ИНЪЕКЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ КРОВЕПАРАЗИТАРНЫХ И ИНВАЗИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/655 A61K31/4152 A61K47/16 A61K47/20 A61K47/34 A61P33/00 A61P33/02 

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к фармакологии, и представляет собой инъекционное противопаразитарное лекарственное средство, содержащее диминазен как активное вещество, и может быть использовано также и для лечения и профилактики паразитарных заболеваний.

Диамидинами, или ароматическими диамидинами, называется группа производных диамидина и карбанилида. Первым из этой группы в начале 50-х годов прошлого столетия фирмой Hoechst AG был синтезирован диминазен ацетурат - 4,4'-бензинодиазоаминодиамидин диацетурат (US. Patent №2838485, 1958). Препарат показал высокую активность против кровепаразитов, и вскоре этой же фирмой была разработана удобная лекарственная форма диминазена в смеси с антипирином - беренил (US. Patent №4269830). В 1958 году диминазен был ресинтезирован в СССР и получил название азидин.

В дальнейшем различными фирмами кроме диминазена были синтезированы некоторые другие вещества из этой группы: пентамидин изотионат, фенамидин изотионат, имидокарб дипропионат, амикарбалид диизотионат, дибромпропамид и гексамидин изотионаты. Причем первые 4 препарата из этой группы нашли применение в ветеринарной практике, а 2 последних используют в медицине как антисептики, потому что все диамидины обладают мощной бактерицидной активностью.

Диминазен диацетурат является наиболее широко распространенным во всем мире препаратом, применяющимся для лечения заболеваний, вызываемых как жгутиковыми простейшими (трипаносомы), так и представителями класса Piroplasmida (пироплазмы, бабезии, нуталлии, франсаиеллы, тейлерии, цитоксзооны) у различных видов домашних и диких животных.

Известен инъекционный препарат «Имизол» на основе имидокарба дипропионата, который представляет собой инъекционный раствор для внутримышечного и внутривенного введения (Дональд К. Пламб. Фармакологические препараты ветеринарного применения. 2002).

Однако данный препарат обладает более низкой активностью по сравнению с диминазеном.

Известен препарат «Беренил», содержащий в 445 мг/г диминазена ацетурата и 555 мг/г феназона. Это мелкокристалический порошок желтого цвета, без содержания пыли. Перед употреблением препарат растворяют в воде (Bauer F. 1955).

Имеется препарат «Верибен», содержащий 44,5% диазоамино-дибензамидина диацетурата (синоним диминазена) и вспомогательные компоненты. «Верибен» представляет собой стерильный гранулированный порошок желтого цвета, легкорастворимый в воде (Кленова И.О., Яременко Н.А. Ветеринарные препараты в России, 2000).

Имеется препарат «Золг», содержащий 96% диамидина. Он представляет собой мелкокристалический порошок серо-розового цвета, хорошо растворимый в воде (Кленова И.Ф., Яременко Н.А, Ветеринарные препараты в России. 2000).

Имеется препарат «Азидин», содержащий 99,9% диминазена ацетурата. Препарат представляет собой стерильный порошок оранжевого цвета, легкорастворимый в воде (Кленова И.Ф., Яременко Н.А. Ветеринарные препараты в России. 2000).

Однако перечисленные диминазенсодержащие препараты также имеют низкую активность. А диминазен в водном растворе обладает низкой стабильностью.

Известна противопаразитарная композиция, представляющий собой водный раствор диминазена ацетурата, в состав которого входит активно действующее вещество - пентамидин и феназон, и стабилизатор - глицерин и эфиры целлюлозы (Патент DE №19530708, МПК: А 61 К 31/655)

Однако данная композиция имеет ряд недостатков, самым существенным из которых является ее недостаточная стабильность.

Известна композиция для лечения протозоидных заболеваний, содержащая частицы, связанные с липидной матрицей для контролируемого высвобождения активного ингредиента. Композиция представляет собой гидрофобную соль диминазена (диминазен олеинат, диминазен стеарат и др.) (Патент US №6770299, МПК: А 61 К 9/14).

Однако данный препарат представляет собой безводную (масляную) форму, сложен в производстве, является дорогостоящим и может вызывать нежелательные побочные явления.

Наиболее близким к заявляемой форме является фармакологический препарат с трипаноцидными свойствами для лечения заболеваний, вызванных семейством кровепаразитарных, содержащий диминазен диацетурат в качестве активно действующего вещества, глицерин в качестве стабилизатора, N-метилпирролидон в качестве растворителя и консервант (Патент DE №19826793, МПК: А 61 К 31/655).

Данный препарат предназначен для инъекций, но представляет собой безводную форму, что при применении может вызывать раздражения кожного покрова, воспаления и др. побочные явления. Кроме того, известно, что N-метилпирролидон вызывает токсические явления в организме.

Перечисленные выше препараты предназначены для лечения заболеваний преимущественно кровепаразитарной этиологии, т.к. для лечения инвазионных заболеваний, вызванных жгутиковыми и ресничными простейшими, требуется повышение дозировки препарата, что приводит к токсическим явлениям.

