ЛЕЧЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ПУТЕМ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/496 A61K9/14 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к применению лекарственных препаратов, содержащих производные хинолонкарбоновой кислоты, которые могут использоваться для местного лечения заболеваний органов дыхания, в частности легочных болезней.

Несмотря на огромный прогресс в сфере борьбы с бактериальными инфекционными болезнями, достигнутый в течение последних семидесяти лет благодаря внедрению антибиотиков самых разных классов, тяжелые легочные инфекции и сегодня остаются серьезной проблемой, в частности, если речь идет о таких легочных болезнях, как кистозные фиброзы, расширение бронхов, а также все чаще встречающиеся хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, которые сопровождаются трудно излечимыми или вообще неизлечимыми инфекциями. Для лечения подобных заболеваний нередко используют биологически активные вещества из класса фторхинолонов, в частности моксифлоксацин и ципрофлоксацин, поскольку они имеют относительно широкий спектр антибактериального действия и высокую бактерицидную эффективность.

Гидрохлорид моксифлоксацина (I)

представляет собой антибактериальное биологически активное вещество из класса производных хинолонкарбоновой кислоты, используемое для лечения и предотвращения отита, фарингита, пневмонии, перитонита, пиелонефрита, цистита, эндокардита, системных инфекций, острого и хронического бронхита, септических инфекций, заболеваний верхних дыхательных путей, диффузного панбронхиолита, легочной эмфиземы, дизентерии, энтерита, абсцессов печени, уретрита, простатита, эпидимита, желудочно-кишечных инфекций, костных и суставных инфекций, кистозных фиброзов, кожных инфекций, послеоперационных раневых инфекций, абсцессов, флегмон, раневых инфекций, инфицированных ожогов, ожоговых ран, инфекций полости рта, инфекций после стоматологических операций, остеомиелита, септического артрита, холецистита, сопровождающего аппендицит перитонита, холангита, внутрибрюшных абсцессов, панкреатита, синусита, мастоидита, мастита, тонзилита, тифа, менингита, инфекций нервной системы, сальпингита, эндометрита, половых инфекций, пельвиоперитонита и глазных инфекций (европейская заявка на патент ЕР 350733 В1, патенты США US 4990517, US 5607942, международная заявка WO 01/45679). Наиболее важными показаниями для применения моксифлоксацина являются заболевания дыхательных путей, в частности легких.

В качестве форм применения моксифлоксацина в европейской заявке на патент ЕР-В 350733 указывают таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, примочки, присыпки и аэрозоли. Насколько известно, на фармацевтическом рынке имеются лишь соответствующие таблетки и предназначенные для внутривенного применения растворы.

Сегодня моксифлоксацин применяют на практике для лечения любых заболеваний, для которых он предписан (в том числе легочных болезней), исключительно системно. Причиной этого является высокая оральная биоготовность препарата и оптимальное распределение биологически активного вещества. Хотя концентрация биологически активного вещества в сыворотке и легких крыс после местного (интратрахеального) применения гидрохлорида моксифлоксацина возрастает сильнее по сравнению с систематическим (оральным) применением аналогичного количества этого препарата, однако она и падает относительно быстро (примерно в течение часа) до уровня достигаемой при оральном применении концентрации, а следовательно, в опытах на крысах интратрахеальное местное применение не дает никаких преимуществ по сравнению с оральным применением.

Гидрохлориды ципрофлоксацина и энрофлоксацина (II) уже свыше двадцати лет известны в качестве антибактериальных производных хинолонкарбоновой кислоты (европейская заявка на патент ЕР-В 49355, патент США US-PS 4670444), которые можно чрезвычайно успешно использовать как для профилактики, так и для лечения системных и местных бактериальных инфекций, в частности инфекций мочевыводящих путей, а ципрофлоксацин наряду с этим эффективен и при борьбе с возбудителями сибирской язвы.

Указанными в европейской заявке на патент ЕР-В 49355 формами применения ципрофлоксацина / энрофлоксацина являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, примочки, присыпки и аэрозоли. В настоящее время ципрофлоксацин поставляют на фармацевтический рынок в виде таблеток, суспензий, глазных и ушных капель, а также пригодных для внутривенного вливания растворов.

