pН-МОДУЛИРОВАННЫЕ СОСТАВЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ В ЛЕГКИЕ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/12 A61K9/72 A61K31/43 A61K31/545 A61K31/35 A61K31/496 A61K31/7048 A61K33/24 A61P31/00 A61P7/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение главным образом относится к составам для доставки лекарственных средств в виде аэрозолей и к применению таких составов с характеристиками, полученными путем изменения рН состава в направлении от нейтрального с возможностью составу стать более нейтральным после введения.

Уровень техники

Существует большое количество лекарственных средств, которые, как правило, вводят каким-нибудь типом инъекции. Хотя инъецирование лекарственных средств дает множество преимуществ, иногда оно является неудобным для некоторых пациентов, может быть болезненным и может вызывать перенос инфекции. Альтернативно такие лекарственные средства могут быть введены в системный кровоток через легкие с тем, чтобы избежать страха, боли и потенциальных осложнений от инъекций. Другая причина для введения лекарственных средств ингаляцией заключается в том, что предполагаемым участком действия для них являются дыхательные пути: помещение лекарственных средств в дыхательные пути приводит к высокой концентрации в требуемом органе и к относительно низким концентрациям вне дыхательных путей. Это приводит к повышению эффективности и безопасности в сравнении с введением лекарственных средств для лечения дыхательных путей способами, отличными от ингаляции.

Нитрат галлия является хорошо растворимым в воде кристаллическим источником галлия для применений, совместимых с нитратами и низким (кислым) значением рН. Нитратные соединения, как правило, являются растворимыми в воде. Нитратные материалы также являются окисляющими агентами. При смешивании с углеводородами нитратные соединения могут образовывать горючую смесь. Нитраты являются прекрасными предшественниками для производства соединений сверхвысокой чистоты, определенных катализаторов и наноматериалов (наночастиц и нанопорошков). Все металлические нитраты являются неорганическими солями данного металлического катиона и нитратного аниона. Mechanisms of Therapeutic Activity for Gallium. Lawrence R.Bernstein. Pharmacological Reviews. Vol 50, No 4, pp. 665-682 (1.998). Доступно по адресу: http://www.pharmrev.org.

Нитратный анион является одновалентным (заряд -1) полиатомным анионом, состоящим из одного атома азота, который ионно связан с тремя атомами кислорода (символ: NO₃) с общей молекулярной массой по формуле соединения, равной 62,05. Нитрат галлия, как правило, коммерчески доступен в большинстве объемов. Формы с высокой чистотой, субмикронные и нанопорошковые формы доступны в качестве раствора нитрата галлия.

Потенциальная проблема при составлении рецептуры лекарственных средств для доставки в легкие заключается в том, что состав в целях уменьшения объема должен включать относительно высокую концентрацию лекарственного средства так, чтобы для получения терапевтически эффективной дозы объем в виде аэрозоля мог быть без труда ингалирован пациенту в одну ингаляцию или в минимальном количестве ингаляций. Другая потенциальная проблема заключается в том, что лекарственное средство нестабильно при нейтральном рН, хотя является стабильным при кислых или основных значениях рН. По причинам безопасности важно избегать драматических изменений рН в участках депонирования в легких, так как это может привести к проблемам безопасности. Другая потенциальная проблема заключается в том, что после доставки все лекарственное средство состава сразу делается доступным пациенту, что означает, что очень много лекарственного средства делается доступным и попадает в кровоток слишком быстро, т.е. с кратковременным T_max и высокой C_max. Кроме того, может случиться так, что ингалируемый состав не обеспечивает какого-либо замедленного высвобождения лекарственного средства с течением времени. Составами настоящего изобретения предполагается решить некоторые или все эти проблемы.

Осуществление изобретения

В изобретении предлагается доставка ингалируемых соединений в легкие, при которой снижается объем введения, повышается стабильность лекарственного средства, и/или в изобретении предлагается замедленное высвобождение лекарственного средства и снижение скорости абсорбции в системный кровоток по сравнению с обычным составом для доставки в легкие, изотоничным и обладающим нейтральным рН.

Изобретение представляет собой химически и физически стабильный жидкий раствор фармацевтического состава, пригодный для переведения в аэрозольное состояние. При контакте состава с дыхательными путями активное лекарственное средство и/или наполнители претерпевают физико-химические изменения, которые снижают растворимость состава в дыхательных путях так, что длительность его пребывания в дыхательных путях увеличивается, а концентрация лекарственного средства в системном кровотоке снижается. Другими словами, T_max повышается, а C_max снижается.

