ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТА ЗЕЛЕНОЙ ЯГОДЫ КОФЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K36/74 A61K31/375 A61K47/30 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармакологии, эндокринологии, клинической биохимии, биотехнологии и может применяться для лечения и профилактики заболеваний печени, нервной, репродуктивной, сердечно-сосудистой систем, а также диабета 1 и 2 типов, в том числе метаболического синдрома. Ингредиентный состав, входящий в фармацевтическую композицию (ФК), содержит экстракт зеленой ягоды кофе, аскорбиновую кислоту, наполнитель, представляющий собой смесь гидрофобного полимера компритола 888 АТО, и гидрофильных полимеров коллидона VA64, коллидона 17PF при их соотношении 1:13,7-2 - 1:13,3-2.3, а также стеарат магния. Данный состав обеспечивает ретардное высвобождение активного вещества.

Уровень техники

Благодаря своим мощным антиоксидантным свойствам экстракт зеленой ягоды кофе в синергизме с аскорбиновой кислотой предотвращает развитие большинства патологий, в механизм развития которых вовлечены структурные изменения белков, липидов, происходящие на фоне агрессивного влияния свободных радикалов.

Среди органов-мишеней наиболее частой атаке свободными радикалами подвержены жизненно важные системы организма: сердечно-сосудистая, нервная, эндокринная, репродуктивная и пищеварительная. Это находит свое отражение в развитии таких патологий, как гипертоническая болезнь, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, нарушения функций печени, гормонозависимые заболевания, диабет 1 и 2 типа, метаболический синдром. Витамин С усиливает антиоксидантную функцию органических кислот.

Так, в патенте США №7,125,571 обсуждается композиция (экстракт зеленой ягоды кофе, экстракт артишока, экстракт листа банабы, экстракт джимнемы, биотин, экстракт виджайсара, экстракт галеги лекарственной, пиколинат хрома, ванадия сульфат) с целью нормализации уровня глюкозы в крови. Витамин С в составе композиции отсутствует. Данная композиция не является также ретардной формой.

В патенте США №7,288,271 обсуждается применение хлорогеновой кислоты, входящей в состав экстракта зеленой ягоды кофе, в качестве иммуномодулирующего средства. Аналогичное применение позиционируется в патенте США №6,632,459. Данная композиция не является ретардной формой.

В патенте США №7,332,522 обсуждается применение антиоксидантов в профилактике заболеваний печени. Антиоксиданты выбраны из группы филодульцина, гидрангенола, тунбергинола. Указанная композиция может содержать витамин С и экстракт зеленой ягоды кофе. Однако указанная композиция не является ретардной и, кроме того, она не позиционируется для коррекции симптомов, связанных с нарушениями антиоксидантной защиты сердечно-сосудистой, нервной, репродуктивной, систем, а также диабета 1 и 2 типов, в том числе метаболического синдрома.

В патенте США №6,894,077 обсуждается применение экстрактов, содержащих феруловую кислоту (в том числе и экстракт ягоды кофе), для лечения и профилактики гипертензии. Патент США №6,869,974 позиционирует применение фармацевтической композиции на основе хлорогеновой кислоты для лечения гипертензии. Применение витамина С, а также ретардность формулы в указанных композициях отсутствует.

Наиболее близкому к заявленному изобретению относится фармацевтическая композиция «Кофеберри» (прототип), в состав которой входят фенольные кислоты (хлорогеновая, феруловая) из экстракта цельных ягод кофейного дерева, полифенолы (в пересчете на галловую кислоту), натуральный витамин С из экстракта вишни ацеролы, наполнитель. Данная композиция не содержит фармакопейного витамина С, а наполнитель (диоксид кремния) не обеспечивает ретардное высвобождение активных веществ (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_3 543 7.htm).