Неожиданно было обнаружено, что борьба с заболеваниями органов дыхания, в частности бактериальными легочными болезнями, протекает чрезвычайно успешно в случае местного применения ципрофлоксацина или энрофлоксацина в виде твердого бетаина и/или твердой труднорастворимой бетаиновой соли. Такая форма применения позволяет в течение длительного времени поддерживать концентрацию биологически активного вещества в легких на уровне, желательном для оптимальной с точки зрения лечащего врача, терапии. Одновременно с высокой и длительно сохраняемой концентрацией биологически активного вещества в месте инфекции обеспечивается его сравнительно низкая систематическая концентрация, и, следовательно, происходит, по меньшей мере, радикальное снижение или полное устранение побочных воздействий применения этого лекарства и развития опасной резистентности вследствие систематического давления отбора.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности бактериально обусловленными болезнями легких, путем местного применения антибактериально эффективного количества твердого бетаина формулы (III)

и/или соответствующей твердой труднорастворимой соли, и применение указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности, бактериально обусловленными легочными болезнями, причем соединения применяют в твердой форме.

«Труднорастворимыми солями» в контексте настоящего изобретения являются соли бетаина, растворимость которых в воде при 25°С и значении рН, равном 7, составляет менее 0,1% мас., предпочтительно менее 0,01% мас. Такими труднорастворимыми солями являются соли бетаина (III) с жирными кислотами с 16-18 атомами углерода и такие соли бетаина (III) с кислотами, как, например, эмбонаты, а также соли бетаина (III) с основаниями, например, N,N'-дибензилэтилендиамин.

Объектом настоящего изобретения в предпочтительном варианте его осуществления является способ борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности, бактериально обусловленными легочными болезнями, путем местного применения антибактериально эффективного количества твердого бетаина формулы (III) и/или его эмбоната и применение указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности, бактериально обусловленными легочными болезнями, причем соединения применяют в твердой форме.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения под заболеванием или заболеваниями органов дыхания и обусловленными бактериями заболеваниями дыхательных путей или легких, подразумеваются, в частности, бактериально обусловленные легочные болезни.

Эмбонатами (называемыми также памоатами) являются соли эмбоновой кислоты формул (IVа) и/или (IVb):

В контексте настоящего изобретения термином «эмбонат» обозначают эмбонат, гемиэмбонат и их смеси.

В контексте настоящего изобретения термином «органы дыхания» обозначают нос, полость рта и глотку, а также гортань, трахею и легкие, включая дыхательные пути, а также придаточные пазухи носа и лобную пазуху, причем под дыхательными путями подразумевают полость носа, полость рта, глотку, гортань, трахею и бронхи.

В контексте настоящего изобретения термином «местное применение» или «местная борьба» в связи с заболеваниями органов дыхания, в частности легочными болезнями, в отличие от орального применения лекарственных препаратов, предназначенных для приема через желудочно-кишечный тракт, и в отличие от их внутривенного применения, обозначают ингаляционное применение биологически активного вещества, находящегося в пригодной для ингаляции форме. Под порошкообразными лекарственными препаратами согласно изобретению подразумеваются лекарственные препараты, которые распыляют, а затем вдыхают.

При этом терминами «ингаляционный» и «ингаляционное применение» обозначают введение лекарственных препаратов в органы дыхания, в частности в дыхательные пути и/или посредством дыхательных путей, предпочтительно в полость носа и полость рта и/или посредством полости носа или полости рта.

В контексте настоящего изобретения терминами «интратрахеальный» и «интратрахеальное применение» обозначают неингаляционное введение лекарственных препаратов в трахею, в частности, с целью борьбы с легочными болезнями подопытных животных, в частности крыс, используемых в качестве модели для исследования ингаляционного применения.

