СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K38/21 A61K47/42 A61P1/16 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, конкретно к способам лечения хронических вирусных гепатитов В и С (ХВГ).

В настоящее время существуют способы этиотропного лечения ХВГ с доказанной эффективностью, заключающиеся в назначении интерферонов [Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т.Ивашкина. - М.: Изд. Дом М-Вести, 2002. - 432 с.], которые представляют собой группу белков, вырабатываемых эукариотическими клетками в ответ на различные стимулы важных в подавлении вирусных инфекций. Интерфероны обладают комплексной активностью, включая антипролиферативное, иммуномодулирующее, противовирусное действия, а также участвуют в индукции дифференцировки клеток. Из всех интерферонов основным препаратом, доказывающим свою эффективность в лечении ХВГ и наиболее часто используемым, является интерферон-альфа [National Institute of Health Consensus development conference statement: Management of hepatitis С 2002 // Hepatology. - 2002. - Vol.36, N5 (suppl.1). - P.3-19.]. На сегодняшний день принята следующая схема монотерапии: 3 млн. ME в сутки 3 раза в неделю в течение 6-12 месяцев [Manns М 2001, McHutchison J 1998, National Institute of Health Consensus 2002]. Стойкий положительный ответ составляет 15-20% [Васенко В.И., Плюснин С.В., Киселев А.В., Хазанов А.И. Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном - отечественным интерфероном-альфа 2 // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т.13, №2ю, - с.51-58]. При проведении противовирусной терапии необходимо контролировать не только эффективность лечения, но и проявления побочных эффектов, наиболее частым из которых является гриппоподобный синдром (повышение температуры, слабость, головная боль, тошнота), тромбоцитопения и нейтропения, снижение аппетита, похудание, депрессия, раздражительность, нарушение сна [Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. - СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. - 192 с.].

Недостатком общепринятой схемы терапии является низкая эффективность за счет перепада концентрации интерферона-альфа в крови при режиме его введения 3 раза в неделю и, как следствие, возможность развития ускользания вируса.

Технический результат: повышение эффективности лечения, достижение клинико-лабораторной ремиссии за счет снижения активности процесса в более короткие сроки лечения, уменьшения числа побочных эффектов.

Поставленные задачи достигаются предлагаемым способом, заключающимся в следующем: смешивают в одном шприце интерферон-альфа, например интрон А 3 млн. МБ с человеческим альфа-фетопротеином, например профеталем 150 мкг, и вводят больному внутримышечно ежедневно курсом в течение 30 дней.

Препарат профеталь представляет собой человеческий альфа-фетопротеин-белок, свойства которого хорошо изучены. Он состоит из одной полипептидной субъединицы. Его молекулярная масса составляет 74 кД. Получают АФП из абортивного материала человека (природный АФП) [В.А.Черешнев, С.Ю.Родионов, В.А. Черкасов, Н.Н.Малютина, О.А.Орлов. Альфа-фетопротеин. - Екатеринбург: Уро РАН, 2004. - C.20-31].

Теоретическим основанием получения четкого клинического эффекта при комплексном использовании интрона А и профеталя является следующее. Известно, что профеталь способен транспортировать лекарственные препараты [Mizejewski, G.J. Alpha-fetoprotein structure and function relevans to isoforms, epitopes, and conformational variants // Exp.Biol. Med. (Maywood). - 2001. - Vol.226. - №5. - P.377-408]. Иммуномодулирующее влияние профеталя проявляется стимуляцией лейко-, лимфопоэза, клеточного иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов. Профеталь оказывает гепатопротекторное действие, снижая показатели цитолиза, холестаза, и восстанавливет белково-синтетическую функцию печени, а также препятствует развитию токсических нефритов.

Профеталь не вызывает аллергических и других побочных действий.

Профеталь выпускается в виде лиофилизата (белая пористая масса), расфасованного во флаконы объемом 1 см³, хорошо растворим в воде или 0,9% растворе хлорида натрия. В одном флаконе содержится 75 мкг АФП.

