АНАЛОГИ ЛИПОКСИНА А4 Российский патент 2010 года по МПК C07C65/28 C07D317/04 A61K31/202 A61K31/357 A61P11/00 A61P31/00 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям - аналоги липоксина А₄ общей формулы (I) и (II):

и

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения.

Изобретение также относится к конкретным соединениям формулы 1 и 11, фармацевтическим композициям на их основе и способам лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний у человека, а также лечения воспаления легочных или дыхательных путей у человека.

10 н. и 30 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I) или формулы (II)


в которой каждый из R¹, R² и R³ независимо обозначает -OR⁶;
или R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бициклическую гетероциклическую структуру

где q обозначает 0-3, р обозначает 1-4 и R¹⁵ обозначает водород;
R⁴ каждый обозначает -R⁹-O-R¹⁰-R¹¹;
R⁵ каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R⁶ каждый независимо обозначает водород;
R⁷ каждый независимо обозначает водород, алкил;
R⁹ каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹⁰ каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹¹ каждый независимо обозначает -C(О)OR⁷, -C(О)N(R⁷)₂;
в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров, рацемической смеси стереоизомеров; или в виде его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1 формулы (I)

в которой каждый из R¹, R² и R³ независимо обозначает -OR⁶;
R⁴ каждый обозначает -R⁹-О-R¹⁰-R¹¹;
R⁵ каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R⁶ каждый независимо обозначает водород;
R⁷ каждый независимо обозначает водород, алкил;
R⁹ каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹⁰ каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹¹ каждый независимо обозначает -C(О)OR⁷, -C(О)N(R⁷)₂.

3. Соединение по п.2,
где R¹, R² и R³ независимо обозначают -OR⁶;
R⁴ обозначает -R⁹-O-R¹⁰-R¹¹;
R⁵ обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R⁶ независимо обозначает водород;
R⁷ каждый независимо обозначает водород, алкил;
R⁹ независимо обозначает простую связь;
R¹⁰ независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹¹ независимо обозначает -C(О)OR⁷, -C(О)N(R⁷)₂.

4. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир (5S,6R,7E,9E,11Z,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-7,9,11,13-гексадекатетраноевой кислоты и
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-7,9,11,13-гексадекатетраноевую кислоту.

5. Соединение по п.1 формулы (II)

в которой R¹, R² и R³ независимо обозначают -OR⁶;
R⁴ каждый обозначает -R⁹-O-R¹⁰-R¹¹;
R⁵ каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R⁶ каждый независимо обозначает водород;
R⁷ каждый независимо обозначает водород, алкил;
R⁹ каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹⁰ каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹¹ каждый независимо обозначает -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁷)₂.

6. Соединение по п.5,
где R¹, R² и R³ независимо обозначают -OR⁶;
R⁴ обозначает -R⁹-O-R¹⁰-R¹¹;
R⁵ обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R⁶ независимо обозначает водород;
R⁷ каждый независимо обозначает водород, алкил;
R⁹ независимо обозначает простую связь;
R¹⁰ независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R¹¹ независимо обозначает -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁷)₂.

7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир (5S,6R,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-оксагексадека-7,9,13-триен-11-иноевой кислоты,
(5S,6R,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-гексадека-7,9,13-триен-11-иноевая кислота,
метиловый эфир (5S,6S,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-оксагексадека-7,9,13-триен-11-иноевой кислоты,
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-гексадека-7,9,13-триен-11-иноевая кислота.

8. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у млекопитающего, где композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов) и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где млекопитающее представляет собой человека.

10. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения воспалительного заболевания легких или дыхательных путей у млекопитающего, где композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов) и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где млекопитающее представляет собой человека.

12. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у млекопитающего, в котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.

13. Способ по п.12, где млекопитающее представляет собой человека.

14. Способ по п.13, в котором воспалительное или аутоиммунное заболевание выбирают из ряда, включающего
аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, химический и неспецифический раздражительный контактный дерматит, крапивницу, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит и системную красную волчанку.

15. Способ по п.13, в котором воспалительное или аутоиммунное заболевание выбирают из ряда, включающего септический или эндотоксиновый бактериально-токсический шок, геморрагический шок, острый респираторный дистресс-синдром, индуцированные иммунным ответом и патогеном пневмонии, опосредуемую иммунным комплексом легочную травму, опосредуемое иммунным комплексом хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительное заболевание кишечника, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит, энцефалит, воспалительную боль, заболевание периодонта и ушные инфекции.

16. Способ по п.15, где воспалительное или аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника, выбранное из ряда, включающего болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и язвы желудочно-кишечного тракта.

17. Способ по п.16, где воспалительное или аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Крона.

18. Способ лечения воспалительного заболевания легких или дыхательных путей у млекопитающего, в котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.

19. Способ по п.18, где млекопитающее представляет собой человека.

20. Соединение, обладающее формулой

в которой R⁵ обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R⁷ обозначает алкил, а
R¹⁰ обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.

21. Соединение по п.20, где R⁷ обозначает трет-бутил и R¹⁰ обозначает метилен.

22. Соединение по п.20, где R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил.

23. Соединение по п.20, обладающее формулой

24. Соединение по п.23, представляющее собой трет-бутил-2-{[(4E,6E,10E)-(2S,3R,12S)-13-(4-фторфенокси)-2,3,12-тригидрокситридека-4,6,10-триен-8-ин-1-ил]окси}ацетат.

25. Соединение формулы

где R^7a обозначает водород, алкил;
R¹⁰ обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R¹⁴ и R^14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.

26. Соединение по п.25, где R¹⁴ обозначает метил и R^14a обозначает водород.

27. Соединение по п.26, где R¹⁰ обозначает метилен и R^7a обозначает алкил.

28. Соединение по п.27, где R^7a обозначает метил или трет-бутил.

29. Соединение формулы

где R^7a обозначает водород, алкил;
R¹⁰ обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R¹⁴ и R^14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.

30. Соединение по п.29, где R¹⁴ обозначает метил и R^14a обозначает водород.

31. Соединение по п.30, где R¹⁰ обозначает метилен и R^7a обозначает алкил.

32. Соединение по п.31, где R^7a обозначает метил или трет-бутил.

33. Соединение формул (1) или (2)


где XX обозначает водород или подходящую защитную группу;
R^7a обозначает водород, алкил;
R¹⁰ обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R¹⁴ и R^14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.

34. Соединение по п.33, где R¹⁴ обозначает метил и R^14a обозначает водород.

35. Соединение по п.34, где R¹⁰ обозначает метилен и R^7a обозначает алкил.

36. Соединение по п.35, где R^7a обозначает метил или трет-бутил.

37. Соединение формулы

где R³ обозначает -OR⁶;
R⁵ обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R⁶ независимо обозначает водород;
R^7a обозначает водород, алкил;
R¹⁰ обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
каждый из R¹⁴ и R^14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.

38. Соединение по п.37,
где R³ обозначает -OR⁶,
R⁵ обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R⁶ обозначает водород;
R^7a обозначает алкил,
R¹⁰ обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь,
R¹⁴ обозначает метил, и
R^14a обозначает водород.

39. Соединение по п.38,
где R³ обозначает -ОН,
R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил и
R¹⁰ обозначает метилен.

40. Соединение по п.39,
где R⁵ обозначает 4-фторфенил и
R^7a обозначает метил или трет-бутил.