Другим объектом настоящего изобретения являются устройства, которые включают лекарственные препараты, содержащие бетаин (III) и/или его твердую труднорастворимую соль, в частности соответствующий эмбонат, и которые пригодны для ингаляционного применения таких лекарственных препаратов в твердой форме, то есть речь идет о распылителях (ингаляторах порошков), которые содержат лекарственные препараты, в состав которых входит бетаин (III) и/или его твердая труднорастворимая соль, в частности соответствующий эмбонат, и которые позволяют применять эти лекарственные препараты в твердом состоянии путем ингаляции.

Твердые лекарственные препараты в виде предназначенных для ингаляции сухих порошков в общем случае содержат максимально возможное количество биологически активного вещества (то есть бетаина (III) и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности соответствующего эмбоната). Содержание биологически активного вещества в твердых лекарственных препаратах, как правило, составляет, по меньшей клере, 60% мас., предпочтительно, по меньшей мере, 70% мас., в частности, по меньшей мере, 80% мас. и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90% мас. в расчете на готовый к применению лекарственный препарат. Если отсутствует необходимость в использовании каких-либо вспомогательных средств, биологически активное вещество может быть единственным компонентом указанных лекарственных препаратов. Однако, исходя из практических соображений, под лекарственными препаратами согласно изобретению нередко подразумевают лекарства, которые наряду с биологически активным веществом содержат одно или несколько вспомогательных средств, использование которых не вызывает опасений с фармакологической точки зрения. Обзор различных пригодных лекарственных препаратов и соответствующих вспомогательных средств представлен, например, в R. Stangl, „An Overview of Innovative Inhalation Devices", European Pharmaceutical Review, Seiten 50-55, (2002) и цитированной там литературе. К вспомогательным средствам, использование которых не вызывает опасений с фармакологической точки зрения, относятся, в частности, связующие материалы (например, кукурузный крахмал, желатин), стабилизаторы (например, такие антиоксиданты, как аскорбиновая кислота), наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, фосфат кальция, кукурузный крахмал), предназначенные для улучшения переработки технологические добавки (например, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, кальция или цинка), ароматические и/или душистые вещества. При правильном выборе типа и количества вспомогательных веществ получение пригодных лекарственных препаратов не связано с какими-либо проблемами.

Лекарственные препараты согласно изобретению могут быть получены путем преобразования биологически активного вещества в частицы микронного размера или путем распылительной сушки соответствующих растворов или суспензий, то есть обычными методами получения пригодных для ингаляции, свободно текущих порошкообразных лекарственных средств.

Диаметр частиц, используемый в общем случае в качестве среднего объемного показателя дисперсности твердых лекарственных форм (определен на приборе для дифракции лазерных лучей), составляет от 0,2 до 15 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. Средний объемный показатель дисперсности порошков означает диаметр, меньше и больше которого, соответственно, имеют 50% об. частиц.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения 50%-ному объемному показателю твердых лекарственных препаратов соответствует диаметр частиц от 2 до 5 мкм, а 90%-ной объемной доле соответствует диаметр частиц от 6 до 10 мкм. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения твердые лекарственные препараты содержат биологически активное вещество, в частности ципрофлоксацин-бетаин, с 50%-ным объемным показателем, составляющим от 2 до 5 мкм, и 90%-ной объемной долей, составляющей от 6 до 10 мкм. Диаметр, определенный, соответственно, в качестве 50%-ной и 90%-ной объемной доли (на приборе для дифракции лазерных лучей), является показателем, меньше которого имеют, соответственно, 50 и 90% об. частиц. Так, например, в твердом лекарственном препарате с определенным в качестве 50%-ного среднего объемного показателя диаметром частиц 2 мкм и определенным в качестве 90%-ной объемной доли диаметром частиц 6 мкм (50% менее 2 мкм; 90% менее 6 мкм) 50% об. частиц имеет диаметр менее 2 мкм и 90% об. - диаметр менее 6 мкм.

В общем случае для получения эффективного результата предпочтительным оказалось ингаляционное применение лекарственного препарата в количестве от 0,1 до 20 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 7,5 мг/кг массы тела.