Задачей настоящего изобретения является повышение активности и стабильности комбинированного инъекционного препарата на основе диминазена для лечения заболеваний не только кровепаразитарной этиологии, но и инвазионных заболеваний, вызванных жгутиковыми и ресничными простейшими, без увеличения дозировки.

Поставленная задача решается тем, что инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики кровепаразитарных и инвазионных заболеваний, включающая диминазен в качестве активно действующего вещества, органический растворитель, стабилизатор, консервант, согласно предлагаемому решению дополнительно содержит поверхностно-активное вещество в качестве солюбилизатора и дистиллированную воду в качестве сорастворителя, а в качестве стабилизатора используют поли-(1-винил-2-пирролидон), при следующем содержании компонентов мас.%:

Активнодействующее вещество1-20Органический растворитель10-50Солюбилизатор1-20Стабилизатор1-20Консервант0,01-1СорастворительДо 100

Причем в качестве диминазена используют его гидрофобные моно- и дизамещенные производные.

В качестве солюбилизатора используют Cremofor EL, или Cremofor ELP (полиоксиэтилен-глицерол-тригидрокси-тририцинолеат), или Cremofor RH40 (полиоксиэтилен-глицерол-тригидрокси-стеарат), или Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитан моноолеат), или Solutol HS15 (полиэтиленгликоль 660 12-гидрокси-стеарат); в качестве стабилизатора используют Коллидон 12PF или Коллидон 17PF (поли-(1-винил-2-пирролидон)); в качестве органического растворителя используют диметилацетамид, или 1-метил-2-пирролидон, или Solufor Р (2-пирролидон), или транскутол, или пропиленгликоль, или этиленгликоль, или глицероформаль, или диметилсульфоксид.

В качестве активно-действующего вещества она дополнительно содержит феназон в количестве 1-10 мас.%.

Таким образом, препарат может представлять собой водный раствор гидрофобных солей диминазена, для стабилизации которых используются солюбилизатор (Cremofor EL, или Cremofor ELP (полиоксиэтилен-глицерол-тригидрокси-тририцинолеат), или Cremofor RH40 (полиоксиэтилен-глицерол-тригидрокси-стеарат), или Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитан моноолеат), или Solutol HS15 (полиэтиленгликоль 660 12-гидрокси-стеарат)) и стабилизатор (Коллидон 12PF или Коллидон 17PF (поли-(1-винил-2-пирролидон), а также органический растворитель (диметилацетамид, или 1-метил-2-пирролидон, или Solufor P (2-пирролидон), или транскутол, или пропиленгликоль, или этиленгликоль, или глицероформаль, или диметилсульфоксид) и консервант (бензиловый спирт или парабены), и может включать феназон.

Полученную лекарственную форму готовили следующим образом.

Готовили навеску органического растворителя, например, Solufor P, после чего растворяли в ней диминазен при постоянном перемешивании. К полученному раствору добавляли солюбилизатор, например Tween 80, и бензиловый спирт в качестве консерванта. Композицию перемешивали до полного растворения. К полученному раствору добавляли при постоянном перемешивании стабилизатор, например Коллидон 12 PF, и феназон, предварительно растворенные в необходимом объеме воды. Готовый препарат фильтровали.

Пример 1

Приведена рецептура препарата с повышенным содержанием мицеллообразующего компонента.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен бензоат7Органический растворительSolufor P50СолюбилизаторTween 8020СтабилизаторКоллидон 12PF7Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водаДо 100

Повышение концентрации Tween 80 в препарате приводит к расслоению раствора.

Пример 2

Приведена рецептура с уменьшенной концентрацией солюбилизатора

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен бензоат7Органический растворительДиметилацетамид50СолюбилизаторCremofor EL1СтабилизаторКоллидон 12PF20Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Понижение концентрации Cremofor EL в препарате приводит к нестабильности раствора.

Пример 3

Приведена рецептура с повышенным содержанием диминазена в препарате

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен бензоат10Органический растворительПропиленгликоль50СолюбилизаторCremofor RH15СтабилизаторКоллидон 17PF10Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Повышение концентрации диминазена бензоата в препарате приводит к выпадению осадка, т.е. к нестабильности раствора.

Пример 4

Приведена рецептура с пониженным содержанием диминазена в препарате.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен бензоат1Органический растворительДиметилсульфоксид20СолюбилизаторSolutol HS10СтабилизаторКоллидон 17PF5Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон5КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Понижение концентрации диминазена бензоата в препарате приводит к снижению терапевтической эффективности.

В вышеприведенных примерах лекарственных форм в качестве активно действующего вещества использовался диминазен бензоат.