Как правило, считается, что составы ингалируемых лекарственных средств должны быть изотоническими и составлены с нейтральным рН для совместимости с нейтральным рН легочной жидкости и не должны вызывать бронхоконстрикцию или кашель в связи с возмущениями в рН или тоничности легочной жидкости. Данные побочные эффекты наблюдались для распыляемых лекарств, которые доставлялись в легкие в относительно больших объемах жидкости состава (например, от 2 до 5 мл). Однако если терапевтическая доза может быть доставлена в малом объеме; например, в одной или нескольких лекарственных формах «AERx strip®», каждая из которых содержит, как правило, 50 мкл с низкой буферной емкостью, то ингалированная доза не будет значительно нарушать тоничность и рН легочной жидкости. Таким образом, доставкой состава в малом объеме (например, 0,05-0,5 мл) возможно облегчить или устранить любые побочные эффекты из-за разностей в рН или тоничности.

В соответствии с данным изобретением рецептуры с соединениями, которые не очень хорошо растворимы или стабильны при нейтральном рН легких, но являются растворимыми при более высоких или более низких значениях рН и являются стабильными при этих рН, составляют при рН, при котором соединения обладают более высокой растворимостью и/или лучшей стабильностью. Такое составление рецептуры делает возможным доставку терапевтической дозы в растворе уменьшенного объема. Это содействует созданию терапии, которая удобна для постоянного введения через легочный путь.

Одно потенциальное преимущество данной стратегии составления рецептур заключается в том, что сразу после депонирования капель в легочной жидкости их рН будет быстро уравновешена до фактически нейтрального значения легочной жидкости. При нейтральном значении рН происходит превышение растворимости лекарственного средства, что в результате приводит к образованию кристаллов или в ином случае приводит к выпадению лекарственного средства в осадок. Данное осажденное или кристаллизированное лекарственное средство обеспечивает высвобождение в легких, похожее на пролонгированное, которое повышает T_max на 10% или больше, или на 20% или на 100% или больше. Это приводит к повышению эффективности в том случае, если участок активности находится в легких, и позволяет избежать быстрой абсорбции в системный кровоток.

Более низкая скорость абсорбции (повышенное значение T_max) снижает побочные эффекты, связанные с высоким системным C_max. Особый интерес представляют лекарственные средства, которые обладают системными побочными эффектами и/или которые демонстрируют фармакологическую активность в глубокорасположенных участках легких или в альвеолярном пространстве; например, интерес представляют нитрат или другие соли галлия для лечения гиперкальциемии.

Возможно несколько вариантов включения и оптимизации доставки вышеупомянутых лекарственных средств в глубокорасположенные участки легких. Варианты включают выбор системы аэрозольной доставки, включая небулайзеры, ингаляторы растворов, аэрозольные генераторы с конденсацией пара, дозированные ингаляторы или включают применение аэрозолей с более низкой плотностью или с геометрически более мелкими каплями или частицами, или включают применение более медленных скоростей ингаляции для снижения закупорки ротоглотки и центральных дыхательных путей. Особый интерес заключается в применении системы «Aradigm's AERx Essence® System» и семейства устройств «AERx», описанных в Пат. США 5,497,763; и 6,123,068 и в связанных патентах и публикациях США и не США, которые все включены в данный документ ссылкой для раскрытия и описания устройств доставки, пакетов, которые содержат лекарственное средство, и способов введения.

Данное изобретение может быть усилено применением в составах специфических агентов или комбинацией с другими стратегиями доставки. Например, множество составов, полимеров, гелей, эмульсий, партикулятов или суспензий либо отдельно, либо в комбинации могут применяться для улучшения профиля замедленного высвобождения в глубоких частях легких и для увеличения времени задержки системного поглощения. Скорость высвобождения может быть спроектирована с целью обеспечения введения доз в течение часов, дней или недель. Это может быть достигнуто разными путями; например, покрытием аэрозольных частиц наполнителями, которые медленно растворяются в водном окружении легких (например, PLGA, полимерами и т.п.), или покрытием или инкапсуляцией молекул лекарственного средства наполнителем, который медленно высвобождает лекарственное средство (например, липосомами, поверхностно-активными веществами и т.п.).

