ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/19 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения септицемии, абсцессов флегмон, фурункулезов, пневмоний, отитов, а также инфицированных ожогов и ран, остеомиелитов, гонореи.

Среди противомикробных средств, обладающих преимущественной активностью в отношении стафилококков, менингококков и гонококков, высоко активных в отношении коринебактерий, многих штаммов листерий, клостридий и микобактерий, заметное место занимает фузидин (фузидиевая кислота) или (17Z)-16β-ацетокси-3α,14α,-дигидроксифузида-17(20),24-диен-21-карбоновая кислота.

Фузидин проникает в легкие, печень, почки, плевральный экссудат, кости, хрящевую и соединительные ткани, кожу, подкожную жировую клетчатку, в меньших количествах попадает в спинномозговую жидкость (при воспалительных процессах в тканях и оболочках мозга).

Антибиотик применяется в виде фузидиевой кислоты и ее натриевой и диэтаноламмониевой соли.

Фузидин, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы, необходимо применять вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и технологической необходимостью.

В BF 1993 г. представлены капсулы и мазь фузидата натрия, оральная суспензия фузидиевой кислоты.

Известны различные лекарственные формы, содержащие фузидин-натрий, диэтаноламина фузидат и кислоту фузидиевую - гели, гранулы, кремы, суспензии, мази, капсулы и др. В справочнике “Лекарственные средства” под ред. М.Д.Машковского, т.2, Харьков: Торсинг, 1998 г., стр.282-284 описаны гели “Фузидин” 2% и “Префузин”, гранулы кислоты фузидиевой для применения в детской практике.

Известно там же, что существуют формы выпуска фузидина-натрия таблетки по 0,125 г и 0,250 г, однако сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Задачей настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая противомикробной активностью, для орального введения, которая удовлетворяет всем требованиям на фармацевтическое средство.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новый противомикробный состав устойчив при хранении, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность, а последовательность операций и их технологические параметры позволяют производить лекарственную форму требуемого качества.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит в качестве основного вещества фузидин в виде его натриевой соли, выполнена в виде таблетки, состоящей из ядра, включающего в качестве вспомогательных веществ связующий агент (ПВП или повидон, или коллидон VA-64), кальций стеариновокислый, лактозу и покрытого оболочкой, которая состоит из ацетилфталилцеллюлозы, азорубина, двуокиси титана, масла вазелинового, Твина-80.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, г:

Фузидин-натрия 0,125-0,250

Связующий агент

(ПВП или повидон, или коллидон VA-64) 0,015-0,06

Кальций стеариновокислый 0,002-0,004

Лактоза Остальное

Связующий агент в данной композиции может быть представлен поливинилпирролидоном (ПВП), повидоном, коллидоном VA-64. ПВП, его аналог повидон, а также сополимер винилпирролидона с винилацетатом -коллидон в отличие от большинства других связующих, помимо увеличения прочности таблетки или ее ядра, улучшают высвобождение лекарственного вещества, увеличивая показатель “растворение” таблетки.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции с содержанием действующего вещества в нем более 60% и стабильность композиции в ходе хранения при удовлетворительной прочности ядра таблетки и легкости высвобождения действующего вещества. Несоблюдение данных соотношений ингредиентов в ядре не позволяет получить необходимое качество и стабильность композиции при хранении.

Основным побочным действием фузидина является его раздражающее действие на слизистую желудка. Неприятный вкус фузидина может вызвать тошноту, боли в желудке, горечь во рту, поэтому предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, имеющей кишечно-растворимую оболочку, предпочтительно в виде таблетки, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки. Наличие кишечно-растворимой оболочки заявленных составов, во-первых, дополнительно повышает стабильность композиции в период хранения и удлиняет срок годности препарата, во-вторых, улучшает ее внешний вид и устраняет его раздражающее действие на слизистую желудка. Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, г:

