Фармацевтическая композиция противодиабетического действия в виде саше Российский патент 2024 года по МПК A61K9/14 A61K31/64 A61K36/534 A61K36/484 A61P3/10 A61P5/50 A61K125/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается производства средств противодиабетического действия.

Сахарный диабет среди эндокринных заболеваний широко распространен во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения сахарным диабетом страдает около 1/2 населения промышленно развитых стран, и это заболевание имеет тенденцию к росту (Abstract 4IthEASDMeetingAthensGreece / A. Stirbanetal.-2005. 10-15 Sept.107.American Diabetes Association. Standards of melical care in diabetes//Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30; Suppl, Sl-S-103. Does autonomic neuropathy play a role in erythropoietin regulation in nonproteinuric type 2 diabetic patients? / V. Spallone et al. // Diabet Med/-2004; 21:1174-1180).

Терапия сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений. На сегодняшний день приоритетной остается задача по разработке новых лекарственных средств для лечения и профилактики сахарного диабета, которые могли бы способствовать нивелированию побочных эффектов синтетических препаратов и усилению их гипогликемического действия. В лечении сахарного диабета помимо синтетических лекарственных препаратов важное место занимают лекарственные средства растительного происхождения. Преимуществом лекарственных растений перед синтетическими препаратами в лечении сахарного диабета заключается в том, что они более физиологично вмешиваются в обмен углеводов и липидов, являются менее токсичными (Ernst, E. “Herbal medicines: balance in gbenefitsandrisks”. 2007, Novartis Found. Symp. 282: 154-67; discussion 167-72, 212-8. PMID 17913230. Нуралиев, Ю.Н. Лекарственные растения / Ю.Н. Нуралиев. - Душанбе: Маориф, 1989 - С.232-235).

Широко известны и применяются в медицине лекарственные средства синтетического происхождения для лечения сахарного диабета II типа: метформин и его комбинации с глимепиридом, эмпаглифлозином, глибенкламидом, гликлазид, ситаглиптин, саксаглиптин (https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_292.htm).

Известна композиция, обладающая мультикомпонентным механизмом противодиабетического действия, выполненная в виде капсул, содержащих смесь сухих водных экстрактов гимнемы лесной 80 мг, девясилы высокого 100 мг, гребней винограда 40 мг (Патент РФ 2289419), которая может быть использована для нормализации уровня сахара в преддиабетический период, для нормализации метаболизма и др.

Наиболее близким по действию является изобретение Фармацевтическая противодиабетическая композиция пролонгированного действия (патент РФ 2465896). Согласно этому изобретению, препарат для лечения сахарного диабета на основе метформина выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой, с модифицированным профилем высвобождения. В состав композиции входят кроме метформина следующие вспомогательные вещества: полиакрилат, гидроксипропилметилцеллюлоза, наполнитель, глидант, лубрикант.

Задачей нашего изобретения является создание фармацевтической композиции противодиабетического действия комплексного состава, выполненной в виде саше, содержащей гликлазид и смягчающие его побочные действия сухие экстракты галеги лекарственной, корня солодки, мяты перечной.

Основными действующими веществами в предлагаемой композиции является гликлазид, а также сухие экстракты галеги лекарственной, корня солодки, мяты перечной, выполняющие вспомогательную роль в нормализации уровня сахаров в плазме крови.

Техническое решение поставленной задачи заключается в том, что состав предлагаемой фармацевтической композиции выполнен в виде саше, содержащих гликлазид, сухие экстракты галеги лекарственной, корня солодки, мяты перечной, полученные методом распылительной сушки. Фармацевтическая композиция в виде саше получена в результате перемешивания порошков гликлазида, сухих экстрактов галеги, солодки и мяты перечной со вспомогательными веществами: яблочным пектином, гидроксиэтилцеллюлозой, а также последующего увлажнения смесиспиртовым раствором коллидоном, ее гранулировании и упаковки.

Для получения композиции 1 саше порошки гликлазида, сухих экстрактов галеги, солодки и мяты перечной перемешивают и добавляют яблочный пектин, перемешивают. Для увлажнения полученной смеси используют спиртовой раствор коллидона К-30, который получают путем растворения 2,0 г Коллидона К-30 в 10 мл спирта этилового 20%. Увлажненную массу гранулируют сквозь сито с размером отверстий 2,0 мм, сушат при температуре 40 ℃. После сушки полученную массу упаковывают в пакетик 1 саше в упаковочном аппарате.