В следующих примерах приведены рецептуры с использованием других солей диминазена (соль лауриновой, адипиновой, никотиновой кислоты)

Пример 5

Приведена рецептура препарата с повышенным содержанием мицеллообразующего компонента и с диминазеном адипинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен адипинат7Органический растворительSolufor P50СолюбилизаторTween 8020СтабилизаторКоллидон 12PF7Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Пример 6

Приведена рецептура с уменьшенной концентрацией солюбилизатора и с диминазеном адипинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен адипинат7Органический растворительДиметилацетамид50СолюбилизаторCremofor EL1СтабилизаторКоллидон 12PF20Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Пример 7

Приведена рецептура с повышенным содержанием диминазена в препарате и с диминазеном адипинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен адипинат10Органический растворительПропиленгликоль50СолюбилизаторCremofor RH15СтабилизаторКоллидон 17PF10Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Пример 8

Приведена рецептура с пониженным содержанием диминазена в препарате и с диминазеном адипинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен адипинат1Органический растворительДиметилсульфоксид20СолюбилизаторSolutol HS10СтабилизаторКоллидон 17PF5Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон5КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Пример 9

Приведена рецептура препарата с повышенным содержанием мицеллообразующего компонента и с диминазеном никотинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен никотинат7Органический растворительSolufor P50СолюбилизаторTween 8020СтабилизаторКоллидон 12PF7Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1

Пример 10

Приведена рецептура с уменьшенной концентрацией солюбилизатора и с диминазеном никотинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен никотинат7Органический растворительДиметилацетамид50СолюбилизаторCremofor EL1СтабилизаторКоллидон 12PF20Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Пример 11

Приведена рецептура с повышенным содержанием диминазена в препарате и с диминазеном никотинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен никотинат10Органический растворительПропиленгликоль50СолюбилизаторCremofor RH15СтабилизаторКоллидон 17PF10Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон7КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистиллированная водадо 100

Пример 12

Приведена рецептура с пониженным содержанием диминазена в препарате и с диминазеном никотинатом в качестве активнодействующего вещества.

Функциональное назначение компонентаПример компонентаКонцентрация компонентов, мас.%Активно действующее вещество (АДВ)Диминазен никотинат1Органический растворительДиметилсульфоксид20СолюбилизаторSolutol HS10СтабилизаторКоллидон 17PF5Дополнительное АДВ/стабилизаторФеназон5КонсервантБензиловый спирт1Дополнительный растворительДистилированная водадо 100

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к фармакологии, и представляет собой инъекционное противопаразитарное лекарственное средство, содержащее соли диминазена в качестве активного вещества, и может быть использовано для лечения и профилактики паразитарных заболеваний. Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики кровепаразитарных и инвазионных заболеваний, включающая диминазен в качестве активнодействующего вещества, органический растворитель, стабилизатор, консервант, согласно предлагаемому решению дополнительно содержит поверхностно-активное вещество в качестве солюбилизатора, и дистиллированную воду в качестве сорастворителя, а в качестве стабилизатора используют поли-(1-винил-2-пирролидон), при следующем содержании компонентов мас.%: активнодействующее вещество 1-20; органический растворитель 10-50; солюбилизатор 1-20; стабилизатор 1-20; консервант 0,01-1; сорастворитель до 100. Причем в качестве активнодействующего вещества она содержит диминазена бензоат, или диминазена адипинат, или диминазена никотинат. В качестве солюбилизатора используют Cremofor EL, или Cremofor ELP (полиоксиэтилен-глицерол-тригидрокси-тририцинолеат), или Cremofor RH40 (полиоксиэтилен-глицерол-тригидрокси-стеарат), или Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитан моноолеат), или Solutol HS15 (полиэтиленгликоль 660 12-гидрокси-стеарат); в качестве стабилизатора используют Коллидон 12PF или Коллидон 17PF (поли-(1-винил-2-пирролидон)); в качестве органического растворителя используют диметилацетамид, или 1-метил-2-пирролидон, или Solufor P (2-пирролидон), или транскутол, или пропиленгликоль, или этиленгликоль, или глицероформаль, или диметилсульфоксид. В качестве активно действующего вещества она дополнительно содержит феназон в количестве 1-10 мас.%. Изобретение обеспечивает повышение стабильности и активности и снижение токсичности лекарственной формы. 2 з.п. ф-лы.

1. Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики кровепаразитарных и инвазионных заболеваний, включающая производное диминазена в качестве активнодействующего вещества, органический растворитель, стабилизатор, консервант, отличающаяся тем, что в качестве производного диминазена она содержит диминазена бензоат или диминазена адипинат, или диминазена никотинат, в качестве консерванта - бензиловый спирт и в качестве стабилизатора - поли-(1-винил-2-пирролидон), и дополнительно - поверхностно-активное вещество в качестве солюбилизатора и дистиллированную воду в качестве сорастворителя при следующем содержании компонентов мас.%:

Диминазена бензоат, или диминазена адипинат, или диминазена никотинат1-20Органический растворитель10-50Поверхностно-активное вещество1-20Поли-(1-винил-2-пирролидон)1-20Бензиловый спирт0,01-1Дистиллированная водаДо 100