ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ В ЛИПОСОМНОЙ ФОРМЕ Российский патент 2009 года по МПК A61K36/00 A61P43/00 

Описание патента на изобретение RU2372929C1

Изобретение относится к области медицины, в частности к препаратам, используемым в качестве лечебного фитопокрытия, а также в качестве трансдермального носителя биологически активных веществ различного типа.

Для приготовления гелей и аппликаций используют растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д. Для изготовления санитарно-гигиенических салфеток, повязок используют преимущественно хлопчатобумажный тканный или трикотажный материал, пропитанный антимикробным средством в количестве 10-70% от массы гигиенического средства.

Известно применение в медицине гидрогелей, которые содержат большое количество воды и внезапно преобразуются в жидкое состояние при определенной температуре. Гидрогель хорошо известен как вещество, подходящее для использования в качестве матрицы для регулируемого высвобождения лекарственных средств (N.A.Pappas Ed., "Hydrogels in Medicine fnd Pharmacy, vol.11, Polymers”, CRC Press, Inc., 1987). Это означает, что гидрогель как матрицу используют для лекарственной доставки, например, гормонов, содержащихся в организме, таким образом регулируя количество гормонов.

В патенте США №5344655 описывается методика трансдермальной доставки лекарственного средства в организм с использованием матрицы гидрогеля, содержащей водорастворимые полимеры, такие как производные целлюлозы.

В патенте США №4593053 описывается способ применения и получения гидрогеля, который является безвредным для кожи и чувствительным к давлению. Трансдермальная доставка лекарственных средств представляет собой способ переноса гормонов, таких как прогестерон, эстроген и тестостерон, в организм через кожу. Такая усовершенствованная медицинская система медленно и трансдермально высвобождает заранее определенное количество лекарственного препарата из гидрогеля, который прилипает к коже, в организм.

В состав чувствительного к температуре гидрогеля (пат. РФ №2320318) входит

1-10 мас.% разветвленный гелеобразующий полимер, например водорастворимый полисахаридный полимер (галактоманнана, глюкоманнана, гуаровая камедь);

0,5-5 мас.% электролитный гелеобразующий полимер, например полисахаридный электролитный полимер (агар, альгин, каррагенан, ксантан, гелан);

0,5-5 мас.% усилитель контакта с кожей (хитозан, производные хитозана, протеогликан, эластин, коллаген, гиалуроновая кислота или водорастворимый белок);

1-10 мас.% естественный биоматериал (растительные, животные или минеральные экстраты, экстрагируемые из алоэ, зеленого чая, женьшеня, древесного уксуса, сосновой хвои, листьев гингко, листьев шелковицы);

3-30 мас.% многоатомный спирт (пропиленгликоль, глицерин);

1-10 мас.% функциональные добавки; и 30-93 мас.% воды.

Известно гидроколлоидное аппликационное покрытие на основе хитозана, содержащее глутаровый альдегид в качестве структурирующего агента и дополнительно поливиниловый спирт, органическую кислоту, например уксусную, янтарную, гликолевую, и БАВ (пат. РФ 2219955). Покрытие может иметь дополнительно наружное гидрофобное покрытие толщиной 10-35 мкм. Гидроколлоидное покрытие используется для аппликации на кожу. В качестве БАВ используют CO2-экстракты лекарственных растений. Покрытия представляют собой пластины из плотного геля толщиной 1-10 мм, размещенные на гидрофобной подложке, выполненной из полиэтилена толщиной 10-35 мкм, который может быть продублирован нетканым материалом.

Известен состав лекарственной фитопленки, включающий пленкообразователь желатин, пластификатор глицерин, водно-спиртовой экстракт лекарственных растений и воду (пат. РФ 2155071). Кроме того, состав содержит дополнительный пленкообразователь метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и диметилсульфоксид, придающие пленкам прочность, плотность и адгезию.

Известен композиционный материал, способный к образованию гидрогеля, включающий бактериальную целлюлозу, и полимерный наполнитель, в качестве которого используют синтетический гидрофильный высокомолекулярный гомо- или сополимер на основе водорастворимых мономеров винилового ряда и сшивающего агента, имеющего в структуре молекулы две и более двойных связей, или поливиниловый спирт или его (мет)акрилат, или полиэтиленгликоль или его (мет)акрилат, или полиэтиленоксид или его (мет)акрилат, при этом молекулярные массы несшитых полимеров составляют не менее 50000, в виде полимерной сетки внутри матрицы - бактериальной целлюлозы, а концентрация полимерного носителя составляет 10-98 мас.% (пат. РФ 2298022).