Также существуют другие стратегии разработки рецептур для задержки или удлинения профиля высвобождения лекарственного средства в легких. Несмотря на то, что в этих сценариях в легкие может быть доставлено то же самое количество лекарственного средства, будет снижена пиковая концентрация лекарственного средства, абсорбируемого в кровотоке после ингаляции, что в результате приведет к снижению или к устранению профиля побочных эффектов. Иными словами, сниженная C_max ослабляет побочные эффекты. Потенциальным дополнительным признаком этого механизма доставки является удобство для пациента. Также может быть уменьшена частота дозировки, что потенциально повышает удобство для пациентов или пластичность терапии и, таким образом, повышает эффективность. Иными словами, при увеличении T_max повышается удобство и в силу этого согласие пациентов.

Нитрат галлия может быть использован для лечения высоких уровней кальция, так же как и другие соединения, которые, как известно, применяют для лечения пациентов с гиперкальциемией, которая может быть гиперкальциемией, связанной со злокачественным новообразованием.

Данное терапевтическое улучшение может быть полезно с другими лекарственными средствами для множества пациентов и показаний, включая легочную гипертензию, рак легких, муковисцидоз, бронхоэктаз, пневмонию, ХОБЛ, астму, легочный фиброз и другие заболевания легких.

Также существует множество потенциальных лекарственных средств, которые могут получить пользу от этого изобретения, включая нитрат галлия, пентамидин, трепростинил, илопрост, бронходилататоры, кортикостероиды, антихолинергические средства, ингибиторы ФДЭ-4, иммуномодуляторы T-клеток, антиоксиданты, селективные ингибиторы iNOS, агонисты рецептора P2Y, антагонисты интерлейкинов-4, -5, -12, -13, или -18, антисмысловые ингибиторы, рибозимную терапию, CpG-олигонуклеотиды, ингибиторы протеаз, ингибиторы лейкотриенов и генную терапию.

Эти и другие объекты, преимущества и особенности изобретения станут очевидными специалистам в данной области при чтении подробностей приготовления составов, способов и устройств, как можно более полно описанных ниже.

Определения

C_max представляет собой максимальную концентрацию лекарственного средства в организме после введения дозы.

T_max представляет собой период времени после введения дозы, необходимый для достижения C_max.

Перед тем как настоящее изобретение будет дополнительно описано, следует отметить, что данное изобретение не ограничено конкретными описанными составами, способами и устройствами, которые, в силу этого, конечно, могут варьировать. Также следует принять к сведению, что использованная в данном документе терминология необходима только лишь для целей описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения, поскольку объем притязаний настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

Там, где предоставляется диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами этого диапазона, до десятой доли единицы нижнего предела, если контекст ясно не указывает иное, также конкретно раскрыто. Каждый меньший диапазон между любым указанным значением или промежуточным значением в указанном диапазоне и любым другим указанным или промежуточным значением в этом указанном диапазоне охвачен изобретением. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов независимо могут быть включены или исключены в диапазон, и каждый диапазон либо один из его пределов, либо ни один из пределов, либо оба предела, включенные в меньшие диапазоны, также охвачены изобретением, подчинены любому конкретному исключенному пределу в указанном диапазоне. Если заданный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие либо один, либо оба этих включенных предела, также включены в изобретение.

Если иное не определено, все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют те же смыслы, которые вкладываются в них обычным специалистом области, к которой принадлежит данное изобретение. Хотя на практике или при тестировании настоящего изобретения могут быть применены любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, что описаны в данном документе, далее будут описаны некоторые потенциальные и предпочтительные способы и материалы. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ ссылкой для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми публикации цитируются. Понятно, что настоящее раскрытие заменяет любое раскрытие включенной публикации в той части, в которой существует противоречие.

Следует отметить, что примененные в данном документе и в приложенной формуле изобретения, формы единственного числа «а», «and» и «the» включают множественные обозначаемые если контекст ясно не указывает иное. Таким образом, например, ссылка на «а drug» (лекарственное средство) включает множество таких лекарственных средств, а ссылка на «the particle» (частицу) включает ссылку на одну или несколько частиц и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и так далее.

Публикации, обсуждаемые в данном документе, представлены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в данном документе не должно быть истолковано как признание того, что изобретение не имеет право предвосхищать такую публикацию посредством предшествующего изобретения. Кроме того, даты предоставленной публикации могут отличаться от фактических дат публикации, для которых может потребоваться независимое подтверждение.

