЕР был неэффективным, ни в одном случае не наблюдалось излечения, имелось лишь торможение роста опухоли в течение 23 дней после окончания лечения и некоторое увеличение продолжительности жизни мышей (ТРО составило 88-42% (p<0,05), УПЖ 2%).

При лечении заявляемым способом имелось значительное снижение массы тела и массы селезенки, что не приводило к гибели животных.

Пример 3. Эффективность лечения заявлямым способом EPAr изучалась на 13 мышах с развившейся опухолью LLC после внутримышечной трансплантации. Результаты лечения внутримышечно трансплантированной эпидермоидной карциномы легкого Льюис комбинацией EPAr (BDF₁, самцы, в/м LLC) представлены в таблице 2 (* - достоверно по отношению к контролю, p<0,05).

Лечение проводилось на 7, 8, 9-е сутки после трансплантации опухоли при среднем объеме опухоли, равном 1219 [1026÷1572]. В заявляемом способе лечения препараты вводили ежедневно внутрибрюшинно в указанной ранее последовательности: этопозид в разовой дозе 5 мг/кг (суммарная доза 15 мг/кг), цисплатин 3 мг/кг (суммарная доза 9 мг/кг) и аранозу в разовой дозе 150 мг/кг (суммарная доза 450 мг/кг). В результате использования заявляемого способа лечения достигался стойкий высокий терапевтический эффект на 6, 9, 12, 16-е сутки после окончания лечения: ТРО составляло 83, 84, 84, 69% соответственно (p<0,05). Переносимость лечения удовлетворительная: потеря массы тела мышей после введения препаратов не превышала 15%.

Пример 4. Эффективность заявляемого способа лечения исследовалась на штамме РЛ-4, полученном в результате подкожной имплантации культуры клеток аденокарциномы легкого человека А549 иммунодефицитным (бестимусным) 8-недельным мышам-самкам Balb/c nude с массой тела 20 г. Результаты лечения ксенографта рака легкого человека РЛ-4 у иммунодефицитных мышей комбинацией EPAr (Balb/c nude) представлены в таблице 3.

Препараты вводили внутрибрюшинно однократно в сутки последовательно с интервалом между введениями 10-20 мин. Режим лечения двукратный с интервалом 48 часов: на 5 и 7-е сутки после трансплантации опухоли. Препараты вводили в дозах, близких ј максимально переносимых доз: этопозид - в разовой дозе 10 мг/кг (суммарная доза 20 мг/кг), цисплатин - в разовой дозе 2,5 мг/кг (суммарная доза 5 мг/кг) и аранозу - в разовой дозе 100 мг/кг (суммарная доза 200 мг/кг). Суммарные дозы цисплатина и аранозы, определяющие степень гематологической токсичности комбинации, снижены за счет уменьшения числа инъекций для предупреждения осложнений у иммунодефицитных мышей. Показано, что в результате комбинированной химиотерапии ксенографта рака легкого человека по схеме EPAr на 4-е сутки после окончания лечения достигался достоверный терапевтический эффект ТРО=73% (p<0,05), который сохранялся в течение 11 суток на уровне ТРО 73-37%. Переносимость лечения удовлетворительная.

Пример 5. Сравнение эффективности заявляемого способа проводили со способом лечения комбинацией ЕР на 31 бестимусных мышах самцах Balb/c nude с подкожно трансплантированным ксенографтом немелкоклеточного рака легкого человека А549. Результаты лечения подкожного ксенографта рака легкого человека РЛ-4 у иммунодефицитных мышей комбинациями ЕР и EPAr (Balb/c nude) представлены в таблице 4 (* - достоверно по отношению к комбинации ЕР, p<0,05).

Препараты вводили внутрибрюшинно однократно в сутки последовательно с интервалом между введениями 10-20 мин на 2 и 4-е сутки после трансплантации опухоли. Этопозид применяли в разовой дозе 5 мг/кг (суммарная доза 10 мг/кг), цисплатин - в разовой дозе 2 мг/кг (суммарная доза 4 мг/кг) и аранозу в разовой дозе 100 мг/кг (суммарная доза 200 мг/кг). При использовании заявленного способа на 27-е сутки после окончания лечения ТРО составило 77%. Этот эффект сохранялся в дальнейшем в течение 39 суток после окончания лечения. При способе лечения комбинацией ЕР ТРО не превышало 34% (p>0,05). Переносимость заявляемого способа была удовлетворительной и сопоставимой с таковой у мышей, получивших лечение комбинацией ЕР.

Технический результат

Техническим результатом заявляемого способа лечения является:

- возможность излечения мышей с подкожно трансплантированной LLC на ранних стадиях развития опухоли при удовлетворительной переносимости;

- возможность длительного ингибирования роста развившейся массивной опухоли;

- возможность торможения роста подкожно трансплантированного ксенографта рака легкого человека (линия А549) у иммунодефицитных мышей с более высокой эффективностью по сравнению с прототипом при удовлетворительной переносимости.

Заявляемый способ лечения рака легкого комбинацией препаратов этопозида, цисплатина, аранозы (EPAR) является более эффективным по сравнению с прототипом (EP) при удовлетворительной переносимости.

Источники информации

1. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Михина З.П. и др. Консервативное лечение рака легкого. - М., Литтерра. - 2005. - 127 с.

2. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. / Под ред. Н.И.Переводчиковой, 2-е изд. - М.: Практическая медицина. - 2005. - С.203-208.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Р.У.Хабриева, 2-е изд. - М.: Медицина. - 2005. - С.637-651.

4. Mori K., Ohta S., Kishiro I. et al. Phase II study ofinfusional cisplatin in combination with etoposide in the treatment of small cell lung cancer. // Eur J. Cancer. - 1995. - V.11. - P.1781-1784.

5. Anticancer drugs development guide / Edt. by B.A.Teicher, P.A.Andrews, 2nd edition. - Totowa-New Jersey, Humana Press. - 2004. - p.450.

6. Zupi G., Greco C., Sacchi A. et al. Etoposide prior to cis-diamminedichloroplatinum in combination chemotherapy: in vitro and in vivo studies. // Eur J. Cancer Clin Oncol. - 1985. - V.21. - N.12. - P.1501-1506.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака легкого. Сущность заявляемого способа заключается в том, что внутрибрюшинно вводят в дозе ј от максимально переносимой последовательно: этопозид, цисплатин, аранозу с интервалом 10-20 минут при двукратном или троекратном режиме введения. Способ позволяет ингибировать рост опухоли за счет комплексного действия препаратов и повысить переносимость лечения. 4 табл.

Способ лечения рака легкого путем внутрибрюшинного введения этопозида и цисплатина, отличающийся тем, что в схему лечения добавляют аранозу, при этом все препараты вводят в дозе ј от максимально переносимой, последовательно: этопозид, цисплатин, араноза с интервалом 10-20 мин при двукратном или троекратном режиме введения.