Предлагаемая композиция характеризуется пролонгированным высвобождением гликлазида и фармакологически активных веществ, содержащихся в сухих экстрактах, и обеспечивает поддерживающий противодиабетический эффект.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция в виде саше, обдающая противодиабетическим действием, содержит активную субстанцию гликлазида, сухие растительные экстракты галеги, солодки и мяты, полученные методом распылительной сушки, и вспомогательные вещества при следующем содержании компонентов в г/саше и мас.%:

Гликлазид 0,06 и 1,6 Сухой экстракт травы галеги лекарственной 0,10 и 2,6 Сухой экстракт корня солодки 0,60 и 16,0 Сухой экстракт травы мяты перечной 0,30 и 8,0 Пектин яблочный 2,0 и 053,2 Гидроксиэтилцеллюлоза 0,50 и 13,3 Раствор Коллидона К-30 в спирте этиловом 0,20 и 5,3

__________________________________________________________

Итого 3,76 и 100,0

Синтетический гипогликемический препарат гликлазид хорошо зарекомендовал себя в медицинской практике. Он повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы. Эффективен при метаболическом, латентном сахарном диабете, у пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением. Нормализует гликемический профиль после нескольких дней лечения. Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина, восстанавливает ранний пик секреции инсулина и понижает гипергликемию, обусловленную приемом пищи. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в том числе поражения сетчатки глаза. Подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину. Проявляет антиоксидантные свойства, улучшает васкуляризацию конъюнктивы, обеспечивает непрерывный кровоток в микрососудах, нивелирует признаки микрозастоя. При диабетической нефропатии редуцирует протеинурию (https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_39.htm).

Галега лекарственная – многолетнее травянистое растение, принадлежит роду «Козлятник» из семейства Бобовых. В народной медицине препараты на основе галеги (настои, отвары экстракты, чаи) применяют для лечения сахарного диабета (Пастушенков Л.В., Пастушенков А.Л., Пастушенков В.Л. «Лекарственные растения. Использование в народной медицине и быту», Санкт-Петербург. «БХВ-Петербург», 2012-70 с.). Стебли и семена содержат алкалоид галегин, который структурно связан с метформином и использовался в 50-х годах XX века в качестве антидиабетического средства (Metformin—lifebeginsat 50: A symposiumheldontheoccasionofthe 43rd AnnualMeetingofthe European Association forthe Study ofDiabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007 (англ.) // The British Journal ofDiabetes&VascularDisease  (англ.)рус. : journal / CampbellI. W.. — 2007. — Vol. 7. — P. 247—252. — doi:10.1177/14746514070070051001. Bailey C. J., Day C. Metformin: its botanical background // Practical Diabetes International. — 2004. — Т. 21, № 3. — С. 115—117. — doi:10.1002/pdi.606. Hadden D. R. Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection (англ.) // J R Coll Physicians Edinb  (англ.)рус. : journal. — 2005. — October (vol. 35, no. 3). — P. 258—260. — PMID 16402501).

Солодка голая – Главным действующим веществом корня солодки является глицирризиновая кислота и ее соли. Применяют корень солодки при различных заболеваниях, в основном при заболеваниях верхних дыхательных путей. Корень солодки при диабете может применяться как дополнительный компонент в процессе проведения медикаментозной терапии сахарного диабета. Чай на основе солодки способствует нормализации сахаров в плазме крови. Применение такого чая эффективно противостоит процессам развития сахарного диабета. В составе солодки имеются соединения, которые эффективно контролируют уровень сахара в крови. Аморфрутины способны эффективно понижать сахар, не вызывая побочного влияния. Прием отваров и настоев на основе этого растительного сырья, способствует укреплению защитных свойств организма, снижает показатель уровня холестерина, способствует восстановлению функционирования эндокринной системы человека. Последнее качество отваров и настоек из этого растения особую важность приобретает при наличии в организме развивающегося сахарного диабета 2 типа. Применение солодки позволит снизить вероятность того, что разовьются неприятные осложнения сахарного диабета 2 типа. Применение солодки человеком, страдающим от диабета, способствует приведению организма в тонус, позволяет избавиться от депрессивного состояния и способствует улучшению качества жизни больного сахарным диабетом(https://mkkmz.ru/lechenie/koren-solodki-pri-diabete.html).