Таким образом, к недостаткам известных композиций, предназначенных для защиты от прооксидантных реакций, следует отнести недостаточно полный охват молекулярных мишеней, вовлеченных в антиоксидантную защиту, и как результат недостаточно высокую целевую активность препаратов.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом является создание более универсальной и эффективной фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением антиоксидантной защиты органов и систем. В состав фармацевтической композиции входят: экстракт зеленой ягоды кофе - 0,2 г, аскорбиновая кислота - 0,05 г, компритол 888 АТО - 0,015 г, коллидон VA64 - 0,203 г, коллидон 17PF - 0,0295 г, стеарат магния - 0,0025 г. Данная композиция обеспечивает ретардность высвобождения активного вещества, что обеспечивает ее пролонгированное действие с продолжительной антиоксидантной защитой.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Ягода кофе - это цельный плод, растущий на кофейном дереве. Ягода кофе широко используется в качестве пищевого ингредиента, в основном за счет его высокой антиоксидантной активности. Наибольший интерес представляет зеленая ягода кофе, которая содержит множество высокоактивных субстанций, свойства которых могут быть сохранены и использованы в изначальном (неферментированном) виде. Среди множества биологически активных веществ, содержащихся в экстракте зеленой ягоды кофе, преобладают вещества с антиоксидантной активностью, осуществляющие внутриклеточные защитные функции в отношении белков, липидов, ДНК. Наибольший вклад в проявление антиоксидантной активности экстракта зеленой ягоды кофе вносят органические кислоты. Суммарный вклад органических кислот в антиоксидантную функцию опосредуется через способность захвату свободных радикалов (т.н. показатель ORAC - oxygen radical absorption capacity). Антиоксидантная защита является одной из ключевых в профилактике и лечении ряда патологий, в том числе сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, репродуктивной и пищеварительной систем. Наибольшим известным ORAC обладает стандартизированный экстракт зеленой ягоды кофе, содержащий суммарно 50% органических кислот (кофейковая, хлорогеновая, феруловая).

Усилению антиоксидантных свойств экстракта зеленой ягоды кофе способствует витамин С - один из мощных водорастворимых антиоксидантов. Уровень способности к захвату свободных радикалов у витамина С не уступает хлорогеновой кислоте, а по некоторым данным даже его превышает (Kim et al., 2002). Вдобавок к указанным ингредиентам усилению антиоксидантной защиты фармацевтической композиции способствуют полифенольные соединения, в том числе галловая кислота. Совместное использование этих ингредиентов создает усиленную формулу для борьбы с про-оксидантными реакциями различного происхождения (кислородные, перикисные, азотные).

Органические кислоты обладают мощными превентивными свойствами в отношении диабета 2 типа. Так, хлорогеновая кислота способствует увеличению уровня глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1), играющего превентивную роль в развитии диабета. GLP-1 способствует восстановлению устойчивости к инсулину, ингибирует секрецию глюкагона, задерживает элиминацию пищи из желудка (McCarty, 2005). GLP-1 оказывает влияние на бета-клетки через сАМР-зависимый механизм, способствуя синтезу и активности транскрипционного фактора IDX-1, играющего критическую роль в поддержании активности бета-клеток в ответ на повышение уровня глюкозы. Все эти эффекты, опосредуемые хлорогеновой кислотой, характеризуют экстракт зеленой ягоды кофе с позиций мощного антидиабетического средства. В других работах также обнаружены аналогичные антидиабетические свойства ингредиентов, составляющих экстракт зеленой ягоды кофе (Oka, 2007; Bassoli et al., 2007; van Dam, 2006; Hemmerle et al., 1997). Свой вклад в антидиабетический потенциал ингредиенты экстракта зеленой ягоды кофе вносят за счет активации ядерных рецепторов PPAR-gamma: агонисты этих рецепторов нормализуют инсулиновую чувствительность при диабете 2 типа (Choi et al., 2007).

Современные исследования позволяют сделать вывод, что агонисты PPAR-gamma рецепторов оказывают выраженный терапевтический эффект в отношении эстрогензависимой пролиферации тканей-мишеней (Ito et al., 2007; Jarrar & Baranova, 2007).