Назначение перечисленных композиций - постепенное высвобождение заключенного в них БАВ (лекарственного средства) с последующим проникновением его через кожу для оказания терапевтического действия.

Основным недостатком перечисленных композиций является то, что в качестве БАВ (лекарственных средств) используются в большинстве случаев экстракты лекарственных растений, активные ингредиенты которых представляют собой малорастворимые в воде и биологических жидкостях вещества. Низкая растворимость БАВ накладывает ограничения на скорость их поступления в организм через кожу, а достигаемая в результате в крови концентрация лекарственных веществ недостаточна для оказания выраженного терапевтического эффекта.

Способом преодоления указанных недостатков могло бы явиться применение в составе композиций для трансдермальной доставки БАВ с приданными им дополнительными свойствами, а именно: сродством к структурам кожи и повышенной гидрофильностью. Следствием применения таких БАВ, обладающих новыми свойствами, должна явиться облегченная (и, соответственно, ускоренная) проницаемость через кожу, а также достижение и поддержание в крови и биологических жидкостях высокой действующей концентрации лекарственного средства.

Наиболее близким техническим решением к профилактической композиции, применяемой для предупреждения или лечения патологических процессов и поддержания высокого уровня функциональной активности организма, относятся комбинации, включающие один или несколько экстрактов лекарственных растений, содержащих вещества фенольной природы, заключенные в оболочку из фосфолипида (пат. РФ №2306945). Такие формы лекарственных средств называются липосомными. В качестве биологически активного вещества растительного происхождения, заключенного в липосомную форму, используются вещества, выбранные из списка: 5,6,7,4'-тетраоксифлавон, 5,6,7-триоксифлавон, g-схизандрин, апигенин, астрагалин, ауреузидин, бергаптен, виснагин, виснадин, галлоэрготаннины, гесперидин, гиперозид, дезоксисхизандрин, дигидрокверцетин, дигидросамидин, дигидросилибин, изоликвиритигенин, изопимпинеллин, изорамнитин, инокостерон, кверцетин, кверцитрин, квинквелозид, келлин, кемпферол, ксантотоксин, 2-C-B-D-глюкопиранозид-1,3,6,7-тетраоксиксантон, лептозидин, ликвиритигенин, лютеолин, мирицетин, нарингенин, пиранокумарин, розавин, рутин, салидрозид, сангвинарин, силидианин, силибинин, силикристин, скополетин, сульфуретин, схизандрин, схизандрол, тилирозид, тритерпеноиды, трицин, умбеллиферон, 6-метокси-7,8-диоксикумарин, фурокумарин, хелеритрин, экдистерон, энтеграстероны, 6,7-диоксикумарин или содержащие их экстракты лекарственных растений.

Целью настоящего изобретения является создание системы трансдермальной доставки с высокой эффективностью действия, связанной с повышенной эффективностью входящих в ее состав лекарственных веществ. Липосомные формы экстрактов лекарственных растений обладают высоким сродством к коже и повышенной гидрофильностью, поэтому должны обладать более высокой биологической активностью по сравнению с активностью самих экстрактов.

Поставленная цель достигается за счет использования профилактической композиции, применяемой для предупреждения или лечения патологических процессов и поддержания высокого уровня функциональной активности организма, включающей в качестве активного компонента комбинации одного или нескольких экстрактов лекарственных растений, содержащих вещества фенольной природы, заключенные в оболочку из фосфолипида. Оболочка, содержащая экстракты, распределена в гидрофильном полимере, содержащем воду 20-80% и вещество, способствующее растворению активного компонента в полимерной матрице, выбранное из группы: этанол, диметилсульфоксид, глицерин или его моноацильные производные, причем размер частиц ингредиентов композиции составляет 10-9-10-6 м.

