ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ, ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ, ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМ И НОРМАЛИЗУЮЩИМ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ПОЧЕК ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/16 A61K31/7084 A61K31/198 A61K31/355 A61K31/135 A61K31/136 A61K31/95 A61K31/592 A61P3/02 A61K9/48 A61K31/4415 A61K31/51 A61K31/375 A61K31/525 A61K31/714 A61K31/132 A61K31/519 

Описание патента на изобретение RU2483712C2

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции, имеющей высокую физическую прочность, которая обладает отличными свойствами высвобождения лекарственного средства и усвояемости при применении и обладает гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием. Настоящее изобретение также предоставляет способ изготовления твердой фармацевтической композиции.

Актуальность проблемы связана с возрастанием частоты и тяжести заболеваний печени - основного органа детоксикации экзогенных ядов (причины роста заболеваемости печени заключаются в экологическом неблагополучии в большинстве районов мира), а также с сопутствующими заболеваниями всего организма и необходимостью создания препаратов, обладающих расширенным спектром действия.

Дополнительным и прямо сопряженным с воздействием экологических факторов является снижение иммунитета у населения, приводящее к значительному росту инфекционных поражений печени, и в первую очередь вирусных гепатитов.

Независимо от входных ворот вирус в конечном итоге попадает в печень, где оказывает прямое токсическое действие на клетки печени, которое сочетается с иммунно-опосредованным повреждением их мембран.

Известна фармацевтическая композиция, содержащая -амино-метилтиомасляную кислоту (метионин) или -амино-оксимасляную кислоту (треонин) (Патент RU №2283114).

Наиболее близкой к заявляемой композиции по технической сущности и достигаемому результату является препарат Мориамин Форте (http://www.moriamin-forte.ru/instruction.php).

Область применения продукта ограничена использованием в качестве лекарственного средства.

Целью изобретения является создание композиции, при разработке которой учтены все недостатки ранее описанных продуктов и которая обладает гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием у детей и взрослых.

Композиция может использоваться (путем регулирования курса приема и дозировки) в качестве лекарственного средства или биологически активной добавки к пище.

Технической задачей предлагаемого изобретения является создание комбинированной композиции с максимальным сроком хранения, с расширенным спектром фармакологического действия, с улучшенной биодоступностью и терапевтической активностью, что позволяет уменьшить сроки лечения.

Поставленная техническая задача решается за счет того, что фармацевтическая композиция в виде капсулы содержит 7 разноцветных видов гранул:

1. Белая гранула содержит никотинамид, пиридоксин, пантотенат кальция, крахмал, лактозу, целлюлозу, кальция карбоксиметил целлюлозный, оксид титана при следующем соотношении ингредиентов, в мас.%:

Никотинамид 1-35 Пиридоксин 0,1-8 Пантотенат кальция 0,1-15 Лактоза 1-20 Оксид титана 0,1-20 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 1-11 Целлюлоза кристаллическая до 100

2. Белая гранула содержит мононитрат тиамина, крахмал, лактозу, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозный кальций, метилцеллюлозу, оксид титана при следующим соотношении, в мас.%:

Тиамин 0,1-30 Крахмал 1-10 Целлюлоза 10-12 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 1-15 Метилцеллюлоза 0,1-5 Оксид титана 0,1-5 Лактоза до 100

3. Красная гранула содержит L-триптофан, ацетат токоферола, крахмал, лактозу, кристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозный кальций, гидроксипропилцеллюлозу, макрогол 6000, синтетический силикатный алюминий при следующем соотношении ингредиентов, в мас.%:

Триптофан 1-30 Токоферол 0,5-5 Крахмал 1-25 Кристаллическая целлюлоза 0,5-6 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 0,5-6 Гидроксипропилцеллюлоза 0,1-6 Макрогол 6000 0,1-2 Силикат алюминия 0,1-15 Краситель 0,001-1 Лактоза до 100

4. Шоколадная гранула содержит аскорбиновую кислоту, крахмал, лактозу, целлюлозу кристаллическую, карбоксиметилцеллюлозный кальций, метилцеллюлозу, макрогол 6000 при следующем соотношении ингредиентов, в мас.%:

Аскорбиновая кислота 0,1-50 Крахмал 0,5-10 Целлюлоза кристаллическая 5-7 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 1-10 Метилцеллюлоза 0,1-6 Макрогол 6000 0,1-10 Краситель 0,001-1 Лактоза до 100

5. Оранжевая гранула содержит 5-гидроксиантраниловую кислоту, рибофлавин, фолиевую кислоту, цианокобаломин, крахмал, лактозу, целлюлозу кристаллическую, карбоксиметилцеллюлозный кальций, гидроксипропиленцеллюлозу, макрогол 6000 при следующем соотношении, в мас.%:

5-гидроксиантраниловая кислота 0,01-10 Рибофлавин 0,1-10 Фолиевая кислота 0,1-6 Цианокобаламин 0,001-6 Крахмал 0,5-30 Целлюлоза кристаллическая 1-10 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 0,1-6 Гидроксипропиленцеллюлоза 0,1-7 Макрогол 6000 0,1-5 Краситель 0,001-1 Лактоза до 100

6. Желтая гранула содержит изолейцин, лейцин, лизин, фенилаланин, треонин, валин, метионин, крахмал, лактозу, целлюлозу, метилцеллюлозный кальций, гидроксипропилцеллюлозу, краситель при следующем соотношении, в мас.%:

Изолейцин 0,5-10 Лейцин 0,5-15 Лизин 0,5-20 Фенилаланин 0,1-5 Треонин 0,1-5,0 Валин 0,1-8,0 Метионин 0,1-15 Лактоза 1-4,0 Целлюлоза 1-11 Метилцеллюлоза кальция 1-3,0 Гидроксипропилцеллюлоза 0,1-1,0 Краситель 0,001-1,0 Крахмал до 100

7. Светло-желтая гранула содержит эргокальциферол при следующем соотношении, в мас.%:

Эргокальциоферол 1-95,0 Крахмал до 100

Причем существенным отличительным признаком является соотношение гранул в капсуле 1 белая 17%, 2 белая 7%, желтая 36%, оранжевая 12%, красная 8%, шоколадная 13%, светло-желтая 7%.