Экстракт зеленой ягоды кофе способствует защите эндотелия сосудов, что является мощным превентивным и терапевтическим фактором не только для диабетический осложнений, но и для всей сердечно-сосудистой системы в целом. В эксперименте на моделях животных показано, что экстракт зеленой ягоды кофе способствовал нормализации эндотелиальной дисфункции у спонтанно-гипертензированных крыс за счет мощной антиоксидатной защиты (Suzuki et al., 2008; Suzuki et al., 2007). Сходные данные получены и на людях (Kozuma et al., 2005; Watanabe et al., 2006). Кроме того, экстракт зеленой ягоды кофе улучшает реологию микроциркуляторного русла, снижая агрегацию тромбоцитов, что препятствует образованию тромбозов (Bydlowski et al., 1987).

Снижение антиоксидантной активности является фактором риска для развития пролиферативных состояний в женской репродуктивной системе. В ряде работ доказано, что одно из трудноизлечимых эстрогензависимых заболеваний эндометриоз является «болезнью оксидативного стресса». Нарушение антиоксидантной защиты ведет к усилению пролиферативного потенциала тканей-мишеней эстрогенов, способствует снижению скевенджерной функции макрофагов, провоцируя вовлечение про-воспалительных цитокинов и рост новых сосудов (Gupta et al., 2006; Agarwal et al., 2006; Jackson et al., 2005). Следовательно, применение антиоксидантов как самостоятельно, так и в составе комплексной терапии может способствовать терапевтическому синергизму с традиционно применяемыми препаратами для лечения указанных патологий.

Экстракт зеленой ягоды кофе оказывает также защитное влияние на печень, нормализуя метаболизм гепатоцитов. Показано, что хлорогеновая кислота способствует снижению уровня триглицеридов в печени, а синергизм органических кислот способствует улучшению активности карнитин-пальмитоилтрансферазы (Shimoda et al., 2006). Очевидно, поэтому кофе, как напиток, обладает гепатозащитным эффектом, в том числе и против развития злокачественных новообразований. Данные наблюдения подтверждены в некоторых рандомизованных исследований (Cadden et al., 2007; Larsson & Wolk, 2007).

Антиоксидантная защита способствует также превентивному эффекту в отношении патологий, развивающихся в нервной системе. Про-оксидантная реакция стимулирует чрезмерные уровни NO, которые обладают про-апоптотическим потенциалом в отношении нейронов, как центральной, так и периферической нервной системы. NO ускоряет развитие нейродегенеративных изменений, усиление токсических эффектов в отношении нейронов. Показано, что хлорогеновая и кофейковая кислоты снижают уровень NO, защищая нейроны от апоптоза (Soliman et al., 1998). Аналогичный эффект подтвержден и в другой работе (Scapagnini et al., 2004).

Таким образом, органические кислоты, входящие в состав экстракта, обладают сильным превентивным эффектом в отношении заболеваний, которые развиваются на фоне снижения антиоксидантной защиты. Таковыми, не ограничивающими объем изобретения, являются, в частности, заболевания печени, нервной, репродуктивной, сердечно-сосудистой систем, а также диабет 1 и 2 типа, в том числе метаболический синдром.

Краткое описание фигур чертежей

Фиг 1. Высвобождение хлорогеновой кислоты из ретардной таблетки в условиях пошаговой смены рН (1 ч - рН 1,2; 2 ч - рН 2,5; 4 ч - рН 5,5; 6 ч - рН 6,6).

Фиг 2. Оценка уровня глюкозы в крови под влиянием различных доз ФК, а также препарата сравнения.

Фиг.3. Оценка уровня гликозилированного гемоглобина в крови под влиянием различных доз ФК, а также препарата сравнения. Условные обозначения: HbAcl - гликозилированный гемоглобин.

Фиг 4. Оценка уровня холестерина и триглицеридов в крови под влиянием различных доз ФК, а также препарата сравнения.

Фиг 5. Оценка активности супероксиддисмутазы под влиянием различных доз ФК, а также препарата сравнения.

Фиг 6. Оценка концентрации ТБК-РП (побочного продукта перекисного окисления липидов) под влиянием различных доз ФК, а также препарата сравнения.

Фиг 7. Гистологические характеристики островков Лангерганса поджелудочной железы.