Раскрыт состав доставки в дыхательные пути пациента посредством ингаляции, где состав состоит из фармацевтически активного лекарственного средства, фармацевтически приемлемого носителя и средства, влияющего на рН, которое увеличивает растворимость лекарственного средства в носителе и присутствует в молярности необходимой для того, чтобы отклонять рН состава, по меньшей мере, на 0,5 логарифмической единицы и не больше чем на 5,4 логарифмических единиц от 7,4.

Состав может дополнительно отличаться тем, что когда состав находится в контакте с жидкостями дыхательных путей пациента в течение некоторого периода времени и в условиях, существующих в легких человека, то рН состава приближается к 7,4 на 0,5 логарифмической единицы или больше в сравнении с рН состава до введения.

Еще состав может дополнительно отличаться тем, что лекарственное средство, находясь в легких человека, становится менее растворимым по сравнению с растворимостью в составе до введения.

Может быть получен состав, в котором лекарственным средством является соль галлия, и в котором солью галлия является нитрат галлия, и в котором средство, влияющее на рН, отклоняет рН состава от 7,4 на значение от 0,75 до 4,15 логарифмических единиц, или в котором средство, влияющее на рН, отклоняет рН состава от 7,4 на значение от 1,0 до 2,0 логарифмических единиц или больше.

Может быть получен состав, в котором лекарственное средство является антибиотиком, таким как антибиотик, выбранный из группы, состоящей из пенициллина, цефалоспорина, фторхинолона, тетрациклина или макролида.

Состав может быть приведен в аэрозольное состояние с частицами, имеющими аэродинамический диаметр в диапазоне от 2,0 микрон до 12,0 микрон или аэродинамический диаметр в диапазоне от 4,0 микрон до 10,0 микрон, где частицы одной доставляемой дозы, вместе взятые, имеют общий объем в диапазоне от 0,05 мл до 5,0 мл или общий объем в диапазоне от 0,1 мл до 3,0 мл.

Может быть изготовлен состав для лечения гиперкальциемии.

Состав может содержать ципрофлоксацин.

Раскрыт способ доставки лекарственного средства внутрь легких. Способ включает введение состава в аэрозольном состоянии в дыхательные пути пациента ингаляцией. Состав в аэрозольном состоянии содержит частицы, которые имеют диаметр в диапазоне от около 0,5 микрон до около 15 микрон и больше, предпочтительно от 1 микрона до 6 микрон. Частицы, содержащиеся в составе, разработаны для аэрозольной доставки. Состав содержит фармакологически активное лекарственное средство, фармацевтически приемлемый носитель и средство, которое влияет на рН состава. Средство добавляют в молярности, необходимой для того, чтобы отклонить значение рН состава от 7,0. Отклонение от 7,0 до 8,0 или до 6,0, будет составлять плюс одну логарифмическую единицу или минус одну единицу соответственно. Движение от нейтральности может быть любой долей логарифмической единицы, например, 1/10, 1/4, 1/2, 2/3, и т.д. Изготовление сильно основного (например, рН 10 или больше) или сильно кислого (например, 2 или меньше) состава может привести к повреждению ткани легких, особенно при ингаляции больших объемов раствора, или если раствор имеет большую буферную емкость. Таким образом, для больших объемов ингаляции диапазон, который может быть полезен, включает значения рН от 4,5 до 6,5 на кислой стороне и от 7,5 до 9,5 на основной стороне. Однако для меньших ингалируемых объемов или для составов с низкой буферной емкостью полезный диапазон может быть расширен от рН 1,5 до рН 6,5 на кислой стороне и от рН 7,5 до рН 10,5 на основной стороне. Значение рН крови человека, равное около 7,4, является слабо основным.

Средства, которые могут быть использованы для изменения рН, включают соли, кислоты, основания и другие наполнители, которые смешают равновесную концентрацию ионов водорода либо вверх, либо вниз. Добавление кислот, таких как HCl (соляная кислота), фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, серная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, липоевая кислота и яблочная кислота, будет приводить к увеличению концентрации ионов водорода, что приводит к снижению рН раствора, который определяется как отрицательный логарифм концентрации водородных ионов. В ином случае, основания, такие как NaOH (гидроксид натрия), будут приводить к снижению концентрации ионов водорода и, таким образом, к повышению рН. Для снижения рН могут быть использованы аминокислоты в том случае, если аминокислота находится в форме гидрохлорида (например, гидрохлорид аспарагиновой кислоты или гидрохлорид глицина), или для повышения рН в том случае, если аминокислота находится в форме соли (например, динатрия аспартат или натрия глюконат). Для того чтобы значение рН в растворе оставалось относительно постоянным и было менее чувствительным к возмущениям, также могут быть применены буферные средства, такие как соли и аминокислоты.