Причем все виды гранул могут содержать дополнительно один или несколько витаминов, одну или несколько аминокислот, один или несколько макро- или микроэлементов или иной фармацевтический препарат из группы флавоноидов, иммуномодуляторов, гепатопротекторов, растительных экстрактов. Допускается использование дополнительно консерванта (например, калия сорбата).

Предлагаемый способ получения позволяет продлить срок годности препарата, а также уменьшает площадь соприкосновения активных веществ между собой, ведущих к снижению активности препарата. Состав научно обоснован и подобран исходя из целевой направленности фармакологической активности композиции.

Белки являются основным веществом проявления жизни, составляя клетки, ткани, органы, и управляют функциями организма.

Выделяют восемь аминокислот, которые не синтезируются в организме, и их называют незаменимыми.

Аминокислоты требуются для соединения протеинов крови и тканей, для перемещения уже существующих аминокислот, восстановления разрушенных тканей и формирования новых протеинов.

Аскорбиновая кислота. Витамин С необходим для нормального развития плаценты, а также повышения сопротивляемости организма инфекциям. Витамин С обеспечивает синтез коллагена, способствует поддержанию здоровья кожи. Влияет на образование гемоглобина и созревание эритроцитов.

Эргокальциферол регулирует обмен Са2+ и фосфора, процесс построения структуры костей; повышает абсорбцию Са2+ в кишечнике, синтез белка в тонком кишечнике, печени и костях; выведение фосфатов почками. Витамин D3 необходим для формирования костной ткани плода.

Никотинамид стабилизирует процессы тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена, систему метаболизма ксенобиотиков. Никотинамид нормализует микроциркуляцию. Участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена.

Пиридоксина гидрохлорид в качестве коэнзима принимает участие в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов.

Ретинола пальмитат. Ретинол является необходимым компонентом для нормальной функции сетчатой оболочки глаза: он связывается с опсином (красным пигментом сетчатой оболочки), образуя зрительный пурпур родопсин, необходимый для зрительной адаптации в темноте. Витамин А необходим для роста костей, нормальной репродуктивной функции, эмбрионального развития, для регуляции деления и дифференцировки эпителия (усиливает размножение эпителиальных клеток кожи, омолаживает клеточную популяцию, тормозит процессы кератинизации). Витамин А принимает участие в качестве кофактора в различных биохимических процессах.

Рибофлавин катализатор процессов клеточного дыхания и перекисного окисления эндогенных веществ и ксенобиотиков, глюкуронирования.

Тиамина мононитрат играет важную роль в процессах метаболизма углеводов и жиров. Вещество необходимо для нормального протекания процессов роста и развития и помогает поддерживать надлежащую работу сердца, нервной и пищеварительной систем. Тиамин, являясь водорастворимым соединением, не запасается в организме и не обладает токсическими свойствами.

Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, обеспечивает защиту ненасыщенных жирных кислот в мембранах от липопероксидации; участвует в формировании межклеточного вещества, коллагеновых и эластических волокон соединительной ткани, гладкой мускулатуры сосудов, пищеварительного тракта. Благоприятно влияет на периферическое кровообращение.

Кальция пантотенат, составная часть коэнзима А, участвует в процессах ацетилирования и окисления углеводов и жиров, синтеза жирных кислот и стероидов из углеводов, в реализации связей гликолиза, цикла Кребса и окисления жиров. Кальция пантотенат участвует в регенерации эпителия и эндотелия, способствует заживлению ран, снижает побочные и токсические эффекты антибиотиков и антибактериальных препаратов.

Цианокобаламин вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов, в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек, необходим для роста организма.

Фолиевая кислота - жизненно важный витамин, необходимый для роста и развития кровеносной и иммунной системы. Биологическое действие фолиевой кислоты: противоанемическое, предотвращающее внутриутробные аномалии плода, повышающее умственную и физическую работоспособность, ноотропное, антидепрессантное, восстанавливающее структуру нервной ткани; антиатеросклеротическое, стимулирующее выработку соляной кислоты, укрепляющее кишечную стенку, антидиарейное, защищающее от кишечных паразитов и патогенной флоры, эстрогеноподобное, лактогенное; дерматропное, онкопротекторное и др. Фолиевая кислота необходима для нормального кроветворения, играет важную роль в делении клеток, участвует в формировании плаценты, обеспечивает рост и развитие плода.

Способ получения гранул заключается во взвешивании ингредиентов, смешивании, гранулировании, сушке гранул, взвешивании и смешивании гранул между собой в определенной пропорции с последующим капсулированием.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенными примерами промышленной реализации в условиях производства.