Предлагаемым способом было пролечено 15 пациентов, имеющих ХВГ В, и 15 пациентов, имеющих ХВГ С.

Положительный клинический эффект получен у 30 больных (100%).

Средняя длительность ремиссии у больных, пролеченных предлагаемым способом, составляет более 6 месяцев.

Специфических противопоказаний или побочных эффектов не отмечено.

Способ осуществляется следующим образом.

После постановки диагноза больному назначают интрон А по 3 млн. ME в сочетании с профеталем 150 мкг (препараты смешивают в одном шприце непосредственно перед применением), вводят внутримышечно ежедневно 1 раз в день в течение 1 месяца.

Эффективность терапии оценивают путем динамического контроля показателей общего и биохимического анализов крови через 10 и 20 дней от начала терапии и далее после окончания лечения. ПЦР и УЗИ повторяют через 1 и 6 месяцев. Пациентам через 6 месяцев лечения проводилась динамическая пункционная биопсия печени.

Целесообразность применения профеталя обусловлена его способностью транспортировать лекарственные препараты, в частности интрон А, а также иммуномодулирующими, гепатопротекторными, мембраностабилизирующими и регенераторными свойствами.

Доза интрона А по 3 млн. ME ежедневно обусловлена фармакокинетикой интрона А и нашими клиническими наблюдениями за пациентами, получавшими его совместно с профеталем. Назначение интрона А в меньшей дозе либо в режиме через день оказывалось недостаточно эффективным, а большая дозировка повышала риск развития побочных эффектов терапии, не увеличивая ее эффективность.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

История болезни №432. Пациент С., 36 лет, находился на лечении в НУЗ ОКБ ст.Пермь II с диагнозом: хронический вирусный гепатит С средней степени активности. Жалобы при поступлении: активно не предъявлял.

При обследовании выявлено повышение уровня трансаминаз: АЛТ в 4 раза, ACT в 3 раза. По данным ПЦР диагностики вирусная нагрузка составила 2,4*10⁵ копий/мл. В биоптате печеночной ткани - умеренная лимфоцитарная и моноцитарная инфильтрация портальных трактов, единичные ступенчатые некрозы гепатоцитов, гепатоциты в состоянии гидропенической дистрофии слабой и умеренной степени, гепатоцеллюлярный фиброз. Заключение: морфо-клинический хронический гепатит С, средней степени активности (10 баллов), 1 стадия хронизации, фаза репликации.

Назначено лечение: профеталь 0,075 мг + интрон А 3000000 ME ежедневно в/м №30, препараты вводились в «одном шприце».

Клиническое течение: после проведенного лечения отмечалась положительная динамика лабораторных показателей:

- снижение уровня трансаминаз до физиологических значений;

- молекулярная диагностика методом ПЦР: RNA HCV не обнаружено.

В биоптате печеночной ткани через 6 месяцев некрозы гепатоцитов отсутствуют, отмечается слабовыраженная лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов, т.е. активность процесса уменьшилась до минимальной. Таким образом, отмечалось снижение активности процесса, улучшение функционального и морфологического состояния печени, при хорошей переносимости лечения, без развития побочных эффектов интерферонотерапии.

Пример 2

История болезни №4735. Больная Ю., 25 лет, находилась на лечении в отделении терапии НУЗ ОКБ ст.Пермь II с диагнозом: Хронический вирусный гепатит В. Жалобы при поступлении на периодическую тяжесть в правом подреберье, слабость, быструю утомляемость. Анамнез заболевания: В 2006 г осенью при сдаче крови на донорство обнаружен HBsAg. Напрвлена в гепатоцентр. Проводился 3-недельный курс реаферона. После чего до ноября 2007 года получала пегинтрон. На фоне лечения наблюдалось увеличение копий вируса в 40 раз. Поступила для проведения курса терапии профеталь + интрон.