После введения составу позволяется оставаться в контакте с жидкостями дыхательных путей пациента в течение некоторого периода времени в условиях, при которых рН состава приближается к нейтральным значениям. Конкретно, рН состава будет меняться на ±1 логарифмическую единицу, ±2 логарифмические единицы, ±3 логарифмические единицы или больше относительно pH состава до введения.

В составе может быть растворено большее количество лекарственного средства, если при исходном составлении рецептуры лекарственного средства состав является либо кислым, либо основным. Иными словами концентрация лекарственного средства в растворителе-носителе может быть увеличена изменением рН от нейтрального значения. При этом состав разработан так, чтобы при вступлении в контакт с жидкостями дыхательных путей пациента состав, в определенной степени, мог быть быстро нейтрализован, не вызывая существенных изменений местного значения рН в легких. Это достигается составами, которые имеют очень малую буферную емкость, т.е. для их нейтрализации требуется небольшое количество кислоты или основания. При приближении рН к нейтральности растворимость лекарственного средства уменьшается и лекарственное средство кристаллизуется или выпадает из раствора в осадок, в зависимости от растворимости лекарственного средства при нейтральном или близком к нейтральному значению рН. Получаются кристаллы или осадок лекарственного средства, которые могут растворяться в течение длительного периода времени, тем самым обеспечивая продолжительное контролируемое высвобождение лекарственного средства в пациенте. При исходном растворении лекарственного средства в составе, который имеет рН, отличное от нейтральности, в состав может быть включено большее количество лекарственного средства. Это целесообразно, когда существует потребность в доставке пациенту меньшего количества аэрозоля с получением требуемого терапевтического уровня дозировки.

Примеры

Следующие примеры представлены для того, чтобы обеспечить специалиста в данной области полным раскрытием и описанием того, как сделать или применить настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения объема притязаний того, что авторы рассматривают как свое изобретение, и они не предназначены для представления экспериментов ниже в качестве всех и единственных осуществленных экспериментов. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.п.), но во внимание должны быть приняты некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются массовыми частями, молекулярная масса является среднемассовой молекулярной массой, температура представлена в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к нему.

Пример 1

Галлий является полуметаллическим элементом в группе 13 (IIIa) таблицы Менделеева. Галлий является трехвалентным в водном растворе Ga³⁺. Свободный гидратированный ион Ga³⁺ гидролизуется полностью при значениях рН близких к нейтральному, легко образуя сильно нерастворимый аморфный Ga(OH)₃. Кроме осаждения в виде гидроксидов и оксигидроксидов, при значениях рН, близких к нейтральным, Ga также будет образовывать сильно нерастворимые фосфаты. LR Bernstein (1998) дает краткий обзор химии растворов галлия. При рН 7,4 и 25°С общая растворимость галлия в воде составляет всего лишь ~1 мкМ с минимальной растворимостью при рН 5,2 (10^-7,2 М). При низких и высоких значениях рН галлий имеет на много порядков большую растворимость. Например, при рН 2, растворимость составляет 10^-2 М, которая в ~10000 раз больше растворимости при рН 7,4. Например, при рН 10, растворимость составляет ~10^-3,3 М, которая в -500 раз больше растворимости при рН 7,4. Это различие в растворимости может быть использовано в продукте для ингаляции путем введения галлия или его солей (например, нитрата галлия) в состав при очень низком или очень высоком значении рН.

Например, при использовании технологии «AERx®» одна пластинка AERx® может содержать 50 мкл раствора галлия для ингаляции вблизи предела его растворимости при рН 2 (~10^-2 М). Предыдущие клинические испытания с помощью технологии «AERx®» продемонстрировали доставку в легкие 50% или больше лекарственного средства от нагруженной в лекарственной форме дозы. Предполагая, что 50% галлия депонируется равномерно по всем легким и что 25 мкл раствора галлия из одной лекарственной формы быстро уравновешивается при ~рН 7,4 в 20 мл жидкости легких, полученная в результате концентрация галлия (~12,5 мкМ) будет превышать его равновесную растворимость при рН 7,4 (~1 мкМ) в ~12,5 раз. Это говорит о том, что 96% галлия, скорее всего, осаждается из раствора и только 8% остается растворимым. Таким образом, можно ожидать эффекта, похожего на пролонгированное действие, по показателю высвобождения галлия из твердого состояния с течением времени. В результате это приведет к профилю с задержкой абсорбции галлия в кровоток, со сниженным значением C_MAX и отсроченным значением Т_MAX. Это также уменьшит или устранит побочные эффекты, возникающие вследствие высокой системной концентрации.