Пример 1

1. Белые гранулы. Отвешивают никотинамид в количестве 1%, смешивают с пиридоксином 0,1% и пантотенатом кальция 0,1%, затем добавляют лактозу 1,0%, карбоксиметилцеллюлозу кальция 1%, оксид титана 0,1%, затем частями добавляют при перемешивании лактозу до 100%, смесь равномерно увлажняют 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

2. Белые гранулы. Смешивают тиамин 0,10%, крахмал 1%, целлюлозу 1%, карбоксиметилцеллюлозу кальция 1%, оксид титана 0,1% и метилцеллюлозу 0,1%, затем частями добавляют при перемешивании лактозу до 100%, равномерно увлажняют 1% воды. Смесь гранулируют через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

3. Красные гранулы. Смешивают триптофан 1% с токоферолом 0,5%, крахмалом 1%, гидроксипропилцеллюлозой 0,1%, кристаллической целлюлозой 0,5%, карбоксиметилцеллюлозой кальция 0,5%, макроголом 6000 0,1%, силикатом алюминия 0,1%, красителем 0,001%, прибавляют частями в несколько приемов при постоянном перемешивании лактозу до 100%, увлажняют 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

4. Шоколадные гранулы. Смешивают аскорбиновую кислоту в количестве 0,1% с крахмалом 0,5%, целлюлозой кристаллической 1%, карбоксиметилцеллюлозой кальция 1%, метилцеллюлозой 0,1%, макроголом 6000 0,1% и красителем 0,001%. Прибавляют частями в несколько приемов при постоянном перемешивании лактозу до 100%, увлажняют 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

5. Оранжевые гранулы. Смешивают 5-гидроксиантраниловую кислоту 0,01% с рибофлавином 0,1%, фолиевой кислотой 0,1%, цианокобаломином 0,001%, крахмалом 0,5%, целлюлозой кристаллической 1%, карбоксиметилцеллюлозой кальция 0,1%, гидроксипропиленцеллюлозой 0,1%, макроголом 6000 0,1% и красителем 0,001%. Прибавляют частями в несколько приемов при постоянном перемешивании лактозу до 100%, увлажняют 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

6. Желтые гранулы. Смешивают изолейцин в количестве 0,5% с лейцином 0,5%, лизином 0,5%, фенилаланином 0,1%, треонином 0,1%, валином 0,1%, метионином 0,1%, лактозой 1%, целлюлозой 1%, метилцеллюлозой кальция 1%, гидроксипропилцеллюлозой 0,1%, красителем 0,001%, добавляют частями в несколько приемов при постоянном перемешивании крахмал до 100%, увлажняют смесь 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

7. Светло-желтые гранулы. Эргокальциоферол 1% смешивают с крахмалом в количестве 99%. При необходимости увлажняют смесь водой в небольшом количестве. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

Гранулы смешивают между собой в количестве 1 белая 17%, 2 белая 7%, желтая 36%, оранжевая 12%, красная 8%, шоколадная 13%, светло-желтая 7% и заполняют капсулы.

В качестве капсул используются твердые желатиновые капсулы, состоящие из крышечки и корпуса.

Пример 2

1. Белые гранулы. Отвешивают никотинамид в количестве 35%, смешивают с пиридоксином 8% и пантотенатом кальция 15%, затем добавляют лактозу 20%, карбоксиметилцеллюлозу кальция 11%, оксид титана 2%, затем лактозу до 100%, смесь равномерно увлажняют 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

2. Белые гранулы. Смешивают тиамин 30%, крахмал 10%, целлюлозу 15%, карбоксиметилцеллюлозу кальция 15%, оксид титана 5% и метилцеллюлозу 5%, затем добавляют при перемешивании лактозу до 100%, смесь равномерно увлажняют 1% воды. Смесь гранулируют через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

3. Красные гранулы. Смешивают триптофан 30% с токоферолом 5%, крахмалом 25%, гидроксипропилцеллюлозой 6%, кристаллической целлюлозой 6%, карбоксиметилцеллюлозой кальция 6%, макроголом 6000 2%, силикатом алюминия 15%, красителем 1,0%, прибавляют лактозу до 100%, увлажняют 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

4. Шоколадные гранулы. Смешивают аскорбиновую кислоту в количестве 50% с крахмалом 10%, целлюлозой кристаллической 9%, карбоксиметилцеллюлозой кальция 10%, метилцеллюлозой 6%, макроголом 6000 10% и красителем 1,0%. Прибавляют лактозу до 100%, увлажняют 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

5. Оранжевые гранулы. Смешивают 5-гидроксиантраниловую кислоту 10% с рибофлавином 10%, фолиевой кислотой 6%, цианокобаломином 6%, крахмалом 30%, целлюлозой кристаллической 10%, карбоксиметилцеллюлозой кальция 6%, гидроксипропиленцеллюлозой 7%, макроголом 6000 5% и красителем 1%. Прибавляют лактозу до 100%, увлажняют 1% воды.

Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

6. Желтые гранулы. Смешивают изолейцин в количестве 10% с лейцином 15%, лизином 20%, фенилаланином 5%, треонином 5%, валином 8%, метионином 15%, лактозой 4%, целлюлозой 11%, метилцеллюлозой кальция 3%, гидроксипропилцеллюлозой 1%, красителем 1%, добавляют при постоянном перемешивании крахмал до 100%, увлажняют смесь 1% воды. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

7. Светло-желтые гранулы. Эргокальциоферол 5% смешивают с крахмалом в количестве 95%. При необходимости увлажняют смесь водой в небольшом количестве. Затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%. Готовые гранулы ссыпают в контейнер.

Гранулы смешивают между собой в количестве 1 белая 17%, 2 белая 7%, желтая 36%, оранжевая 12%, красная 8%, шоколадная 13%, светло-желтая 7% и заполняют капсулы.

В качестве капсул используются твердые желатиновые капсулы, состоящие из крышечки и корпуса.

На практике можно вносить изменения и модифицировать описанные предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения, не отступая при этом от предмета и целей настоящего изобретения, в рамках заявленной формулы изобретения.