- 7А: Поджелудочная железа крысы, получавшей физраствор и плацебо. Ткань нормального гистологического строения, крупные панкреатические островки. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

- 7Б. Поджелудочная железа крысы, получавшей аллоксан и плацебо. Ткань с атрофией панкреатических островков. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×200.

- 7 В. Поджелудочная железа крысы, получавшей аллоксан и ФК 300 мг/кг. Ткань с умеренно выраженной атрофией панкреатических островков. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Примеры осуществления изобретения

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Способ получения фармацевтической композиции (ретардной).

Ретардная форма фармацевтической композиции позволяет достичь пролонгированного высвобождения лекарственного средства, обеспечивая его постоянную концентрацию в сыворотке крови.

Ингредиенты помещены в таблетки, производство которых осуществлялось общеизвестным способом.

В качестве матрицеобразующего полимера был выбран гидрофобный полимер компритол 888 АТО (глицерил дибегенат), представляющий собой смесь моно-, ди- и триглицеридов бегеновой кислоты, с преимущественным содержанием диглицеридов. Сочетание компритола и гидрофильных полимеров коллидона VA 64 (коповидон, сополимер винилпирролидона и винилацетата) и коллидона 17 PF (повидон, поливинилпирролидон с М.м. 7000-11000) позволяет создать прочную матрицу, обеспечивающую необходимую кинетику высвобождения действующих веществ. Пролонгированное высвобождение лекарственных веществ в течение 24 часов возможно при соотношении в матрице глицерил дибегената, коповидона и повидона 1:13,7:1,3. Соотношения указанных компонентов 1:13,7:2 и 1:13,3:2,3 способствуют высвобождению активных компонентов за 12 и 8 часов соответственно.

На основании проведенных экспериментальных исследований разработан следующий состав таблеток на основе экстракта зеленой ягоды кофе, обладающих пролонгированным действием (в граммах):

Экстракт зеленой ягоды кофе 0,2000 Аскорбиновая кислота 0,0500 Компритол 888 АТО 0,0150 Коллидон VA 64 0,2030 Коллидон 17 РF 0,0295 Магний стеариновокислый 0,0025 Масса таблетки 0,5000

Вследствие высокой биоусвояемости из желудочно-кишечного тракта препарат рекомендуется назначать внутрь.

В качестве контролируемого параметра была выбрана скорость растворения хлорогеновой кислоты, как наиболее важного с точки зрения фармакологического действия препарата компонента экстракта зеленой ягоды кофе, входящего в состав препарата.

Результаты изучения высвобождения хлорогеновой кислоты из таблетки в условиях пошаговой смены рН приведены на фиг 1. Полученные данные свидетельствуют о постепенном, равномерном высвобождении кислоты из матрицы.

Изучение кинетики растворения хлорогеновой кислоты как в момент приготовления лекарственной формы, так и при хранении показало, что разработанная матрица на основе компритола и повидонов обеспечивает стабильность растворения активных веществ в течение всего срока годности.

Пример 2. Оценка влияния фармацевтической композиции на примере препарата ФК на сердечно-сосудистую систему

Препарат ФК применялся у беременных во втором триместре беременности для монотерапии при вегетососудистой дистонии по гипотензивному типу. На протяжении последних лет «золотым стандартом» в лечении гипотонии у беременных по праву считаются растительные адаптогены. Тем не менее, известно, что не все женщины благополучно переносят данную терапию. Несмотря на повышение цифр артериального давления, сохраняются жалобы на слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности и памяти, нарушение сна.

Под наблюдением находилось 15 беременных женщин в возрасте 18-25 лет. Все пациентки были первобеременными. При клиническом обследовании все лабораторные показатели были в норме, за исключением описания глазного дна, на котором была зафиксирована ангиопатия сетчатки по гипотензивному типу. Все пациентки принимали в течение месяца ФК по 1 капсуле утром и в обед, всего 2 раза в день. Назначение препарата с 12 по 20 неделю проводилось также и для профилактики гестоза, фетоплацентарной недостаточности.