Разумное применение других солей или наполнителей в составе для дополнительного повышения растворимости галлия при данных низких или высоких значениях рН приведет к возрастающему увеличению дозы, которая может быть доставлена за одно вдувание без нарушения исходно плохой растворимости при рН 7,4. Существует множество потенциальных наполнителей, которые могут быть использованы, включая поверхностно-активные вещества, комплексообразующие средства, включая циклодекстрины и липосомальные составы. Кроме того, суспензии инкапсулированного галлия также могут быть разработаны при использовании микрочастиц или полимерных материалов, таких как PLGA для инкапсуляции галлия. Суммарное воздействие применения суспензий заключалось бы в образовании нерастворимых осадков до доставки в легкие, при сохранении водного или жидкого состава, позволяющего легкую доставку ингаляцией с помощью ингалятора, такого как «AERx».

Пример 2

Второй пример заключается в доставке ингаляцией противоинфекционного средства или антибиотика для более эффективного лечения инфекций легких или лечения заболевания легких. Антибиотики могут быть неофициально определены как подгруппа противоинфекционных средств, которые получены из бактериальных источников и которые применяют для лечения бактериальных инфекций. Другие типы лекарственных средств, особенно сульфонамиды, могут быть эффективными антибактериальными средствами. Аналогичным образом, некоторые антибиотики могут иметь вторичное применение, такое как применение демеклоциклина (Декломицин, производное тетрациклина) для лечения синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (англ. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH). Другие антибиотики могут быть полезными при лечении протозойных инфекций.

Хотя существует несколько схем классификации антибиотиков, основанных на бактериальном спектре (широкий относительно узкого) или пути введения (инъецируемые относительно пероральных относительно местных) или типе активности (бактерицидные относительно бактериостатических), наиболее полезная классификация основана на химической структуре. Антибиотики в пределах структурного класса будут в целом демонстрировать похожие паттерны эффективности, токсичности и аллергического потенциала.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ. Пенициллины являются старейшим классом антибиотиков и имеют общую химическую структуру, которую они разделяют с цефалоспоринами. Две группы классифицируются как бета-лактамные антибиотики, и в целом являются бактерицидными, т.е. они убивают бактерии, а не ингибируют их рост. Пенициллины могут быть дополнительно подразделены. Естественные пенициллины основаны на оригинальной структуре пенициллина G; устойчивые к пенициллиназе пенициллины, в частности метициллин и оксациллин, являются активными даже в присутствии бектериального фермента, который инактивирует большинство естественных пенициллинов. Аминопенициллины, такие как ампициллины и амоксициллины, имеют расширенный спектр действия в сравнении с естественными пенициллинами; пенициллины расширенного спектра эффективны против широкого круга бактерий. Они обычно охватывают Pseudomonas aeruginaosa и могут быть предоставлены в виде пенициллина в комбинации с ингибитором пенициллиназы.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ. Цефалоспорины и близкородственные цефамицины и карбапенемы, подобные пенициллину, содержат бета-лактамную химическую структуру. Следовательно, существуют паттерны перекрестной устойчивости и перекрестной аллергенности среди лекарственных средств в этих классах. «Цефа-» лекарственные средства находятся среди наиболее разнообразных классов антибиотиков, и сами они подразделены на 1, 2 и 3 поколения. Каждое поколение имеет более широкий, чем предыдущее поколение спектр активности. При этом цефокситин, цефамицин, высокоактивный против анаэробных бактерий, полезен при лечении абдоминальных инфекций. 3-е поколение лекарственных средств, цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон и другие проникает через гематоэнцефалический барьер и может быть полезен при лечении менингита и энцефалита. Цефалоспорины, как правило, являются предпочтительными средствами хирургической профилактики.