Назначена терапия: интрон А в дозе 3000000 ME + профеталь 0,075 мг в/м. Препараты интрон и профеталь вводились в «одном шприце». Терапию получала в течение 30 дней, ежедневно. В течение 5 дней наблюдалась реакция на введение препаратов в виде гипертермии до 38°С. Последующие дни лечения чувствовала себя удовлетворительно, гипертермии зарегистрировано не было. На 30 день терапии взят анализ крови: ПЦР DNA HBV - не обнаружено. От биопсии печени пациентка отказалась.

Пример 3

История болезни №4658. Больной К., 56 лет, находился на лечении в отделении терапии НУЗ ОКБ ст.Пермь II с диагнозом: Основной: Хронический вирусный гепатит С, средней степени активности. Сопутствующий: Язвенная болезнь ДПК, ремиссия. При поступлении жалобы: периодически тяжесть в правом подреберье. Анамнез заболевания:

В детстве перенес вирусный гепатит А. В 1976 г после автокатастрофы перенес ампутацию голени, проводилась гемотрансфузия. До VII/07 чувствовал себя хорошо. В июне 2007 г. находился на санаторно-курортном лечении, выявлена гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз. Назначена ПЦР. Выявлен вирусный гепатит С. Консультирован гепатологом в гепатоцентре в ноябре 2007 г. Лечение не проводилось. Направлен для обследования и проведения курса терапии профеталь + интрон. Клиническое наблюдение: Обследован. Вирусная нагрузка составила 4,2*10⁵/мл, гипербилирубинемия до 85,0 ммоль/л. Назначен интрон в дозе 3000000 ME и профеталь 0,075 мг, препараты вводились в «одном шприце» в течение 30 дней ежедневно в/м. После проведенного курса терапии отмечалась положительная динамика: снижение уровня билирубина до 39,1 ммоль/л, значительно уменьшилась желтушность кожных покровов, вирусная нагрузка снизилась до нуля.

Источники информации

1. Manns M. et al. Peginterferon alfa 2b plus ribavirin comnparated with interferon alfa 0 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatits C: a randomized trial // Lane. - 2001. - Vol.358. - P.958-965.

2. McHutchison J. et al. Interferon alfa 0 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatits C. Hepatits Interventional Therapi Group // New Engl. J. Med. - 1998. - Vol.339. - P.1485-1492.

3. National Institute of Health Consensus development conference statement: Management of hepatitis C 2002 // Hepatology. - 2002. - Vol.36, N5 (suppl.1). - P. 3-19.

4. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В.Т.Ивашкина. - M.: Изд. Дом М-Вести, 2002. - 432 с.

5. Васенко В.И., Плюснин С.В., Киселев А.В., Хазанов А.И. Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном - отечественным интерфероном-альфа 2// Рос.Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т.13, №2ю. - c.51-58.

6. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. - СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. - 192 с.

7. В.А.Черешнев, С.Ю.Родионов, В.А.Черкасов, Н.Н. Малютина, О.А.Орлов. Альфа-фетопротеин. - Екатеринбург: Уро РАН, 2004. - С.20-31.

8. Mizejewski, G.J. Alpha-fetoprotein structure and function relevans to isoforms, epitopes, and conformational variants / G.J. Mizejewski // Exp.Biol. Med. (Maywood). - 2001. - Vol.226. - №5. - Р.377-408.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологи, и касается лечения хронических вирусных гепатитов. Для этого пациенту внутримышечно вводят препараты альфа-интерферона и альфа-фетопротеина человека, которые смешивают в одном шприце непосредственно перед применением. Введение указанной смеси осуществляют 1 раз в день в течение 30 дней. Способ обеспечивает ускоренную эрадикацию вируса при хорошей переносимости терапии и отсутствии побочных эффектов интерферонотерапии.

Способ лечения хронических вирусных гепатитов путем введения альфа-интерферонов, отличающийся тем, что больному внутримышечно вводят препараты альфа-интерферона и альфа-фетопротеина человека, которые смешивают в одном шприце непосредственно перед применением, 1 раз в день в течение 30 дней.