Контрольное обследование было проведено через месяц после начала терапии. Все пациентки отмечали существенное улучшение общего состояния, повышение работоспособности, снижение усталости, улучшение памяти, нормализацию сна. Состояние плода у всех пациенток было удовлетворительное. Контрольное обследование у окулиста показало нормальную реакцию сосудов на глазном дне. При этом колебания артериального давления были незначительны от 90/60 до 105/70.

Таким образом, удалось добиться нормализации самочувствия и улучшения качества жизни пациенток при привычном для них уровне АД, без искусственного его повышения. ФК купирует проявления синдрома вегетативной дистонии, который является неотъемлемой составляющей и своеобразной «визитной карточкой» у беременных с гипотонией.

Пример 3. Оценка влияния фармацевтической композиции при лечении экспериментального диабета

Изучалось влияние фармацевтической композиции (ФК) на коррекцию симптомов диабета, индуцированного аллоксаном, на животных (крысах линии Wistar). В исследовании участвовало 7 групп («Интактная», «Аллоксан», «Метформин», «ФК 30 мг/кг», «ФК 100 мг/кг», «ФК 100 мг/кг», «ФК 300 мг/кг»), в каждой группе было по 15 животных, всего в исследовании было задействовано 105 животных. Дозы «ФК» для крыс при внутрижелудочном введении составили: 30 мг/кг, 100 мг/кг, 300 мг/кг. В качестве препарата сравнения был выбран препарат метформин в дозе 200 мг/кг.

В качестве пути введения препаратов был выбран внутрижелудочный, так как этот способ введения используется при клиническом применении препарата. Препарат вводился ежедневно, в одно и то же время суток. Введение препарата по профилактической схеме (до введения аллоксана) проводилось в течение 7 дней, далее - по лечебной схеме, в течение 21 дня.

Аллоксановый диабет вызывался двукратным подкожным введением крысам, голодавшим в течение суток, водного раствора аллоксангидрата в дозах 75 мг/кг, на 8-й и на 14-й день эксперимента. В качестве объектов для оценки биологической эффективности ФК изучали уровень глюкозы в крови, уровень гликозилированного гемоглобина, уровень холестерина и триглицеридов, активность супероксиддисмутазы, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РП), а также гистологические характеристики островков Лангерганса поджелудочной железы. Данные испытаний приведены на фиг.2-7. Показано, что при лечении исследуемым препаратом наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы. Причем, если доза 30 мг/кг оказывала действие сходное с препаратом сравнения (снижение на 21 и 39% на 14-й и 21-й день и на 27% к концу исследования), то дозы 100 и 300 мг/кг значительно более выражено снижали этот показатель. Динамика уровня глюкозы у экспериментальных групп представлена на фиг 2.

На фоне аллоксанового диабета у животных закономерно увеличивался уровень гликозилированного гемоглобина в 4 раза по сравнению с группой интактных животных, при этом применение препарата сравнения и исследуемого вещества приводило к значимому снижению этого показателя на 35-39% (фиг 3).

При развитии диабета наблюдались сдвиги в состоянии липидного обмена. Отмечалось увеличение общего холестерина в сыворотке крови животных без лечения к 28-му дню в 2,3 раза. Применение метформина и исследуемого вещества приводило к снижению концентрации холестерина в плазме крови по сравнению с контрольными животными. На фоне развития аллоксанового диабета уровень триглицеридов в плазме крови увеличивался существенно (в 13,6 раз). Применение метформина не вызывало значимого снижения этого показателя, в то же время применение ФК в трех дозах вызывало снижение гипертриглицеридемии на 57, 76 и 90%. Доза ФК в количестве 300 мг/кг вызывала полную нормализацию этого показателя (фиг 4).

О состоянии оксидативного баланса можно судить по изменению активности антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (SOD) и содержания ТБК-РП. В модели аллоксанового диабета наблюдалось достоверное снижение активности SOD на 57%. При применении метформина наблюдалось увеличение активности фермента на 39% по сравнению с нелеченными животными. В случае применения исследуемого вещества наблюдался дозозависимый эффект: увеличение активности фермента на 21, 44 и 140% по сравнению с контрольной группой животных. Максимальная из использованных доз ФК, 300 мг/кг, приводила к полной нормализации этого показателя (фиг.5).