ФТОРХИНОЛОНЫ. Фторхинолоны являются синтетическими антибактериальными средствами и они не получены из бактерий. Они включены в данный документ, потому что они легко взаимозаменяемы с традиционными антибиотиками. Ранее родственный класс антибактериальных средств, хинолонов, плохо абсорбировался и мог применяться только для лечения инфекций мочевыводящих путей. Фторхинолоны, основанные на первоначальной группе, являются бактерицидными лекарственными средствами широкого спектра, которые химически не родственны пенициллинам или цефалоспоринам. Они хорошо распределяются в ткани кости, а также хорошо абсорбируются, так что в целом они эффективны как при пероральном введении, так и при внутривенной инфузии.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ. Тетрациклины получили свое название из-за своей химической структуры, которая имеет четыре кольца. Они получены из видов бактерий Streptomyces. Бактериостатические средства широкого спектра, тетрациклины могут быть эффективны против широкого круга микроорганизмов, включая рикетсий и амебных паразитов.

МАКРОЛИДЫ. Макролидные антибиотики получены из бактерий Streptomyces и получили свое название из-за того, что все они имеют химическую структуру макроциклического лактона. Эритромицин, прототип данного класса, имеет спектр и применение подобные пенициллину. Более новые члены группы, азитромицин и кларитиромицин, особенно полезны из-за их высокого уровня проникновения в легкие. Кларитромицин широко используется для лечения инфекций Helicobacter pylori, вызывающих язвы желудка.

ПРОЧИЕ. Другие классы антибиотиков включают аминогликозиды, которые особенно полезны из-за их эффективности при лечении инфекций Pseudomonas aeruginosa; линкозамиды, клиндамицин и линкомицин, которые очень активны против анаэробных патогенов. Существуют другие, индивидуальные лекарственные средства, которые могут быть полезны при специфических инфекциях.

Предполагается, что множество противоинфекционных средств или антибиотиков могут быть пригодны для улучшенного лечения инфекций легких посредством данного изобретения. Одним из примеров является ингалируемый тобрамицин; например, TOBI, который назначают при муковисцидозе и вводят дважды в день в формате 5 мл, содержащих 60 мг/мл тобрамицина. Это не особенно удобный режим введения для пациентов и профиль с более замедленным высвобождением позволит менее часто вводить дозы с потенциально более высокой эффективностью при более низкой дозе со сниженными побочными эффектами. Хотя тобрамицин очень хорошо растворим в воде, другие антибиотики, показанные для местного лечения, такие как офлоксацин для глазных показаний, имеют растворимость меньше чем около 3 мг/мл при нейтральном рН с более низкой растворимостью для цвиттерионных видов при рН 7. Снижение рН на 2 логарифмические единицы до рН 5 в результате приводит к увеличению растворимости до>95 мг/мл. Таким образом, возможно составить рецептуру с очень высокими концентрациями офлоксацина при рН меньше чем 5 и при доставке ингаляцией в легкие, при уравновешивании нейтральным рН легких антибиотики могут выпадать в осадок из раствора с последующей замедленным высвобождением в легких, похожим на пролонгированное.

Другим примером является ципрофлоксацин. Ингалируемый ципрофлоксацин находится в стадии разработки для лечения инфекций легких в ряде компаний; липосомальный гидрохлорид ципрофлоксацина от «Aradigm», состав в виде сухого порошка ципрофлоксацина от «Bayer»/«Nektar» и пегилированный ципрофлоксацин. Хорошо известно, что при нейтральном рН (рН 7,4) ципрофлоксацин обладает самой низкой растворимостью и существует в виде цвиттерионов. Растворимость ципрофлоксацина гидрохлорида при рН 7 составляет менее 0,1 мг/мл. При значениях рН, существенно отличающихся от нейтральных, растворимость увеличивается по экспоненте до более чем 20 мг/мл при низких и высоких значениях рН. Эта характеристика может быть использована для составления рецептуры раствора с высокой концентрацией ципрофлоксацина при очень низкой (рН<4) или очень высокой рН (рН>9). После ингаляции состава с высокой концентрацией ципрофлоксацина и депонирования в среде легких, ципрофлоксацин будет быстро уравновешен до нейтрального рН. Это может вызвать осаждение или образование кристаллов гидрохлорида ципрофлоксацина или других солей ципрофлоксацина. Эти нерастворимые кристаллы или осадки будут медленно растворяться с течением времени, что замедлит высвобождение ципрофлоксацина в легких и таким образом уменьшит и продлит абсорбцию в кровоток; т.е. снизит C_MAX и увеличит T_MAX.