Ацетилфталилцеллюлоза 0,00367-0,00752

Азорубин 0,00002-0,00004

Вазелиновое масло 0,00099-0,00198

Двуокись титана 0,00056-0,00112

Твин-80 0,00067-0,00134

В качестве основы для оболочки наиболее приемлемой оказалась ацетилфталилцеллюлоза, используемая с добавками в качестве пластификаторов вазелинового масла и твина-80. В кислом содержании желудка такое покрытие устойчиво более 1 часа. Вазелиновое масло в качестве пластификатора улучшает качество пленочного покрытия и служит также для гидрофобизации поверхности ядра, т.е. для увеличения адсорбции молекул пленкообразователя на границе раздела фаз “таблетка-ядро” и для исключения проникновения влаги из раствора внутрь таблетки. Применение указанной оболочки наряду с ядром заявленного состава обуславливает быстрое и целенаправленное высвобождение фузидина-натрия из лекарственной формы в кишечнике (в среду растворения через 45 минут переходит более 90% действующего вещества, по ГФ XI - не менее 75%), что в свою очередь повышает биодоступность препарата и сводит к минимуму возможность побочных эффектов.

Способ получения фармацевтического состава с противомикробной активностью, содержащего фузидин-натрия и фармацевтически приемлемые добавки, включает смешение указанного действующего вещества и лактозы, увлажнение полученной смеси приготовленным раствором связующего агента в хлористом метилене при его массовом соотношении с увлажняемой массой (1:1,3), сушку, гранулирование, опудривание кальцием стеариновокислым, формование гранул и нанесение оболочки. Пленкообразующий состав перед нанесением растворяют в ацетоне или смеси спирта этилового и метилена хлористого.

Присутствие в ядре заявляемой лекарственной формы кальция стеариновокислого обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, т.к. именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы. Однако поскольку кальций стеариновокислый затрудняет проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой лекарственной формы опудрены кальцием стеариновокислым в количестве не более 1 мас.ч.

Оптимальная остаточная влажность массы после сушки составляет (2±1)%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание массы, тем самым затрудняя получение однородной смеси и проведение таблетирования.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI по внешнему виду, растворению и другим показателям, стабильна при хранении и имеет срок годности 2 года.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Смесь 658 г фузидина-натрия (активность 950 ЕД/мг) с лактозой (182 г) перемешивают, увлажняют 750 мл раствора 150 г поливинилпирролидона низкомолекулярного в метиленхлориде. Влажную массу сушат при температуре 40-50°С до остаточной влажности (2±1)% и гранулируют. Гранулят опудривают кальцием стеариновокислым (10 г), таблетируют, получают 970 г ядер со средней массой 0,2 г. Прочность ядер 73 N, распадаемость 10 мин. На ядра наносят вазелиновое масло в количестве 4,8 г, затем пленкообразующий состав, содержащий 17,9 г ацетилфталилцеллюлозы, 0,10 г красителя, 2,7 двуокиси титана и 3,3 г твина-80 в 1,8 л ацетона. Получают 970 г таблеток со средней массой 0,205 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2.

Смесь 658 г фузидина-натрия (активность 950 ЕД/мг) с лактозой (182 г) перемешивают, увлажняют 750 мл раствора 150 г поливинилпирролидона в метиленхлориде. Влажную массу сушат при температуре 40-50°С до остаточной влажности (2±1)% и гранулируют. Гранулят опудривают кальцием стеариновокислым (10 г), таблетируют, получают 970 г ядер со средней массой 0,4 г. Прочность ядер 115 N, распадаемость 11 мин. На ядра наносят вазелиновое масло в количестве 4,8 г, затем пленкообразующий состав, содержащий 18,53г ацетилфталилцеллюлозы, 0,10 г красителя, 2,7 г двуокиси титана и 3,3 г твина-80 в 1,8 л ацетона. Получают 970 г таблеток со средней массой 0,410 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Эффективность фузидина-натрия изучалась в 10 клинических учреждениях на 245 больных (из них 126 взрослых и 119 детей). Препарат изучали в Институте хирургии им. Вишневского АМН РФ, клинике кафедры госпитальной хирургии и кинике кафедры детских инфекционных болезней 11 МОЛГМИ, клинике кафедры общей хирургии лечебного факультета и клинике факультетской терапии 1 ММИ, клинике кафедры педиатрии ЦОЛИУВ, в детской городской клинической больнице № 1, Московском научно-исследовательском институте уха, горла, носа МЗ РФ и детской клинической больнице № 3.