Концентрация ТБК-РП в плазме крови значимо возрастала на фоне аллоксанового диабета в 2,6 раза. Применение метформина приводило к снижению этого показателя до уровня интактных животных. Исследуемый препарат дозозависимо снижал уровень перекисного окисления липидов в плазме крови экспериментальных животных, при этом дозы 100 и 300 мг/кг полностью нормализовали этот показатель (фиг 6).

Позитивное влияние ФК на антиоксидантный статус животных, вероятно связано, не только с позитивным влиянием на патогенез сахарного диабета, но и прямым его антиоксидантным действием. Полученные результаты подтверждаются и данными гистологического исследования поджелудочной железы (фиг.7).

Пример 4. Оценка влияния фармацевтической композиции на примере ФК при лечении астеноневротических состояний.

ФК применялась на пациентах (11 мужчин и 9 женщин, средний возраст - 47.3±8.8) в дозировке 1 капсула 2 раза в день на протяжении 4 недель (28 дней - амбулаторный курс). У большинства пациентов (84,7%) основанием для приема явилось астеноневротическое состояние. Выраженной сопутствующей патологии не было. До начала приема пациенты отмечали повышенную утомляемость, астенизацию, жалобы на головные боли, затруднение при выполнении заданий, требующих концентрации внимания, снижение адаптационных возможностей. Очаговой неврологической симптоматики, менингеальных симптомов не выявлялось. На фоне приема препарата, начиная со 2-й недели курса, во всех случаях (включая наблюдения без жалоб) отмечено улучшение общего самочувствия, повышение активности, работоспособности, снижение утомляемости. В более чем 70% наблюдений улучшилась концентрация внимания, способность к запоминанию, адаптация к напряженным ситуациям. Таким образом, применение ФК позволяет достичь снижения симптомов астенизации у пациентов и рекомендовать его в качестве фонового препарата для нивелирования симптомов астеноневротического состояния.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением антиоксидантной защиты органов и тканей, выполненной в виде таблетки и содержащей экстракт зеленой ягоды кофе, аскорбиновую кислоту и наполнитель при определенных соотношениях компонентов. Описанная фармацевтическая композиция является эффективным средством и может применяться для лечения и профилактики большинства заболеваний, связанных с нарушением антиоксидантной защиты, в том числе для лечения и профилактики заболеваний печени, нервной, репродуктивной, сердечно-сосудистой систем, в том числе для лечения и профилактики гипер- и гипотензивных состояний, а также диабета 1 и 2 типов, в том числе диабетических осложнений: ретинопатий, нейропатий, нефропатий, а также метаболического синдрома. 2 з.п. ф-лы, 7 ил.

1. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением антиоксидантной защиты органов и тканей, характеризующаяся тем, что выполнена в виде таблетки и содержит экстракт зеленой ягоды кофе, аскорбиновую кислоту, наполнитель, представляющий собой смесь гидрофобного полимера компритола 888 АТО и гидрофильных полимеров коллидона VA64, коллидона 17PF при их соотношении 1:13,7:2 - 1:13,3:2,3, а также стеарат магния, при следующих соотношениях компонентов на одну таблетку массой 0,5 г:
Экстракт зеленой ягоды кофе 0,2 г Аскорбиновая кислота 0,05 г Компритол 888 АТО 0,015 г Коллидон VA64 0,203 г Коллидон 17PF 0,0295 г Стеарат магния 0,0025 г

2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она обеспечивает ретардное высвобождение активного вещества.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что может применяться для лечения и профилактики большинства заболеваний, связанных с нарушением антиоксидантной защиты, в том числе для лечения и профилактики заболеваний печени, нервной, репродуктивной, сердечно-сосудистой систем, в том числе для лечения и профилактики гипер- и гипотензивных состояний, а также диабета 1 и 2 типов, в том числе диабетических осложнений, - ретинопатий, нейропатий, нефропатий, а также метаболического синдрома.