Мята перечная – культивируемое растение. Применяется при ряде заболеваний: вирусной и бактериальной природы, протекающих по типу острого респираторного заболевания, а также туберкулеза; сердечно-сосудистой системы; нервной системы; системы пищеварения, заболеваний полости рта; кожи и слизистых. В народной медицине входит в состав антидиабетических сборов (http://zdravotvet.ru/myata-perechnaya-lechebnye-svojstva-i-protivopokazaniya-maslo-otvar-nastoj/).

Немаловажным биофармацевтическим фактором, влияющим на конечный фармакологический эффект, является предлагаемая фармацевтическая композиция в виде саше, которая может позволить избежать нежелательных побочных эффектов и продлить фармакологический эффект.

Осуществление заявляемого технического решения поясняется примером конкретного выполнения. Приведенный ниже пример служит для иллюстрации, но не ограничивает данное изобретение.

Определение гипогликемической активности предложенного состава саше в сравнении с таблетированной формой гликлазида осуществляли in vivo. Фармакологические исследования проводили на модели экспериментального сахарного диабета, которую осуществляли путем внутрибрюшинного введения 60 крысам-самцам линии Вистар, массой 180-200 г, раствора аллоксана в дозе 25 мг/100 г массы животных с предварительным введением 5% раствора никотинамида. Животные со средним уровнем гликемии более 20,0 ммоль/л были разделены на 3 группы. Первой группе однократно вводили разработанный состав саше в дозе 500 мг/кг с учетом межвидового коэффициента пересчета. Второй группе однократно вводили препарат сравнения – таблетки гликлазида в дозировке 60 мг/кг с учетом межвидового коэффициента пересчета. Третьей группе вводили препарат плацебо – 2,5 мл воды очищенной. Измерение уровня глюкозы в крови животных осуществляли до и через 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 часа после введения препаратов, с помощью глюкометра Accu-Chek Performa Nano. Результаты определения гипогликемической активности, представленные в таблице 1, свидетельствуют о более быстром наступлении сахароснижающего эффекта предлагаемого состава саше, в сравнении с таблетированной формой гликлазида. Наличие глюкозы в крови животных контрольной группы находилось на высоком уровне в течение всего времени измерения. Кроме того, разработанная фармацевтическая композиция отличается более продолжительным гипогликемическим эффектом (в течение 10 часов) по сравнению с таблетированной формой гликлазида (в течении 6 часов). Концентрация глюкозы в крови животных через 2 часа в группе 1 уменьшилась на 57,99%, в группе 2 на 28,77%, по сравнению с группой 3.

Оценку эффективности предложенной фармацевтической композиции саше проводили в течение 6 суток. С этой целью осуществляли ежедневное измерение уровня глюкозы до введения исследуемого препарата и препарата сравнения, а также через 2 часа после введения, учитывая гипогликемический профиль, установленный после однократного введения препаратов. Результаты, представленные в таблице 2, свидетельствуют о проявлении накопительного гипогликемического эффекта на четвертые сутки. При этом на четвертые сутки уровень глюкозы в крови экспериментальных животных (до введения препаратов) группы 1, получающих фармацевтическую композицию в виде саше, на 43,48% меньше, чем уровень глюкозы в крови животных группы 2, и на 69,6% меньше чем в крови животных группы 3.

Для определения толерантности к алиментарным факторам повышения уровня глюкозы в крови, на восьмые сутки введения предложенной фармацевтической композиции противодиабетического действия в виде саше, был проведен тест на резистентность к пероральному введению глюкозы. С этой целью животным, предварительно лишенным корма в течение 4 часов, вводили исследуемый состав и препарат сравнения, и через 60 минут измеряли концентрацию уровня глюкозы в крови, затем вводили 2,5 мл 5% раствора глюкозы и определяли уровень гликемии через 30, 60, 120 и 180 минут. Результаты, представленные в таблице 3, свидетельствуют об отсутствии статистически значимых изменений концентрации глюкозы в крови животных группы 1 и 2. В то время как в контрольной группе 3 после перорального введения глюкозы, ее концентрация в крови животных возрастала на протяжении всего эксперимента, изменения являются статистическими значимыми (p<0.05).

Таким образом, предложенная фармацевтическая композиция противодиабетического действия в виде саше по своей гипогликемической активности сопоставима с препаратом сравнения, но обладает более быстрым наступлением гипогликемического эффекта.