Общая жидкость легких, как полагают, составляет около 20 мл у взрослых людей. Если количество ципрофлоксацина, доставленного в легкие, превышает несколько мг, то при нейтральном рН концентрация ципрофлоксацина будет превышать его растворимость. В зависимости от конкретной методологии аэрозольной доставки и параметров ингаляции, также возможно, чтобы аэрозольные капли не размещались равномерно по всем легким. Данная концепция может быть использована с выгодой, т.к. позволяет доставку даже более малых количеств антибиотика, все еще приводящих к локальной концентрации ципрофлоксацина, превышающей предел растворимости в конкретных областях легких, либо хорошо определенных регионально; например, в центральной или периферической, или неопределенной в зависимости от того, где больше капель депонировано. В любом случае, результат может заключаться в образовании структур ципрофлоксацина, которые с течением времени обеспечивают высвобождение ципрофлоксацина, похожее на пролонгированное.

В целом этот пример может быть применен к другим антибиотикам, которые демонстрируют либо улучшенную растворимость, либо стабильность при значениях рН, отличных от нейтральных.

Сказанное выше всего лишь иллюстрирует принципы изобретения. Следует понимать, что специалист в данной области сможет разработать различные меры, которые, хотя они прямо не описаны или не указаны в данном документе, воплощают принципы изобретения и включены в его сущность и характер. Более того, все примеры и условный язык, изложенный в данном документе, принципиально предназначены для помощи читателю в понимании принципов изобретения и концепций, привнесенных авторами в данную область, и должны истолковываться без ограничения такими конкретно изложенными примерами и условиями. Более того, все утверждения в данном документе излагают принципы, аспекты и воплощения изобретения, а также его конкретные примеры, и предназначены для охвата как его структурных, так и его функциональных эквивалентов. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые элементы, разработанные для осуществления такой же функции, независимо от структуры. Следовательно, примерные воплощения, представленные и описанные в данном документе, не предназначены для ограничения объема притязаний настоящего изобретения. Объем притязаний и сущность настоящего изобретения воплощены прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к аэрозольному составу для доставки в дыхательные пути пациента путем ингаляции, состоящему из частиц, имеющих аэродинамический диаметр 2,0-12,0 микрон и объединенный общий объем 0,1-3,0 мл, причем этот состав содержит ципрофлоксацин, фармацевтически приемлемый носитель и средство, влияющее на рН, которое увеличивает растворимость лекарственного средства в носителе и присутствует в молярности, необходимой для того, чтобы отклонять рН состава от 7,4 по меньшей мере на 3,0 логарифмические единицы и не больше чем на 5,4 логарифмических единиц; где средство, влияющее на рН, представляет собой уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем указанный состав характеризуется низкой буферной емкостью, такой что, когда он контактирует с жидкостью в человеческом респираторном тракте в течение некоторого периода времени и в условиях среды человеческих легких, рН состава приближается к рН 7,4 на 3,0 логарифмические единицы относительно рН состава перед его введением, и, кроме того, указанный состав характеризуется тем, что антибиотик в легких человека приобретает меньшую растворимость по сравнению с его растворимостью в составе до его введения. Состав обладает низкой буферной емкостью, что позволяет быстро изменять рН состава и обеспечивать формирование кристаллов, которые замедляют высвобождение антибиотика в целях повышения эффективности лечения инфекции. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Аэрозольный состав для доставки в дыхательные пути пациента путем ингаляции, состоящий из частиц, имеющих аэродинамический диаметр в интервале от 2,0 микрон до 12,0 микрон и объединенный общий объем в интервале от 0,1 мл до 3,0 мл, причем этот состав содержит

ципрофлоксацин;

фармацевтически приемлемый носитель; и

средство, влияющее на рН, которое увеличивает растворимость лекарственного средства в носителе и присутствует в молярности, необходимой для того, чтобы отклонять рН состава от 7,4 по меньшей мере на 3,0 логарифмические единицы и не больше чем на 5,4 логарифмических единиц;

где средство, влияющее на рН, представляет собой уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль,

причем указанный состав характеризуется низкой буферной емкостью, такой что, когда он контактирует с жидкостью в человеческом респираторном тракте в течение некоторого периода времени и в условиях среды человеческих легких, рН состава приближается к рН 7,4 на 3,0 логарифмические единицы относительно рН состава перед его введением,

и, кроме того, указанный состав характеризуется тем, что антибиотик в легких человека приобретает меньшую растворимость по сравнению с его растворимостью в составе до его введения.

2. Аэрозольный состав по п. 1, в котором средство, влияющее на рН, представляет собой ацетат натрия.