Клиническое исследование, проведенное для композиции, приготовленной по Примеру 2, подтверждает, что лечение предлагаемой композицией может значительно улучшить относительные симптомы и лабораторные параметры.

При лечении заболеваний печени назначение улучшает работу печени, увеличивает образование сыворотки, сокращает количество мертвых клеток и, следовательно, очевидно устраняет такие симптомы, как усталость, апатия, боль в печени, желчность, вздутие печени, а также такие параметры, как ALT, AST и т.д.

Что касается заболеваний почек, особенно у пациентов, которым необходимо ограничивать ввод протеина, постоянное принятие небольшого количества основных аминокислот и витаминов, ведущих к улучшению отрицательного баланса азота, увеличению бионакопления неосновных аминокислот, сокращению производства азота и выполнению основной функции почки. Лечение предлагаемой композицией может сократить обычные симптомы болезней почек, таких как усталость, боли в животе, отеки и т.д., увеличение концентрации плазменного альбумина и основных аминокислот и сокращение концентрации неосновных аминокислот.

Лечение цирроза

Объекты и метод:

1. Выбор пациентов

Пациенты, имеющие диагноз цирроз печени с альбумином в диапазоне 28-35 г/л. Пациентов условно делили на две группы.

2. Метод лечения

Группа для лечения (n=10): 2 капсулы в раз три раза в день в течение 6 недель. Контрольная группа (n=7): средство прототипа

3. Параметры исследования

Фиксировались до и после лечения следующие показатели.

Симптомы: усталость, апатия, тошнота, рвота, боль печени, небольшая температура и т.д.

У всех пациентов до лечения наблюдались: асцит, небольшой отек легких и т.д.

Изучались лабораторные показатели: альбумин, глобин, протромбиновое время, билирубин, титрование в газовой фазе, правильное течение крови, тромбоцит и т.д.

4. Статистические данные

Тесты X2, Н используются для сравнения лечебной и контрольной групп соответственно.

Результат

Результаты клинического исследования пациентов с циррозом печени после лечения предлагаемым составом отображены в таблицах 1, 2, 3, которые обозначают:

1. Предлагаемая композиция показала значительную эффективность при устранении симптомов цирроза печени, таких как усталость и апатия;

2. Композиция показала значительную эффективность при асците и снятии нижнего отека легких у пациентов с циррозом печени.

3. Композиция очевидно способна увеличить количество протеинов и сокращать протромбиновое время, значительно сокращать уровень глобина, большое количество красных клеток и тромбоцитов, но не улучшает такие лабораторные параметры, как титрование в газовой форме, билирубин и т.д.

4. Композиция не оказывает отрицательных реакции в процессе лечения.

5. Положительный эффект от лечения предлагаемой композицией достигался в более короткие сроки, чем от лечения состава прототипа.

Предлагаемая композиция может обеспечивать питание клеткам ткани, ускорить синтез протеинов в ткани и улучшить метаболизм ткани. Настоящие результаты исследования показывают, что лечение пациентов с циррозом печени предлагаемой композицией может значительно улучшить клеточную функцию печени, так же как и обеспечить питание клеток печени, особенно при лечении гипоальбуминии, предлагаемая композиция - препарат с высокой эффективностью, безопасностью и удобством в применении

Лечение хронической почечной недостаточности

1. Пациенты: 22 случая с хроническими заболеваниями печени, среди которых 12 мужчин и 10 женщин в возрасте 9-56 лет (в среднем 2.6±8.2). Среди стандартных заболеваний есть 7 случаев хронического нефрита, 3 случая пиелита, 2 случая диабетического нефрита, 2 случая подагры печени. В дополнение была набрана контрольная группа, состоящая из 10 человек.

Препараты и дозировка: Предлагаемая композиция 2 капсулы три раза в день течение 31-54 дня.

Все пациенты с хроническими заболеваниями печени, сопровождаемые инфекцией, лечились после обнаружения инфекции, а пациенты с гипертензией получали лечение для восстановления давления.

В каждой группе фиксировались основные лабораторные параметры до лечения и после лечения, тестировались: показатели крови и мочи, содержание веществ: азот мочевины (BUN), кретинин (Scr), скорость очищения внутреннего креатинина (Ccr), общее количество протеинов в плазме (ТР), альбумин плазмы (Alb), кальций, фосфор, глицерид (TG), холестерол (Ch) и глюкоза (Glu).

Аминокислоты определялись точным построением хроматограммы и анализировались с помощью флурометрии, аппарат Millipore-Wates Cop. Sigma Cop., который фиксирует стандартные образцы 16 аминокислот.

1. Функция печени и результаты биохимического теста представлены в таблице 1. Показано снижение азота и фосфора в крови, увеличение кальция в крови (Р<0.005). Другие параметры ничем не отличаются от представленных выше.

2. Показатели крови SIL-2R, мочи SIL-2R в экспериментальной группе были выше, чем аналогичные показатели контрольной группы (Р<0.01).

3. Различия показателей в сравниваемых группах представлены в таблице 2.

4. Определяли количество аминокислот в плазме. До лечения обнаруживалось 4 аминокислоты, в меньшей концентрации, чем после лечения (См. таблицу 3).

Данное исследование показывает, что применение предлагаемого состава, комбинированное с низкопротеиновой диетой, уменьшает количество азота в мочевине при хроническом заболевании печени и улучшает симптомы высокой концентрации фосфора и низкой концентрации кальция в крови, так же как и влияние на количество сахара в крови и креатина в крови. В дополнение вышеуказанное изменение не увеличивается при окончании периода лечения, который должен соответствовать каждому пациенту с заболеванием печени, и только диета не может изменить диализ крови. В вышеуказанной группе получали лечение - диализ крови.