Кроме того, профилактическая композиция в качестве гидрофильного полимера содержит коллаген, или эластин, или желатин, или казеин, хитин, хитозан, кератин, мукополисахариды, декстран, агар-агар, спирт поливиниловый, целлюлозу, поли-N-винилпирролидон, полиэтиленгликоль, полиметакрилат, полилактид и его сополимеры с гликолевой кислотой или их производные в различных сочетаниях.

Липосомные формы экстрактов лекарственных растений, содержащих вещества фенольной природы, могут быть получены методами ультразвуковой обработки, экструзии, инжекции.

Метод инжекции.

В предварительно подготовленную водную дисперсию фосфолипидов, которая может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый наполнитель/протектор, впрыскивается раствор вещества или веществ фенольной природы (или содержащих их экстрактов лекарственных растений) в приемлемом органическом растворителе. Далее полученный препарат может быть высушен путем лиофилизации или распылительной сушки.

В качестве фосфолипидов могут быть использованы: фосфолипиды из бычьего или свиного мозга, или кожи, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, содержащие одинаковые или различные ацильные группы, яичный или соевый лецитин.

Способ получения предлагаемой композиции

Гидрофильный пленкообразующий полимер заливают небольшим количеством воды до набухания. Растворяют набухший полимер в остаточном количестве воды при нагревании. Далее к раствору полимера при перемешивании добавляют вещество, способствующее растворению, и активное вещество в липосомной форме в необходимом количестве. Размер частиц ингредиентов композиции составляет 10-9-10-6 м.

Полученный гель наносят тонким слоем в форму или на плоскую подложку и сушат на воздухе до необходимой остаточной влажности.

Полученная и высушенная таким образом композиция может быть прикреплена на водопроницаемую или непроницаемую гибкую подложку (тканевую или нетканую) с нанесенным на нее слоем адгезива и закреплена на коже.

Данные композиции могут быть получены путем смешивания водных растворов полимера и активного компонента с веществом, способствующим растворению, с последующим высушиванием при комнатной температуре. При этом образуется стабильный состав, который может быть использован для получения пленок, пластырей с полимерным или гидрогелевым слоем, повязок, гелевых покрытий, клеевых покрытий.

Составы предлагаемой профилактической композиции сведены в таблицу 1.

Таблица 1 Активное вещество в липосомной форме Гидрофильный полимер Вода, % Вещество, способствующее растворению 1 сангвинарин желатин / коллаген 25 этанол 2 гиперозид эластин 45 диметилсульфоксид 3 скополетин спирт поливиниловый / декстран 20 глицерин 4 кверцетин казеин 50 моноацилглицерин 5 розавин хитин 60 этанол 6 виснагин агар-агар / хитозан 75 диметилсульфоксид 7 рутин полиметакрилат / кератин 80 глицерин 8 виснагин мукополисахариды 55 диметилсульфоксид 9 нарингенин сополимер полилактида с гликолевой кислотой / целлюлоза 45 диметилсульфоксид 10 силибинин поли-N-винилпирролидон 40 моноацилглицерин 11 2-C-B-D-
глюкопиранозид-1,3,6,7-тетраоксиксантон
полиэтиленгликоль 35 глицерин
12 6,7-диоксикумарин полилактид 75 этанол

Аналогично были получены композиции с остальными веществами фенольной природы, указанные выше, в сочетании со всеми гидрофильными полимерами и веществами, способствующими растворению.

Для изучения эффективности высвобождения активных веществ в липосомной форме из полученных композиций использовали метод диализа через полупроницаемую мембрану. Для этого в стеклянные трубки, один конец которых был перекрыт диализной мембраной, помещали исследуемые препараты, а трубки опускали в емкости с водой таким образом, чтобы мембрана соприкасалась с ее поверхностью. Инкубировали системы в термостате при температуре 37°С. Содержание высвобождаемого в воду вещества определяли фотометрически. В качестве препаратов сравнения использовали системы, в качестве активного компонента содержащие растительные экстракты в нелипосомной форме. Кривые, отражающие динамику высвобождения рутина в липосомной и нелипосомной форме из композиции, полученной на основе поли-N-винилпирролидона, приведены на чертеже.

Как видно из чертежа, скорость и уровень высвобождения из состава композиции рутина в липосомной форме превышают таковые для нелипосомного вещества. Аналогичные результаты были получены и с композициями на основе других полимеров и активных веществ.