Несмотря на указанные выше дозировки, при необходимости, а именно в зависимости от массы тела, индивидуального отношения к биологически активному веществу, типа лекарственного препарата и момента его применения или интервала между применениями, может потребоваться отклонение от этих дозировок, Так, например, в некоторых случаях вполне достаточными могут оказаться дозировки ниже указанных минимальных значений, а в иных ситуациях может возникнуть необходимость в превышении рекомендуемых верхних предельных значений. В случае применения увеличенных количеств лекарственного препарата рекомендуется разделить их на дозы, принимаемые в течение нескольких дней.

Примеры

Получение эмбоната ципрофлоксацина

a) Эмбонат ципрофлоксацина (IVa: R означает Н)

33,1 г (0,1 моль) ципрофлоксацин-бетаина и 38,8 г (0,1 моль) эмбоновой кислоты в течение 1 часа нагревают в 500 мл монометилового эфира этиленгликоля с обратным холодильником. После охлаждения осадок отсасывают на фильтре, тщательно смешивают с этанолом и сушат в высоком вакууме при 120°С.

b) Гемиэмбонат ципрофлоксацина (IVb: R означает Н)

66,2 г (0,2 моль) ципрофлоксацин-бетаина и 38,8 г (0,1 моль) эмбоновой кислоты в течение 1 часа нагревают в 500 мл монометилового эфира этиленгликоля с обратным холодильником. После охлаждения осадок отсасывают на фильтре, тщательно смешивают с этанолом и сушат в высоком вакууме при 120°С.

Определение концентрации биологически активного вещества в легких крыс

Женские особи крыс Wistar (от 80 до 100 г) подвергали лечению, применяя

А1 - 7,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина (лабораторный образец) интратрахеально в виде суспензии;

А2 - 7,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина (микронизированного, 50% менее 3 мкм; 90% менее 7 мкм) интратрахеально в виде суспензии;

В - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально в виде раствора;

С - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно в виде раствора.

По истечении 0,25, 0,5, 1, 3 и 5 часов умерщвляли, соответственно, по три крысы из каждой группы и извлекали легкие. Легкие подвергали гомогенизации при помощи графопостроителя фирмы Braun. Методом биологического анализа определяли содержание биологически активного вещества в продуктах гомогенизации.

Таблица 1
Фармакокинетические показатели легких Группа применения AUC [мг·ч/л] С_макс [мг/л] t_1/2 [часы] А1 124 49,1 1,96 А2 304 76 13,47 В 3,20 6,65 0,847 С 0,497 0,610 0,758

Таблица 2
Концентрация в легких в мкг/мл (средние значения для трех животных) Группа применения 0,25 часа 0,5 часа 1 час 3 часа 5 часов А1 49,1 44,3 40,1 12,6 7,21 А2 76 76 76 54 54 В 6,65 1,67 0,63 0,10 0 С 0,61 0,35 0,14 0 0

Показатели AUC, С_макс и t_1/2 являются важными фармакокинетическими параметрами, предназначенными для описания фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий (смотри, например, W.A.Craig, "Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men", Clin. Infect. Dis. 26, 1-12 (1998).

Интратрахеальное применение ципрофлоксацин-бетаина (лабораторного образца) способствует 40-кратному возрастанию AUC и 8-кратному увеличению С_макс, по сравнению с интратрахеальным применением гидрохлорида ципрофлоксацина. Соответствующее кинетическое преимущество является еще более существенным по сравнению с внутривенным применением гидрохлорида ципрофлоксацина (AUC возрастает в 250, С_макс в 80 раз). Интратрахеальное применение ципрофлоксацин-бетаина с дисперсностью, которой соответствует диаметр частиц 50% менее 3 мкм; 90% менее 7 мкм, обеспечивает дальнейшее улучшение комплекса фармако-кинетических характеристик (возрастание AUC в 612, С_макс в 125 раз по сравнению с внутривенным применением гидрохлорида ципрофлоксацина).

Эффективность в модели инфицированных посредством Р. Aeruginosa легких

Женские особи крыс Wistar (от 80 до 100 г) подвергали интратрахеальному инфицированию посредством Р. aeruginosa DSM 12055 и по истечении 1 и 4 часов после инфицирования лечили интратрахеально посредством ципрофлоксацин-бетаина (лабораторного образца) и гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально и внутривенно. В экспериментах использовали разные группы применения, в состав каждой из которых входило по пять крыс. Спустя 24 часа после инфицирования животных умерщвляли, извлекали легкие и гомогенизировали их при помощи графопостроителя фирмы Braun. Для определения численности микроорганизмов в легких гомогенизаты подвергали плакированию.