После применения предлагаемой композиции пациенты данной группы имеют значительное повышение количества аминокислот в плазме и уменьшение количества неосновных аминокислот. Таким образом, очевидно, что композиция модулирует уровень различных аминокислот в их общем количестве, между тем, концентрация фосфора в крови очевидно уменьшается. При продолжении времени лечения существует необходимость дальнейшего исследования для определения эффективности лечения для улучшения состояния печени.

Иммуностимулирующее действие предлагаемого средства определялась по следующим показателям IgA (г/л), IgM (г/л), IgG (г/л), С3 (г/л), тест передачи клетки лимфы (LTT, %), на 2-х группах контрольной и лечебной. Лечебная группа принимала предлагаемый состав по 2 капсулы 2 раза в день в течение 10 дней.

Полученные данные свидетельствуют о том, что заявляемое средство повышает защитные силы организма к воздействию канцерогена и других факторов среды, (таблица 4).

Изучение гиполипидемического действия предлагаемой композиции на уровень липидов и ЛП у животных с экспериментальной ДЛП атерогенного характера проводили на крысах и кроликах, используя модели патологического состояния.

Для определения липидов использовали унифицированные биохимические методики в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2004). Уровень ХС в сыворотке крови крыс и кроликов определяли колориметрическим ферментативным методом (CHOD-PAP) с применением набора реагентов фирмы "Vital Diagnostics". Определение холестерина ЛПВП в сыворотке крови крыс и кроликов проводилось указанным выше методом с применением реактивов той же фирмы после предварительного осаждения атерогенных ЛП. Для определения ТГ в сыворотке крови крыс и кроликов применялся набор реактивов фирмы "Vital Diagnostics" [Wahlfeld A.W. In: Methods of enzymatic analysis. Acad. Press, NY; 1974: 1831]. Содержание ХС в печени определяли, используя общепринятую цветную реакцию Либермана-Бурхарда, после экстракции навески печени смесью хлороформа с карбинолом [Bragdon G.H. In: Lipids and steroid hormons in clinical medicine. Ph. 1960: 6-10]. Содержание ТГ в печени определяли по методу Нэри и Фрингс (1973), модифицированному авторами, состоящему в замене сорбента - цеолитной смеси окисью алюминия [Окуневич И.В., Сапронов Н.С., Инденбом М.Л. Хим.-фарм. ж. 1999; 11: 14-16]. Содержание общего ХС в аорте кроликов осуществляли колориметрически, используя реакцию Либермана-Бурхарда, после экстракции навески. Для приготовления хлороформного экстракта аорту растирали с кварцевым песком [Рыженков В.Е., Хромов-Борисов Н.В., Мосина И.В., Инденбом М.Л. Фармакол. токсикол. 1979; 6: 632-635]. Содержание ХС в надпочечниках определяли экстракционным методом, как указано выше, после гомогенизации навески ткани, экстракции ее хлороформом и применяя последующую реакцию Либермана-Бурхарда [Окуневич И.В., Рыженков В.Е. Пат. физиол. экспер. тер. 2002; 2: 14-18].

Результаты исследований

Гиполипидемическая активность на моделях ДЛП.

Опыт 1. Модель тритоновой дислипопротеинемии (ДЛП) у крыс.

Гиполипидемическую активность изучали на 60 крысах-самцах на скрининговой модели ДЛП, вызванной детергентом тритоном WR-1339 (225 мг/кг однократно, внутрибрюшинно). Эта модель характеризуется развитием стойкой гиперлипидемии - значительным увеличением уровня ХС и ТГ в крови у крыс (массой 250-300 г) по сравнению с содержанием этих показателей у интактных животных [Shurr P.E., Shultz Y.R. Lipids 1972; 7(1): 68-74].

Заявляемый препарат вводили крысам в дозе 100 мг/кг перорально двукратно (до введения и одновременно с введением тритона WR-1339). Спустя 10 часов степень развития гиперлипидемии определяли по уровню ХС и ТГ в сыворотке крови, что при терапии заявляемым препаратом наблюдается достоверное снижение повышенных в условиях тритоновой ДЛП уровней ХС и ТГ: на 25% и 50% соответственно.

Таким образом, на модели тритоновой дислипопротеинемии было обнаружено выраженное гиполипидемическое действие.

Опыт 2. Гиполипидемическое действие предлагаемой композиции на модели хронической алиментарной ДЛП у крыс.

Эксперименты проведены на 72 крысах-самцах (массой 230-250 г) в условиях алиментарной ДЛП, характеризующейся повышенным уровнем липидов и ЛП в сыворотке крови и печени и одновременно сниженным содержанием ХС антиатерогенных ЛПВП в крови. Эти нарушения были вызваны с помощью диеты, содержащей 7,5% ХС, 30% смеси животных жиров и прогретого подсолнечного масла (2:1) и 500.000 МИ витамина Д2. Длительность проведения опыта составляла 21 день.

Предлагаемую композицию в дозе 100 мг/кг перорально вводили крысам в течение 21 дня на фоне специальной гиперхолестеринемической диеты (ГХС диеты). В сыворотке крови определяли уровни общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП. На основе этих показателей по общепринятой формуле Фридвальда расчитывали ХС атерогенных ЛПНП. По формуле Климова (ХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП определяли величину холестеринового индекса атерогенности (ИА). В печени определяли содержание ХС и ТГ, скармливание крысам ГХС диеты приводит к развитию ДЛП: повышению уровня ХС в 2,6 раза, ТГ - 2,9 раза, снижению концентрации ХС антиатерогенных ЛПВП в 2,3 раза. Кроме того, значительно увеличиваются расчетные величины содержания ХС атерогенных ЛПНП и холестеринового ИА, отражающие развитие Ат. В этих условиях применение заявляемого препарата вызывает значительный гиполипидемический эффект: снижаются уровни ХС и ТТ сыворотки крови - на 31,7% соответственно. Эти факты указывают на положительный прогноз в предупреждении развития Ат у экспериментальных животных при терапии.