Пример 1. Специфическая гепатозащитная активность композиции

Исследование специфической гепатозащитной активности композиций проводили на модели острого токсического гепатита у крыс. В качестве гепатотропного средства использовали четыреххлористый углерод (CCCL4(модель острого токсического гепатита). Шерсть на спине животных выбривали и к коже прикрепляли с помощью лейкопластыря полученную композицию, содержащую кверцетин в липосомной форме (пример 4 из табл.1). В качестве препарата сравнения вводили водный раствор кверцетина в липосомной форме внутривенно. Контрольным животным вводили только CCL4. Через неделю животных декапитировали и проводили вскрытие и изучение показателей крови. Активность в сыворотке крови крыс ферментов-маркеров гепатита аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) определяли по методу Райтмана-Френкеля. Относительная масса печени у контрольных животных с гепатитом была увеличена по сравнению со здоровыми интактными животными на 53%; у экспериментальных животных этот показатель составлял 19% (27% при внутривенном введении липосомного препарата). Таким образом, степень выраженности воспалительных процессов у животных при применении заявляемой композиции заметно снижалась. Исследование активности трансаминаз АЛТ и ACT в сыворотке крови показало, что у контрольных животных с гепатитом уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) были повышены по сравнению с интактными животными на 452% и 228%; при применении композиции эти показатели снижались до 176% и 42% соответственно (204% и 58% в случае препарата сравнения).

Таким образом, применение предлагаемой композиции положительно влияет на дезинтоксикационные функции печени животных с острым токсическим гепатитом. При этом эффект от применения композиции превышал эффект от препарата сравнения. Повышенная эффективность заявляемой композиции обусловлена постепенным высвобождением из нее активного вещества в липосомной форме, что способствует поддержанию постоянной терапевтической концентрации активного вещества в крови экспериментальных животных в отличие от дробного внутривенного применения липосомного препарата.

Пример 2. Противоопухолевая активность композиции

Исследование противоопухолевой активности композиции проводили на модели меланомы линии В16 у мышей C57B 1/6. Для индукции солидных опухолей мышам вводили подкожно клеточную суспензию (2·105 клеток в 0,1 мл физиологического раствора). Композицию, содержащую экстракт расторопши пятнистой (активное вещество - силибинин) в липосомной форме (пример 10 из табл.1), применяли, как описано в примере 1. В качестве препарата сравнения экспериментальным животным внутривенно вводили липосомный экстракт расторопши в физиологическом растворе. Размер солидных опухолей измеряли один раз в 2-3 дня. Объем опухоли вычисляли по формуле

,

где a - короткий, b - длинный диаметр опухоли. Относительный размер опухолей (ОРО) определяли по формуле

, где Роп - средний размер опухолей в опытной группе, Рк - средний размер опухолей у контрольных животных.

Увеличение продолжительности жизни леченых животных по сравнению с контролем определяли по формуле

,

где Т - СПЖ леченых животных, дни, С - СПЖ контрольных животных, дни.

Результаты исследования приведены в таблице 2. Как видно из таблицы, противоопухолевый эффект от применения заявляемой композиции превышал эффект от внутривенного применения экстракта расторопши в отношении роста опухолей, а также увеличения продолжительности жизни экспериментальных животных по сравнению с контролем.

Таблица 2 Препарат ОРО, % УСПЖ, % Физ. раствор (контроль) 100 - Композиция на основе экстракта расторопши 56 53 Липосомный экстракт расторопши (внутривенное введение) 39 71

Более высокая эффективность действия композиции, как и в предыдущем примере, обусловлена поддержанием постоянной терапевтической концентрации активного вещества в крови животных в отличие от внутривенного применения липосомного экстракта.

Таким образом, изложенные сведения свидетельствуют о том, что заявляемая композиция для предупреждения и лечения патологических процессов и поддержания высокого уровня функциональной активности организма, отвечает требуемым критериям патентоспособности и обладает значительными преимуществами по сравнению с известными композициями того же назначения.