Фузидин применяли при лечении инфекций дыхательных путей и легких (бронхитов, острых и хронических пневмоний), сепсиса, послеоперационной раневой инфекции, острого и хронического остеомиелита, заболеваний мочевыводящих путей и др. Обобщенные данные об эффективности фузидина представлены в табл.1 и 2.

Хорошие и удовлетворительные результаты были получены в 80,2% случаев, временный эффект - у 12,7% взрослых больных (Табл.1).

При лечении гнойно-воспалительных процессов различной локализации у детей хороший и удовлетворительный результаты были получены в 65,5% случаев, в 28,6% - эффект был временным (Табл.2). Препарат назначался в дозах 0,5 г 3 раза в день после еды, некоторым больным - по 0,5 г 4 раза, а при тяжелом течении инфекции - по 1,0 г 3 раза в день. Курс лечения в среднем составлял 6-10 дней, при обострении хронических процессов (остеомиелита и др.) - 2-3 недели, у отдельных больных продолжительность лечения составляла 1 мес.

Клинические испытания показали, что фузидин является эффективным средством лечения гипостатических и других посттравматических пневмоний, хронического остеомиелита в стадии обострения, ожоговых ран, псевдофурункулеза и других заболеваний.

Источники информации

1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, т.2, 1998 г., стр.281-284.

2. И.А.Муравьев. Технология лекарств. М.: Медицина, т.1, 1980 г., стр.369.

3. Фузидин и его свойства. - “Антибиотики”, 1967, № 6, с.451-454. Авт.: Н.М.Вихрова, М.А.Петрова, И.П.Фомина, С.М.Навашин.

Изобретение относится к области медицинской промышленности, к готовым лекарственным средствам, обладающим противомикробной активностью, которые могут быть использованы для лечения септицемии, абсцессов флегмон, фурункулезов, пневмоний и т.д. Фармацевтическая композиция состоит из ядра и оболочки. Состав ядра в г: фузидин-натрий 0,125-0,250; связующий агент (ПВП или повидон, или коллидон VA-64) 0,015-0,06; кальций стеариновокислый 0,002-0,004; лактоза - остальное. Оболочка состоит из ацетилфталилцеллюлозы, азорубина, двуокиси титана, масла вазелинового и Твина-80. Препарат стабилен при хранении, быстро высвобождает действующее вещество в кишечном тракте, что обеспечивает отсутствие его раздражающего воздействия на слизистую желудка. 2 табл.

Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробной активностью, содержащая в качестве действующего вещества фузидин-натрия, отличающаяся тем, что ядро в качестве вспомогательных веществ содержит связующий агент (ПВП, или повидон, или коллидон VA-64), кальций стеариновокислый, сахар молочный при следующем соотношении ингредиентов, г:

Фузидин-натрия 0,125-0,250

Связующий агент (ПВП, или повидон, или коллидон VA-64) 0,015-0,06

Кальций стеариновокислый 0,002-0,004

Лактоза Остальное

а оболочка содержит ацетилфталилцеллюлозу, азорубин, двуокись титана, масло вазелиновое, Твин-80 при следующем соотношении компонентов, г:

Ацетилфталилцеллюлоза 0,00367-0,00752

Азорубин 0,00002-0,00004

Двуокись титана 0,00056-0,00112

Масло вазелиновое 0,00099-0,00198

Твин-80 0,00067-0,00134