Гиполипидемия

Препарат испытан на 25 больных с гиполипидемией (в возрасте 56-70 лет) в стационарных условиях).

Результаты проведенного исследования показывают, что препарат обладает выраженным гиполипидемическим действием, проявляющимся уже на 10-е сутки лечения с прогрессивным нарастанием эффекта в последующие его сроки. Так, уровень общего холестерина снижался на 15,6% (10 день), 21,0% (25 день) и 24,4% (3 мес), триглицеридов соответственно на 32,9, 40,6, 44,7%, - липопротеидов на 15,0, 26,7, 24,3%. При этом содержание холестерина в липопротеидах низкой плотности (ХС-ЛПНП - высокоатерогенные липопротеиды) снижалось более существенно - на 25,6, 36,9, 41,4% (соответственно 10, 25 и 90 дни лечения), а концентрация холестерина в липопротеидах высокой плотности (- холестерин - ЛПВП - антиатерогенные липопротеиды) нарастала соответственно по срокам лечения на 20,6, 32,7, 32,7%.

Стабильность предлагаемого состава композиции определялась с помощью разработанных аналитических методик анализа по каждому активному веществу, входящему в состав.

Рибофлавин, аскорбиновая кислота, пиридоксина гидрохлорид, никотинамид, тиамина мононитрат, фолиевая кислота, ретинола пальмитат, эргокальциферол, альфа-токоферола ацетат, лейцин, изолейцин, лизина гидрохлорид, фенилаланин, треонин, валин, триптофан, метионин. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Согласно полученным данным (таблица 5 - результаты изучения стабильности композиции), срок годности составляет 3 года.

Полученные результаты фармакологических испытаний показали, что выбранные составы гранул, соотношение гранул обеспечивает эффективность препарата: гепатопротекторный, гиполипидемический, иммуностимулирующий и нормализующий деятельность почек эффекты.

На основании вышеизложенного можно сделать выводы, что предлагаемая композиция обладает рядом преимуществ в сравнении с прототипом.

Примеры исполнения настоящего изобретения позволяют расширить номенклатуру эффективных препаратов.

Таблица 1 Результаты биохимического анализа до и после лечения Параметр Перед лечением После лечения BUN (ммоль/л) 44.76±12.78 29.64±9.60* Scr (uмоль/л) 1034.28±495.04 1105.32±459.31 Ccr (мл/мин) 5.94±3.32 5.93±1.79 Alb (г/л) 39.21±6.72 39.21±5.62 TP (г/л) 69.42±7.82 72.82±5.62 Hb (г/л) 81.72±21.32 80.71±31.42 Кальций (ммоль/л) 1.78±0.62 2.29±0.86* Фосфор (моль/л) 2.20±0.86 1.62±0.92 TG (ммоль/л) 1.32±0.42 1.42±0.32 Gh (ммоль/л) 7.75±3.32 6.98±2.12 Глюкоза (ммоль/л) 5.06±0.41 5.12±0.82

Таблица 2 Изменение SIL-2R в крови и моче (u/мл) Кровь Моча Контрольная группа 110.05±38.89 82.01±13.84 Перед лечением 244.68±19.36* 162.82±78.32 После лечения 117.04±35.01 94.32 Р<0.0519.30 - Сравнение контрольной и лечебной групп, Р<0.01

Таблица 3 Концентрация плазмы в аминокислотах до и после лечения Перед лечением После лечения Треонин 141.62±31.16 195.14±47.62 Валин 232.42±41.92* 329.40±53.08 Метионин 32.61±13.92 36.79±25.31 Изолейцин 60.80±10.32* 100.86±25.04 Лейцин 106.43±55.16 156.26±42.79 Фенилаланин 84.15±35.94** 220.81±62.73 Триптофан 29.74±10.02* 57.94±15.49 Лизин 177.61±44.63 189.87±30.75 Всего основных аминокислот 1008.28±81.72* 1145.22±60.41 Аспарагин 54.08±12.73** 18.32±5.86 Серин 93.66±27.21* 147.32±39.06 Глутаминовая кислота 155.03±51.92** 62.81±22.80 Глицин 442.47±82.95** 223.35±41.12 Аланин 562.73±131.11** 343.18±71.01 Тирозин 80.57±40.47 83.28±34.47 Гистидин 182.01±29.86* 151.86±26.81 Аргинин 159.51±26.20* 132.21±40.31 Всего неосновных аминокислот 1730.52±123.53** 1162.41±80.52 Отношение общего количества основных аминокислот к общему количеству неосновных аминокислот 0.582±0.094** 0.985±0.117 * Р<0.05; ** Р<0.01

Таблица 4 Результат анализа иммунитета в двух группах Пункты Лечебная группа Контрольная группа t P IgA 1.53±0.05 1.09±0.10 3.96 <0.001 IgM 1.36±0.40 1.39±0.47 0.04 >0.05 IgG 10.10±1.57 8.09±1.30 9.52 <0.001 С3 1.42±0.14 0.80±0.26 1.35 >0.05 LTT 57.03±10.71 41.82±11.79 5.16 <0.001