Похожие патенты RU2372929C1

название год авторы номер документа
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ 2008
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2354395C1
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ И ФОСФОЛИПИДОВ 2006
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2306945C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПАТОЛОГИЙ ПЕЧЕНИ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2008
  • Луценко Сергей Викторович
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Кашникова Татьяна Владимировна
  • Друзь Екатерина Александровна
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2379046C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2005
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2311917C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОФИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА НА ОСНОВЕ ФЛАВОНОЛИГНАНОВ И ФОСФОЛИПИДОВ 2006
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2310453C1
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ ДОБАВКА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ НА ОСНОВЕ РАСТОРОПШИ ПЯТНИСТОЙ 2005
  • Быков Валерий Алексеевич
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2274400C1
СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2005
  • Быков Валерий Алексеевич
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2283658C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЛИПОСОМНЫЙ ПРЕПАРАТ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ 2005
  • Дигтярь Антон Васильевич
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2292898C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ КОЛИБАКТЕРИОЗА ПТИЦ 2007
  • Быков Валерий Алексеевич
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2355410C2
БИОКОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИТОКСИЧЕСКИМ И АНТИАПОПТОЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОБАВКА НА ЕЕ ОСНОВЕ 2005
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталия Борисовна
RU2319498C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 372 929 C1

Реферат патента 2009 года ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ В ЛИПОСОМНОЙ ФОРМЕ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для предупреждения или лечения патологических процессов и поддержания высокого уровня функциональной активности организма. Профилактическая композиция, применяемая для предупреждения или лечения патологических процессов и поддержания высокого уровня функциональной активности организма, включающая комбинации одного или нескольких экстрактов лекарственных растений, содержащих вещества фенольной природы, заключенные в оболочку из фосфолипида, при этом оболочка, содержащая экстракты, распределена в гидрофильном полимере, содержащим воду 20-80% и вещество, способствующее растворению активного компонента в полимерной матрице, выбранное из группы: этанол, диметилсульфоксид, глицерин или его моноацильные производные, при определенном размере частиц ингредиентов композиции. Вышеописанная композиция является эффективной для предупреждения или лечения патологических процессов и поддержания высокого уровня функциональной активности организма, при этом из композиции постепенно высвобождается активное вещество в липосомной форме и тем самым, поддерживается постоянная концентрация активного вещества в организме. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 372 929 C1

1. Профилактическая композиция, применяемая для предупреждения или лечения патологических процессов и поддержания высокого уровня функциональной активности организма, включающая комбинации одного или нескольких экстрактов лекарственных растений, содержащих вещества фенольной природы, заключенные в оболочку из фосфолипида, отличающаяся тем, что оболочка, содержащая экстракты, распределена в гидрофильном полимере, содержащем воду 20-80% и вещество, способствующее растворению активного компонента в полимерной матрице, выбранное из группы: этанол, диметилсульфоксид, глицерин или его моноацильные производные, причем размер частиц ингредиентов композиции составляет 10-9·10-6 м.

2. Профилактическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидрофильного полимера композиция содержит коллаген, или эластин, или желатин, или казеин, или хитин, или хитозан, или кератин, или мукополисахариды, или декстран, или агар-агар, или спирт поливиниловый, или целлюлозу, или поли-N-винилпирролидон, или полиэтиленгликоль, или полиакрилат, или полиметакрилат, или полилактид и его сополимеры с гликолевой кислотой или их производные в различных сочетаниях.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2372929C1

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ ФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ И ФОСФОЛИПИДОВ 2006
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2306945C1
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ЛИПОСОМНЫЙ ПРЕПАРАТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2006
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталия Борисовна
RU2311171C1
ОЗДОРОВИТЕЛЬНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ КОМБИНАЦИИ СОЕВОГО ФОСФОЛИПИДНОГО КОМПЛЕКСА И ЭКСТРАКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ, И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ ДОБАВКА НА ОСНОВЕ ЭТОЙ КОМПОЗИЦИИ 2003
  • Прозоровская Н.Н.
  • Баранова В.С.
  • Тихонова Е.Г.
  • Ипатова О.М.
  • Прозоровский В.Н.
  • Гусева Д.А.
  • Арчаков А.И.
RU2252029C1

RU 2 372 929 C1

Авторы

Луценко Сергей Викторович

Луценко Елена Валерьевна

Фельдман Наталья Борисовна

Даты

2009-11-20Публикация

2008-08-07Подача