Таблица 1. Результаты определения гипогликемической активности предлагаемого состава саше, в сравнении с таблетированной формой гликлазида

Время, ч Средняя концентрация глюкозы, ммоль/л Группа 1 (саше) Группа 2 (таблетки) Группа 3 (плацебо) 0 21,2±1,3 20,3±0,9 20,5±1,0 1 11,1±0,7 20,5±0,8 21,2±2,0 2 9,2±0,3 15,6±1,3 21,9±1,2 4 7,5±1,0 10,8±2,2 22,6±1,5 6 6,2±1,3 8,1±0,3 23,3±1,0 8 6,8±0,6 7,8±0,6 22,9±1,8 10 7,4±0,9 9,7±0,8 24,5±1,3 12 9,9±1,1 14,6±1,4 21,8±1,6 24 22,1±2,3 21,8±1,2 20,7±1,3

Таблица 2. Результаты оценки эффективности предложенной фармацевтической композиции в виде саше

Сутки Средняя концентрация глюкозы, ммоль/л Группа 1 (саше) Группа 2 (таблетки) Группа 3 (контроль) До введения препарата Через 2 часа после введения препарата До введения препарата Через 2 часа после введения препарата До введения плацебо Через 2 часа после введения плацебо 1 21,2±1,3 9,2±0,3 20,3±0,9 15,6±1,3 20,5±1,0 21,9±1,2 2 22,1±2,3 8,9±1,6 21,8±1,2 13,2±1,0 20,7±1,3 21,2±1,0 3 12,61,2 8,1±1,0 14,1±1,5 8,5±0,9 21,8±1,2 23,0±1,6 4 6,9±0,9 7,1±0,8 9,9±0,5 7,9±0,4 22,7±2,0 23,2±1,5 5 7,4±1,0 7,3±0,5 8,0±0,3 7,4±0,6 22,8±1,7 23,5±1,3 6 7,9±0,6 7,5±0,4 7,1±0,7 7,3±0,5 23,2±1,6 24,6±1,0 7 7,2±0,8 7,4±0,6 7,6±0,5 7,5±0,4 23,1±1,2 25,1±1,3

Таблица 3. Результаты определения толерантности к факторам повышения уровня глюкозы в крови предложенной фармацевтической композиции противодиабетического действия в виде саше

Группа Средняя концентрация глюкозы, ммоль/л Введение препарата Введение глюкозы 0 60 мин. 30 мин. 60 мин. 120 мин. 180 мин. 1 7,5±0,4 7,6±0,5 8,0±0,7 7,2±0,6 7,1±0,3 6,9±0,3 2 7,3±0,5 7,8±0,4 8,1±1,0 7,0±0,4 7,2±0,5 7,3±0,3 3 19,8±1,0 19,9±0,9 21,6±1,5 26,8±2,0 27,1±1,8 28,4±2,0

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии. Композиция противодиабетического действия содержит компоненты в г/саше (мас.%): гликлазид 0,06 (1,6), сухой экстракт травы галеги лекарственной 0,10 (2,6), сухой экстракт корня солодки 0,60 (16,0), сухой экстракт травы мяты перечной 0,30 (8,0), пектин яблочный 2,00 (53,2), гидроксиэтилцеллюлоза 0,50 (13,3), раствор коллидона К-30 в спирте этиловом 0,20 (5,3). Изобретение обеспечивает создание фармацевтической композиции противодиабетического действия комплексного состава, выполненной в виде саше, содержащей гликлазид и смягчающие его побочные действия сухие экстракты галеги лекарственной, корня солодки, мяты перечной. 3 табл., 3 пр.

Фармацевтическая композиция противодиабетического действия в виде саше, содержащая активную субстанцию гликлазида, сухие растительные экстракты галеги, солодки и мяты, полученные методом распылительной сушки, и вспомогательные вещества при следующем содержании компонентов в г/саше и мас.%:

Гликлазид 0,06 и 1,6 Сухой экстракт травы галеги лекарственной 0,10 и 2,6 Сухой экстракт корня солодки 0,60 и 16,0 Сухой экстракт травы мяты перечной 0,30 и 8,0 Пектин яблочный 2,00 и 53,2 Гидроксиэтилцеллюлоза 0,50 и 13,3 Раствор Коллидона К-30 в спирте этиловом 0,20 и 5,3 Итого 3,76 и 100,0