Похожие патенты RU2483712C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Илларионов Александр Анатольевич
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Ращенко Андрей Игоревич
  • Штарёва Дарья Михайловна
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2545861C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2012
  • Середенин Сергей Борисович
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Мирзоян Рубен Симонович
  • Яркова Милада Альнордовна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Ганьшина Тамара Сергеевна
  • Зайцева Надежда Михайловна
  • Толкачева Анна Валентиновна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Сергеева Мария Сергеевна
  • Дуденкова Мария Евгеньевна
  • Масленников Денис Вадимович
  • Жердев Владимир Павлович
  • Дурнев Андрей Дмитриевич
RU2559776C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТОЙ ОБОЛОЧКОЙ 2022
  • Забозлаев Александр Александрович
  • Рождественский Александр Викторович
RU2786073C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ 2020
  • Исмагилов Искандар Халиуллович
  • Фазылов Марат Феликсович
  • Пучнин Владимир Сергеевич
  • Кулаева Лариса Васильевна
  • Закиров Марат Рашидович
  • Моисеева Светлана Михайловна
RU2749718C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2015
RU2686694C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ЭФФЕКТОМ 2019
  • Исмагилов Искандар Халиуллович
  • Фазылов Марат Феликсович
  • Пучнин Владимир Сергеевич
  • Кулаева Лариса Васильевна
  • Закиров Марат Рашидович
  • Моисеева Светлана Михайловна
RU2712445C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИПСИХОТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2009
  • Середенин Сергей Борисович
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Большакова Раиса Филипповна
  • Гусев Максим Владимирович
  • Шендера Ольга Михайловна
RU2420304C2
Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы 2014
  • Ли Джэ Вон
  • Парк Чил Вон
  • Джун Хун
  • Ли Тэ Вон
  • Ким Нам Нюк
  • Ли Сун Юнг
  • Ю Джи Хюк
RU2662565C2
СОСТАВЫ АНТИБИОТИКА 2004
  • Нанди Индранил
  • Го Миньтон
  • Гассерт Чад Майкл
RU2376980C2
ГРАНУЛЯТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА АЦЕТАТ 2011
  • Да Коста Баррокас Педро Мигель
  • Дос Сантос Лима Рикардо Хорхе
  • Кардосу Де Васконселос Теофилу
  • Де Кампос Коста Руй Сердейра
  • Де Кастро Перрейра Лижия София
  • Де Альмейда Жерониму Паула Кристина
RU2625747C2

Реферат патента 2013 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ, ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ, ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМ И НОРМАЛИЗУЮЩИМ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ПОЧЕК ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается твердой фармацевтической композиции, имеющей высокую физическую прочность, которая обладает отличными свойствами высвобождения лекарственного средства и усвояемости при применении. Композиция обладает гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием. Настоящее изобретение также предоставляет способ изготовления твердой фармацевтической композиции. Предлагаемая фармацевтическая композиция в виде капсулы содержит 7 разноцветных видов гранул. Гранулы содержат в мас.%: Никотинамид 1-35; Пиридоксин 0,1-8; Пантотенат кальция 0,1-15; Тиамин 0,1-30; Триптофан 1-30; Токоферол 0,5-5; Аскорбиновую кислоту 0,1-50; 5-гидроксиантраниловую кислоту 0,01-10; Рибофлавин 0,1-10; Фолиевую кислоту 0,1-6; Цианокобаломин 0,001-6; Изолейцин 0,5-10; Лейцин 0,5-15; Лизин 0,5-20; Фенилаланин 0,1-5; Треонин 0,1-5,0; Валин 0,1-8,0; Метионин 0,1-15; Лактозу 1-4,0; Эргокальциоферол 1-95,0 и вспомогательные вещества для получения гранул. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 5 табл.

Формула изобретения RU 2 483 712 C2

1. Композиция, обладающая гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием, содержащая витамины и вспомогательные вещества, характеризующаяся тем, что состоит из семи видов гранул, причем белая гранула содержит никотинамид, пиридоксин, пантотенат кальция, крахмал, лактозу, целлюлозу, кальция карбоксиметил целлюлозный, оксид титана при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Никотинамид 1-35 Пиридоксин 0,1-8 Пантотенат кальция 0,1-15 Лактоза 1-20 Оксид титана 0,1-20 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 1-11 Целлюлоза кристаллическая до 100,


белая гранула содержит мононитрат тиамина, крахмал, лактозу, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозный кальций, метилцеллюлозу, оксид титана при следующим соотношении, мас.%:
Тиамин 0,1-30 Крахмал 1-10 Целлюлоза 10-12 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 1-15 Метилцеллюлоза 0,1-5 Оксид титана 0,1-5 Лактоза до 100,

красная гранула содержит L-триптофан, ацетат токоферола, крахмал, лактозу, кристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, гидроксипропицеллюлозу, макрогол 6000, синтетический силикатный алюминий при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Триптофан 1-30 Токоферол 0,5-5 Крахмал 1-25 Кристаллическая целлюлоза 0,5-6 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 0,5-6 Гидроксипропицеллюлоза 0,1-6 Макрогол 6000 0,1-2 Силикат алюминия 0,1-15 Краситель 0,001-1 Лактоза до 100,

шоколадная гранула содержит аскорбиновую кислоту, крахмал, лактозу, целлюлозу кристаллическую, карбоксиметилцеллюлозу кальция, метилцеллюлозу, маркогол 6000 при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Аскорбиновая кислота 0,1-50 Крахмал 0,5-10 Целлюлоза кристаллическая 5-7 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 1-10 Метилцеллюлоза 0,1-6 Маркогол 6000 0,1-10 Краситель 0,001-1 Лактоза до 100,