В нижеследующей таблице показано снижение количества микроорганизмов в легких (в логарифмических единицах) через 24 часа по сравнению с инфицированием без лечения (соответствующие средние показатели для пяти животных).

Таблица 3
Снижение количества микроорганизмов в легких Группа применения Снижение количества микроорганизмов (в логарифмических единицах) А - 0,8 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина интратрахеально -4,0 В - 2,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина интратрахеально -5,8 С - 7,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина интратрахеально -10 D - 0,8 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально -1,8 Е - 2,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально -1,1 F - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально -2,8 G - 2,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно -2,8 Н - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно -3,5 I - 22,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно -5,4 J - 67,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно -8,8

Интратрахеальное применение ципрофлоксацин-бетаина во всех трех группах приводит к 4-10-кратному снижению измеренной в логарифмических единицах концентрации микроорганизмов в легких, в то время как интратрахеальное применение гидрохлорида ципрофлоксацина в аналогичных дозировках обусловливает значительно меньшее снижение концентрации микроорганизмов (от 1,1 до 2,8 логарифмических единиц). Внутривенное применение гидрохлорида ципрофлоксацина в соответствии с современным уровнем техники также приводит к значительному уменьшению количества микроорганизмов в легких (2,8-8,8 логарифмических единиц), однако лишь при использовании десятикратно увеличенных дозировок. Таким образом, лечение согласно изобретению обусловливает гораздо меньшую систематическую нагрузку на организм.

В другом опыте с инфицированием посредством P.aeruginosa DSM 12055 выполняли однократное (через 1 час после инфицирования) интратрахеальное лечение микронизированным ципрофлоксацин-бетаином, применяемым в виде сухого порошка. Дозу, составлявшую 10 мг/кг, применяли при помощи инсуффлятора сухих порошков DP-3 фирмы PENN-CENTURY, INC. В контрольных экспериментах было установлено, что легких достигает от 5 до 20% применяемой дозы. В соответствии с результатами этого эксперимента было обнаружено более чем шестикратное снижение количества микроорганизмов в легких (в логарифмических единицах) по сравнению с не подвергнутой лечению контрольной группой животных.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано при лечении пациентов с заболеваниями органов дыхания бактериальной этиологии. Для этого предлагается использовать эффективное количество твердого бетаина таких антибиотиков, как ципрофлоксацин или энрофлоксацин и/или их труднорастворимых солей. Данные соединения вводят в дыхательные пути пациента в виде ингаляций. Изобретения позволяют обеспечить достижение высокой и длительно сохраняющейся локальной концентрации антибиотика за счет возможности использования этих соединений в виде частиц микронного размера. 3 н. и 6 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Способ борьбы с бактериальными заболеваниями органов дыхания
людей и животных путем местного применения антибактериально эффективного количества твердого бетаина формулы (III)

и/или его твердой труднорастворимой соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что бактериальными заболеваниями органов дыхания являются бактериально обусловленные легочные болезни.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что бактериально обусловленными легочными болезнями являются кистозные фиброзы и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве твердой труднорастворимой соли твердого бетаина формулы (III) используют эмбонат.

5. Применение твердого бетаина формулы (III)

и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности эмбоната, для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с бактериальными заболеваниями органов дыхания людей и животных, причем указанные соединения применяют в твердом состоянии.

6. Применение по п.5 для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с бактериально обусловленными легочными болезнями.

7. Применение по п.6, отличающийся тем, что бактериально обусловленными легочными болезнями являются кистозные фиброзы и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей.

8. Применение лекарственных препаратов, содержащих твердый бетаин формулы (III)

и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности эмбоната, в устройствах, пригодных для ингаляционного применения твердого биологически активного вещества.

9. Применение по п.8, причем устройства представляют собой ингаляторы порошков.