оранжевая гранула содержит 5-гидроксиантраниловую кислоту, рибофлавин, фолиевую кислоту, цианокобаломин, крахмал, лактозу, целлюлозу кристаллическую, карбоксиметилцеллюлозу кальция, гидроксипропиленцеллюлозу, макрогол 6000 при следующем соотношении, мас.%:
5-гидроксиантраниловая кислота 0,01-10 Рибофлавин 0,1-10 Фолиевая кислота 0,1-6 Цианокобаламин 0,001-6 Крахмал 0,5-30 Целлюлоза кристаллическая 1-10 Карбоксиметилцеллюлоза кальция 0,1-6 Гидроксипропиленцеллюлоза 0,1-7 Макрогол 6000 0,1-5 Краситель 0,001-1 Лактоза до 100,

желтая гранула содержит изолейцин, лейцин, лизин, фенилаланин, треонин, валин, метионин, крахмал, лактозу, целлюлозу, метилцеллюлозный кальций, гидроксипропилцеллюлозу, краситель при следующем соотношении, мас.%:
Изолейцин 0,5-10 Лейцин 0,5-15 Лизин 0,5-20 Фенилаланин 0,1-5 Треонин 0,1-5,0 Валин 0,1-8,0 Метионин 0,1-15 Лактоза 1-4,0 Целлюлоза 1-11 Метилцеллюлоза кальция 1-3,0 Гидроксипропилцеллюлоза 0,1-1,0 Краситель 0,001-1,0 Крахмал до 100,

светло-желтая гранула содержит эргокальциферол при следующем соотношении, мас.%:
Эргокальциоферол 1-95,0 Крахмал до 100

2. Способ получения композиции по п.1, обладающей гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием в виде семи гранул, причем белые гранулы содержат никотинамид, который смешивают с пиридоксином, пантотенатом кальция, затем с лактозой, карбоксиметилцеллюлозой кальция, оксидом титана, затем частями добавляют при перемешивании лактозу, смесь равномерно увлажняют водой, затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%, готовые гранулы ссыпают в контейнер, готовят белые гранулы, смешивают тиамин, крахмал, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, оксид титана и метилцеллюлозу, и частями добавляют при перемешивании лактозу, равномерно увлажняют водой, смесь гранулируют через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%, и готовые гранулы ссыпают в контейнер, затем готовят красные гранулы, для этого смешивают триптофан с токоферолом, крахмалом, гидроксипропилцеллюлозой, кристаллической целлюлозой, карбоксиметилцеллюлозой кальция, макроголом 6000, силикатом алюминия, красителем, прибавляют частями в несколько приемов, при постоянном перемешивании лактозу, увлажняют водой; затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%, готовые гранулы ссыпают вконтейнер, затем готовят шоколадные гранулы, для этого смешивают аскорбиновую кислоту с крахмалом, целлюлозой кристаллической, карбоксиметилцеллюлозой кальция, метил целлюлозой, макроголом 6000 и красителем, прибавляют частями в несколько приемов при постоянном перемешивании, лактозу увлажняют водой, затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%, и готовые гранулы ссыпают в контейнер, затем готовят оранжевые гранулы, смешивают 5-гидроксиантраниловой кислотой с рибофлавином, фолиевой кислотой, цианокобаломином, крахмалом, целлюлозой кристаллической, карбоксиметилцеллюлозой кальция, гидроксипропиленцеллюлозой, макроголом 6000 и красителем, прибавляют частями в несколько приемов при постоянном перемешивании лактозу, увлажняют водой, затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%, готовые гранулы ссыпают в контейнер, затем готовят желтые гранулы, смешивают изолейцин с лейцином, лизином, фенилаланином, треонином, валином, метионином, лактозой, целлюлозой, метилцеллюлозой кальция, гидроксипропилцеллюлозой, красителем, добавляют частями в несколько приемов при постоянном перемешивании крахмал, увлажняют смесь водой, затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%, готовые гранулы ссыпают в контейнер и готовят светло-желтые гранулы, эргокальциоферол смешивают с крахмалом, при необходимости увлажняют смесь водой в небольшом количестве, затем гранулируют смесь через сито гранулятора, высушивают гранулы до остаточной влажности не более 0,5%, готовые гранулы ссыпают в контейнер, и смешивают гранулы между собой в количестве: белая 17%, белая 7%, желтая 36%, оранжевая 12%, красная 8%, шоколадная 13%, светло-желтая 7%, и заполняют капсулы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2483712C2

Устройство для электрической сигнализации 1918
  • Бенаурм В.И.
SU16A1
Способ очистки нефти и нефтяных продуктов и уничтожения их флюоресценции 1921
  • Тычинин Б.Г.
SU31A1
Промышленная технология лекарств
/Под ред
проф
В.И.Чуешова
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
ПИЩЕВАЯ ДОБАВКА, СОДЕРЖАЩАЯ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ С ДЛИННОЙ ЦЕПЬЮ (ВАРИАНТЫ) 2006
  • Энтони Джошуа С.
  • Петерсон Кэтрин А.
  • Симс Кевин А.
  • Дирсен-Шэйд Дебора
  • Хоссен Монжур
  • Сэмуел Присцилла
RU2433749C2
СТОЙКИЕ К РАЗРУШЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА 2006
  • Ашуорт Джуди
  • Аркенау-Мариц Элизабет
  • Бартоломойс Иоганнес
  • Кугельманн Генрих
RU2399371C2

RU 2 483 712 C2

Авторы

Годлевский Вадим Евгеньевич

Клименко Артем Николаевич

Даты

2013-06-10Публикация

2011-07-25Подача